Введение к работе
Актуальность теш. Лекарственные средства, получаемые из растений, широко применяются в медицинской практике и играют важную роль в лекарственной терапии взрослых и особенно детей. Это объясняется их высокой терапевтической эффективностью и низкой токсичностью. Кроме того, фитопрепараты реже вызывают аллергические реакции, что является чрезвычайно важным в связи с широкой распространенностью лекарственной аллергии в педиатрии.
На всех этапах развития фармацевтической технологии научный поиск был направлен на разработку таких детских лекарственных форм, при назначении которых обеспечивалось бы минимальное травмирование психики ребенка. Среди клиницистов и экспериментаторов заметно возрос интерес к ректальным лекарственным формам в которых удачно сочетаются выгодные особенности перорального и парентерального способов назначения лекарств, что позволяет избежать целого ряда аллергических реакций и соматических осложнений, а также решается проблема неприятного вкуса и запаха лекарств.
У детей ректальный способ введения обеспечивает высокий терапевтический эффект многих лекарственных веществ. Они широко применяются, когда пероральное введение лекарств нежелательно из-за сопутствующей патологии желудочно-кишечного тракта или невозможно (бессознательное состояние, спастических заболеваниях, особенно дыхательных путей, сопровождающихся сильным кашлем). Быстрота терапевтического эффекта, безболезненность введения, точность дозировки лекарственного вещества обусловили значительный рост их выпуска. Достаточно отметить, что за рубежом суппозитории среди лекарственных форм стоят на втором месте, составляя 16,6% потребляемых в педиатрии лекарственных препаратов. Вместе с тем отечественная фармацевтическая промышленность мало внимания уделяет этой лекарственной форме, особенно для педиатрической практики.
Цель и задачи исследования. Целью настоящего исследования явилось теоретическое обоснование и экспериментальная разработка составов и технологий эффективных и стабильных в условиях длительного хранения суппозиториев для детей с глицирамом, антрасен-нином, экстрактом алоэ сухим.
Реализация поставленной цели потребовала решения следующих задач:
теоретически и экспериментально обосновать выбор суппози-торных основ, обеспечивающих оптимальную технологию ректальных суппозиториев для детей с глицирамом, антрасеннином, экстрактом алоэ сухим;
апробировать имеющиеся методики физико-химического и биологического методов исследования и при необходимости разработать новые или модифицировать существующие методики;
исследовать стабильность суппозиториев с фитопрепаратами в процессе хранения при различных температурных режимах;
дать оценку физико-химическим и структурно-механическим показателям разработанных суппозиториев;
изучить влияние упаковки на качество суппозиториев с фитопрепаратами в процессе хранения;
определить влияние суппозиторных основ и вида лекарственной формы на процессы высвобождения фитопрепаратов в опытах in vitro и в эксперименте на животных;
установить корреляцию результатов по высвобождению глици-рама из липофильных суппозиторных носителей и всасыванию препарата у кроликов;
изучить токсическое и местнораздражающее действие суппозиториев с фитопрепаратами на различных липофильных основах;
разработать и представить в Фармакологический комитет МЗ РФ нормативно-техническую документацию на суппозитории для детей с глицирамом, экстрактом алоэ сухим, антрасеннином;
Научная новизна исследований. Методом наименьших квадратов рассчитаны параметры временной зависимости физико-химических показателей в процессе ускоренного хранения, что позволило теоретически обосновать выбор липофильных основ. Экспериментально подобран температурный режим с учетом физико-химических свойств фитопрепаратов и суппозиторных основ.
Изучение физико-химических и структурно-механических показателей суппозиториев с глицираыом, экстрактом алоэ сухим, антрасеннином, приготовленных на масле какао, "Суппорине-Н", твердом жире типа А показало, что в процессе длительного хранения /2 года, срок наблюдения/ при температуре +3-5С, основные показатели суппозиториев изменяются незначительно (возрастают кислотные и перекисные числа у суппозиториев с экстрактом алоэ сухим). Установлен оптимальный температурный режим хранения: +3-5С.
Методом спектрофотометрии, титрометрии, ВЭ1Х установлена линейная зависимость изменений количественного содержания действую-
- і -
щих веществ и показателей перекисных чисел во времени. С использованием математико-статистических методов исследований выведено уравнение, позволяющее прогнозировать качество суппозиториев в процессе хранения.
Установлено, что стойкая эмульсия, затрудняющая наиболее полное извлечение глицирама из суппозиториев на основе "Суппо-рин-М", образуется при экстрагировании водой или спиртом более слабых концентраций. На основании этого факта в качестве экстра-гента применен полярный растворитель - 70% этанол - и разработана методика количественного определения спектрофотометрическим методом.
С применением метода ВЭЖХ в опытах in vitro и in vivo показано, что степень биологической доступности глицирама в суппозиториях в і, 8 раза выше по сравнению со стандартам.! раствором, через коэффициент корреляции установлено количественное соотношение между результатами опытов in vitro и in vivo, показано существование статистически достоверной прямой корреляционной связи между высвобождением глицирама из суппозиториев на липофильных основах и интенсивностью его всасывания в крови.
Практическая значимость работы. На основании проведенных исследований разработаны и внедрены:
стабильные, фармакологически-эффективные суппозитории с глицирамом, антрасеннином, экстрактом алоэ сухим, приготовленные на основах масло какао, "Суппорин-М", твердый жир, тип А, витеп-сол W 35, удовлетворяющие требованиям ГФ XI издания / проекта ВФС на суппозитории, письмо N 14 от 6.12.94 г направлено в Фармакологический комитет/;
состав, технология, методы анализа, технологическая схема производства /лабораторный регламент " На производство суппозиториев с глицирамом 0,05 или 0,025 г для детей", апробированный в АОЗТ "Биофармас"; акт наработки опытных партий суппозиториев от 15.09.94 г./;
технология получения суппозиториев с глицирамом, антрасеннином, экстрактом алоэ сухим, методики количественного определения фитопрепаратов в суппозиториях биофармацевтические исследования суппозиториев с глицирамом в опытах in vitro и in vivo /разработанные методики используются в учебно-методическом процессе на кафедрах технологии лекарств и фармацевтической химии Рязанского государственного медицинского университета им. И.П. Павлова; акты внедрения: N 12; N 18; N 22 от 5.01.1994 г; 15.03.1994 г;
28.04.1994 г/, утвержденные проректором по научно-исследовательской работе профессором И.П.Черновым. Положения, выдвигаемые на защиту:
- состав, технология суппозиториев с глицирамом, антрасенни-ном, экстрактом алоэ сухим для детей;
методики качественного и количественного анализа суппозиториев с глицирамом, антрасеннином, экстрактом алоэ сухим в суппозиториях и биологических жидкостях;
результаты изучения влияния фитопрепаратов на физико-химические и структурно-механические показатели суппозиторных основ в процессехранения;
показатели стабильности суппозиториев с фитопрепаратами на различных липофильных основах в процессе длительного хранения;
оценка биодоступности и эффективности суппозиториев в опытах in vitro, in vivo.
Публикации. По тепе диссертации опубликовано 7 работ.
Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены на Всесоюзной конференции "Актуальные проблемы фармации. " (Москва, 1989). 1-ом Международном научном конгрессе "Традиционная медицина и питание: теоретические и практические аспекты. " Симпозиум "Фитотерапия." (Москва, 1994), на конференции молодых ученых, посвященной 50-летию НИИФ (Москва, 1994).
Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в научно-исследовательском институте фармации МЗМП РФ в соответствии с планом научно-исследовательских работ (номер гос. регистрации 0192.0 017265) и Межведомственным советом по Фармации N 47 АМН РФ.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 5 глав экспериментальных исследований, выводов, списка литературы и приложения. Работа содержит 24 таблиц и 16 рисунков. Список литературы включает 162 источника, из которых 92 отечественных и 70 иностранных.