Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Имплантируемые неорганические материалы 10
1.1. Краткая характеристика имплантируемых неорганических материалов 10
1.2. Биологически активные неорганические материалы 11
ГЛАВА 2. Выбор метода получения гидроксиапатита кальция 17
2.1. Обзор основных способов получения синтетического гидроксиапатита кальция 17
2.1.1. Гидротермальный метод 18
2.1.2. Гидролиз фосфатных соединений 18
2.1.3. Тведрофазный синтез 19
2.1.4. Алкоксометод 21
2.1.5. Методы осаждения в водной среде
2.1.5.1. Синтез гидроксиапатита через реакцию обмена , 23
2.1.5.2. Синтез гидроксиапатита путем реакции нейтрализации в водных растворах 26
2.2. Синтез гидроксиапатита при гетерофазном взаимодействии гидроксида кальция и фосфорной кислоты 32
2.2.1. Обзор существующих способов осаждения гидроксиапатита реакцией нейтрализации в гетерофазной системе 32
2.2.2. Физико-химическое обоснование гетерофазного процесса синтеза гидроксиапатита 33
2.2.2.1. Анализ фазовой диаграммы системы СаО-РгОб-НгО 33
2.2.2.2. Условия осаждения и растворимости гидроксиапатита в системе Са(ОН)2 - Н3Р04 -Н20 40
2.2.2.3. Общие закономерности формирования осадка гидроксиапатита 44
ГЛАВА 3. Физико-химический анализ гидроксиапатита кальция, получаемого методом гетерофазного синтеза 50
3.1. Требования к материалу и задачи исследования 50
3.2. Экспериментальное исследование процесса синтеза гидроксиапатита кальция
3.2.1. Описание экспериментальных установок и методик экспериментов 52
3.2.2. Условия формирования однородной суспензии гидроксида кальция 53
3.2.3. Исследование влияния концентрации раствора фосфорной кислоты и рН суспензии на качество и свойства гидроксиапатита 57
3.2.3.1. Влияние величины рН на состав осажденного материала 57
3.2.3.2. Исследование влияния концентрации исходных реагентов на качество и свойства гидроксиапатита 61
3.2.4. Влияние условий смешивания исходных реагентов на свойства осажденного продукта 64
3.2.5. Зависимость свойств осажденного гидроксиапатита от условий старения суспензии 69
3.3. Изучение зависимости физико-химических и структурных свойств гидроксиапатита кальция от условий термообработки 81
3.3.1. Фазовый состав термообработанного осадка 81
3.3.2. Зависимость удельной внутренней поверхности от температуры 89
3.3.3. Изменение объема пор гидроксиапатита при термообработке 92
ГЛАВА 4. Технология промышленного производства биологически активных имплантантов на основе гидроксиапатита 100
4.1. Технология производства гидроксиапатита кальция 100
4.1.1. Выбор оборудования и разработка принципиальной схемы производства гидроксиапатита кальция 100
4.1.2. Описание технологического процесса производства гидроксиапатита кальция 106
4.2. Обоснование необходимости создания нового имплантируемого 111
материала с улучшенными свойствами
4.3. Производство пластического композиционного материала «Грантпласт» 114
ГЛАВА 5. Сертификационные испытания и клиническое применение биологически активных имплантантов на основе гидроксиапатита 119
5.1. Испытания и применение материала
«Кальций гидроксиапатит гранулированный» 119
5.2. Испытания и применение стимулятора остеосинтеза «Грантпласт» 123
5.3. Перспективные материалы на основе гидроксиапатита кальция, разрабатываемые в настоящее время 128
Выводы 130
Заключение 133
Список литературы
- Тведрофазный синтез
- Обзор существующих способов осаждения гидроксиапатита реакцией нейтрализации в гетерофазной системе
- Исследование влияния концентрации раствора фосфорной кислоты и рН суспензии на качество и свойства гидроксиапатита
- Выбор оборудования и разработка принципиальной схемы производства гидроксиапатита кальция
Тведрофазный синтез
Физико-химической основой гидротермальной технологии является кинетика формирования и роста кристаллов гидроксиапатита при воздействии повышенных температуры и давления на смесь исходных компонентов. Так, например Казова и Барбаева синтезировали гидроксиапатит кальция из свежеприготовленного оксида кальция и безводного динатрийфосфата в присутствии гидроксида натрия. Оптимальные условия синтеза были следующими: концентрация ШгО 10-15%, температура 250-270 С, продолжительность взаимодействия 3-4 часа. При этом фиксировали образование однофазного гидроксиапатита в виде зерен неправильной формы со средним диаметром 15-18-10 6 м [82]. В других работах в качестве исходных компонентов предлагали использовать другие соли фосфорной кислоты [83], или кальций фосфатное сырье, полученное из природных материалов (например, измельченных раковин) [84]. Гидротермальный метод также использовали для получения нитевидных кристаллов гидроксиапатита. Кристаллы, вытянутые вдоль кристаллографической оси были получены с использованием лимонной кислоты при температуре 200 С в течение 3-х часов [85], или путем осаждения из растворов гидроксида кальция и фосфорной кислоты при температуре 200 С, давлении 2 МПа и времени реакции 5 часов [86]. В ходе этой работы были изучены влияние температуры, концентрации и рН пульпы на коэффициент формы полученных кристаллов. Исследования показали, что изменение концентрации пульпы не влияет на соотношение поперечной и продольной длины кристалла, тогда как возрастание рН с 4 до 11 приводит к уменьшению длины кристаллов гидроксиапатита, что было подтверждено более поздними исследованиями [87]. Гидротермальный метод технологически несложен, но требует достаточно дорогостоящего аппаратурного оформления и высоких энергозатрат. Это делает его малопривлекательным для практического использования.
Воздействие повышенных температур в системе СаО-РгОэ-НгО приводит к образованию кристаллов гидроксиапатита. Механизм этих превращений, вероятно, описывается реакциями гидролиза промежуточных фосфатов кальция. В общем, установлено, что продолжительное воздействие избытка воды на любой фосфат кальция приводит к образованию гидроксиапатита кальция, поскольку он является наиболее термодинамически устойчивым соединением этой системы. Однако, как следует из более поздних исследований [88], это утверждение верно только для нейтрального значения рН водной среды. Известен способ получения гидроксиапатита путем одновременного прибавления растворов ацетата кальция (9,9 моль/л) и (NH tkPC (5,2 моль/л) к раствору хлористого натрия (0,9 г/л) при 37 С, и рН=7,2. Полученную суспензию затем выдерживают при указанной температуре в течение 2-х часов, осадок промывают водой и сушат в эксикаторе 5в течение 7 дней. Полученный продукт, имеющий формулу октакальцийфосфата, кипятят в течение 4 часов в присутствии гидроксида кальция, что приводит к гидролизу исходных продуктов с образованием гидроксиапатита по схеме: Са8Н2(Р04)б-5Н20 + 2Са (ОН)2 = 2Са5(Р04)3ОН + 7Н20 [89].
Некоторые методы синтеза гидроксиапатита предлагают проводить кипячение моногидрата монокальцийфосфата с карбонатом кальция [81], гидролиз монетита [90] или гидролиз брушита при добавлении едкого натра [91]. Опыты по изучению растворимости оксиапатита в фосфатном буферном растворе при рН 7,2 подтверждают устойчивость гидроксиапатита, полученного этим методом. Однако, эти методы не нашли широкого распространения ввиду длительности процесса и необходимости разделения смеси продуктов, полученных в результате реакции.
Методами гидролиза фосфатных соединений осуществляют синтез гидроксиапатита в области высоких концентраций СаО и Р2О5, путем последовательного образования и разложения фосфатов: Са(Н2Р04)2- Са(Н2Р04)2Н20- СаНР04- СаНР04-2Н20- Саз(Р04)2- Са5(Р04)зОН. В этом случае существует вероятность загрязнения продукта реакции примесями побочных продуктов вследствие неполного протекания реакции разложения вышеперечисленных фосфатов. Поэтому эти методы не могут быть использованы для получения высокочистого гидроксиапатита кальция.
Процесс высокотемпературного синтеза гидроксиапатита, который заключается в смешивании исходных компонентов в определенной пропорции с последующим прокаливанием в печах при высокой температуре, описывается термодинамическими закономерностями, характерным для топохимических реакций. Гидроксиапатит, полученный этим способом, имеет ярко выраженную гексагональную структуру кристаллов, соответствующую природным апатитам и апатитам биологического происхождения, что говорит о возможности использовании прокаленного гидроксиапатита в качестве внутрикостного имплантанта. Процесс очень прост в технологическом и аппаратурном исполнении. Материал, полученный после прокаливания, остужают, измельчают и фракционируют. В качестве исходных компонентов применяют недефицитные и недорогие реактивы [СаО; СаСОз; (NH HPO Н2О; Са(МОз)г]. Побочные продукты реакции в виде ССЬ, NH3 и НгО удаляются из реакционного пространства в виде газов во время прокаливания. Поэтому метод широко используется в течение длительного периода. Так, например, в Японии гидроксиапатит с 1990 года получали в промышленных условиях на 4-х предприятиях путем спекания порошковой смеси высокочистого СаСОз и Саз(Р04)г при 900-1300 С в атмосфере водяного пара с последующим горячим прессованием при 800 С. Полученный материал имеет температуру плавления 1650 С, прочность на изгиб 220 МПа, модуль упругости 3,5-104 МПа. За год по этой технологии производили около 80 кг гидроксиапатита для стоматологии и хирургии [92]. Подобным методом получали и гидроксиапатит для использования в хроматографии. В Японии зарегистрирован способ получения сферического гидроксиапатита, обладающего высокой разделительной способностью с размером частиц 0,01-100 мкм. Для получения такого материала порошки СаНРО НгО и СаСОз смешивают при мольном отношении Са: Р=3:2 и прокаливают при температуре 700-1400 С в атмосфере, содержащей пар. Затем порошок распыляют воздухом в камере сгорания, состоящей из системы труб. Там происходит контакт порошка с пламенем, при температуре свыше 1600 С. Таким образом, формируется сферический гидроксиапатит с плотностью частиц более 2,8-10 кг/м3 и коэффициентом шероховатости 1-5 [93]. Высокотемпературный метод синтеза гидроксиапатита применяют также при термическом разложении карбонатизированного и гелеобразного гидроксиапатита с избыточным содержанием воды. С помощью рентгенофазового анализа, ИК-спектроскопии, термогравиметрии и других- методов были определены стадии, соответствующие процессам дегидратации и декарбонизации [94,95]. Метод высокотемпературной обработки используют также при спекании микрочастиц гидроксиапатита для придания материалу механической прочности и пористой структуры. Так, гидроксиапатит с размерами гексагональной ячейки а=9,58±0,08 А; и с=7,00±0,05 А получают спеканием игольчатых кристаллов гидроксиапатита при температуре 400-700 С. Полученный материал представляет собой сферические частицы с размерами 0,5-50-10"6 м [96]. Высокотемпературная обработка водной суспензии осажденного гидроксиапатита позволяет получить пористые сферические частицы гидроксиапатита без применения коагулянтов или жидкого связующего вещества [97]. При этом получают сферические частицы диаметром (20 - 2000)-10"6 м, средней удельной поверхностью от 5 до 100 м /г, и средним удельным объемом пор (0,01-1,00)-10" м /кг. Таким образом, процесс получения гидроксиапатита путем высокотемпературного спекания имеет целый ряд несомненных преимуществ: доступные и сравнительно недорогие исходные компоненты, простота аппаратурного и технологического оформления, выделение побочных продуктов реакции в виде газов во время процесса термообработки и отсутствие стадий вьщеления и очистки целевого продукта, возможность получения готового материала в виде частиц различной формы, размеров и структуры, высокая степень кристалличности и достаточно высокая механическая прочность получаемого гидроксиапатита. Однако в свете последних исследований процесса формирования костной структуры в живом организме появился ряд публикаций, указывающих на то, что имплантируемый материал с высокой степенью кристалличности значительно дольше ассимилируется биологическим организмом. Поэтому в настоящее время разрабатываются другие методы.
Обзор существующих способов осаждения гидроксиапатита реакцией нейтрализации в гетерофазной системе
При формировании осадка гидроксиапатита в термодинамической системе, состоящей из жидкой и твердой фазы должно выполняться равенство: ЛЦгА=Цт-!Др 0 (8), ДЛЯ ПереСЫЩеННЫХ раСТВОрОВ: ДД,ГА = RT ІП (Спересыщ/Снасыщ.) (9), где [ІТ - Цр - химические потенциалы гидроксиапатита в твердой и жидкой фазе соответственно, спересыщ./сНасыщ - абсолютный коэффициент пересыщения раствора по гидроксиапатиту. Структурные формы пересыщенного раствора включают в себя как структурные формы насыщенного раствора, так и образования, свойственные для состояния пересыщения и начала кристаллизационного акта «дозародышевые ассоциаты». При изучении пересыщения в многокомпонентной системе СаО-РгОз-НгО, исследователями [81,124-129] учитывались структурные характеристики веществ как в растворенном (коэффициенты активности растворенных продуктов), так и в твердом состоянии (наличие кристаллогидратов, побочных продуктов, промежуточных метастабильных фаз и пр.)
В гетерогенной системе, содержащей водную суспензию Са(ОН)2, к которой постепенно добавляется раствор фосфорной кислоты, взаимодействие исходных компонентов может происходить по двум различным механизмам: 1) на поверхности твердой частицы Са(ОН)г, к которой диффундируют ионы Н+ и фосфат-ионы, создавая зону избыточной кислотности; 2) в растворе, где в результате растворимости гидроксида кальция присутствуют ионы Са2+, ОН", и с раствором фосфорной кислоты вводятся Н+ и фосфат-ионы. Согласно общей теории кристаллизации [122], при гетерогенной реакции, процесс образования нового малорастворимого вещества, происходит по механизму №1, который описывается с помощью математической модели частицы невзаимодействующим ядром. Эта модель основывается на предположении, что реакция в первую очередь протекает на внешней поверхности частицы, а зона реакции фронтально продвигается внутрь ее; за фронтом движения зоны реакции вещество частицы полностью превращается в продукты реакции. Таким образом, внутри частицы имеется ядро, состоящее из исходного материала, который еще не вступил в химическое взаимодействие. Реакция, протекающая по этому механизму, состоит из следующих стадий: - диффузия фосфат ионов в жидкой фазе к поверхности твердой частицы; - диффузия ионов внутрь твердой частицы через слой продукта реакции; химическое взаимодействие ионов водорода (гидроксония) и фосфат-ионов с Са(ОН)г и образование наименее растворимого в данных условиях фосфата кальция и воды; - диффузия образовавшейся воды через слой продукта реакции обратно в раствор; - ориентированное сращивание первичных субмикрочастиц вновь образованного фосфата в кристаллическую решетку. Скорость диффузии фосфат ионов к поверхности растущего кристалла выражается уравнением: dN = ,(с,-слов.) (10) Fdt и а скорость роста кристалла уравнением: dN —— - К2 {спов — снасыщ ) (11), dN где скорость прироста массы кристалла; dt F - площадь поверхности кристалла; сР и с пов. - концентрация пересыщенного раствора в его массе и у поверхности кристалла; с насыщ. -концентрация насыщенного раствора; К] и Кг - коэффициенты скорости диффузии и скорости образования кристаллической решетки. В тех случаях, когда скорость диффузии частиц и скорость образования из них кристаллической решетки значительно различаются, кристаллизация лимитируется более медленным процессом, каким чаще всего является образование кристаллической решетки из частиц, достигших растущих граней кристалла.
Однако, поскольку растворимость гидроксида кальция в воде при 25 С составляет 0,155 г/100 г воды [123], наряду с гетерофазным взаимодействием фосфорной кислоты и Са(ОН)2 возможно параллельное образование субмикрокристаллов гидроксиапатита кальция непосредственно в жидкой фазе (механизм №2), характерное для массовой кристаллизации. При осуществлении этого механизма, химическое взаимодействие ионов кальция, находящихся в растворе, с образованием нерастворимых продуктов реакции приводит к дополнительному растворению твердых частиц Са(ОН)г. В этом случае процесс осаждения гидроксиапатита состоит из следующих стадий: - взаимодействие ионов водорода (гидроксония) и фосфат-ионов с ионами кальция и гидроксид-ионами в растворе; образование субмикрокристаллов гидроксиапатита кальция; рост субмикрокристаллов; обратная диффузия образовавшейся воды в раствор; - агрегация микрокристаллов; - растворение гидроксида кальция и поступление новых ионов кальция и гидроксид-ионов в жидкую фазу.
Закономерности процесса осаждения также описываются уравнениями 10 и 11, однако, коэффициент диффузии в жидкой фазе значительно выше, чем в твердой.
Многочисленные исследования процесса осаждения фосфатов кальция из растворов показали, что этот процесс происходит в системах, где содержание ионов кальция и фосфат-ионов превышает 10 ммоль/л, а величина рН больше, чем 6,8. В таких системах процесс осаждения может сопровождаться образованием промежуточной метастабильной фазы, которая затем трансформируется в стабильную фазу гидроксиапатита в соответствии с правилом Освальда [124]. Вид метастабильной фазы и ее трансформация зависят от степени пересыщения раствора, которое является движущей силой процесса образования твердой фазы, а также от величины рН и температуры системы, мольного отношения ионов кальция и фосфат-ионов в растворе и т.п. Исследования методом постоянных концентраций [124-127] показали, что степень пересыщения раствора по гидроксиапатиту пропорциональна величине рН, и образование гидроксиапатита кальция наиболее вероятно при степени пересыщения 15-20. Установлено, что возрастание величины рН увеличивает степень пересыщения раствора и скорость образования осадка. В пересыщенном растворе растворенные частицы образуют скопления, ориентированные как в кристаллической решетке, но в отличие от последней, они не устойчивы. Это говорит о существовании в пересыщенном растворе субмикрокристаллов, близких по размерам к коллоидным частицам. Субмикрокристаллы коллоидного гидроксиапатита обладают избыточной энергией Гиббса и имеют большую удельную поверхность: до 120м /г по данным Ван Везера[81] и до 920 м /г согласно расчетам Мелихова [128]., С увеличением числа субмикрокристаллов возрастает вероятность их срастания, и процесс осаждения новой фазы сопровождается понижением удельной энергии системы. Структура и морфология синтетического гидроксиапатита кальция, полученного из растворов Са(ОН)2 и Н3РО4 были подробно изучены И.В.Мелиховым и его сотрудниками [128-129]. Исследование полученного гидроксиапатита методом высокоразрешающей просвечивающей электронной микроскопии показало, что в результате массовой кристаллизации в основном образуются пластинчатые кристаллы субмикронных размеров удлиненной формы, вытянутые вдоль направления основного роста кристалла. Кристаллы гидроксиапатита могут быть как монокристаллическими, так и поликристаллическими, с мелкозернистой структурой. Для поликристаллических частиц анализ ВРЭМ-изображений показал, что можно выделить направление преимущественного роста вдоль оси С. Другой тип морфологии кристаллов, которые встречались значительно реже, был представлен пластинками шестиугольной формы. Средний размер кристаллов, по данным И.В. Мелихова, составляет около 50-10"9 м, а толщина пластин может изменяться от одного до нескольких параметров решетки (0,85-3,0) -10" м. Хорошее совпадение экспериментальных и расчетных результатов позволило сделать вывод, что преимущественным направлением роста анизотропных кристаллов гидроксиапатита при массовой кристаллизации в водном растворе является направление [0001 ] с параллельными краю кристалла плоскостями (0110).
Эти всесторонние исследования условий формирования осадка, морфологии и структуры кристаллов гидроксиапатита, осажденных из водных растворов, легли в основу наших исследований формирования осадка в гетерогенной системе. Мелкодисперсные кристаллы могут быль получены, когда скорость образования зародышей значительно выше скорости роста кристаллов, что может быть достигнуто при массовой кристаллизации гидроксиапатита в жидкой фазе. Следовательно, при осуществлении процесса путем добавления раствора фосфорной кислоты в емкость с перемешиваемой суспензией гидроксида кальция, связывание растворенного иона кальция и удаление его из жидкой фазы будет компенсироваться растворением твердых частиц суспензии гидроксида. В том случае, когда скорость перехода донов кальция в раствор будет равна скорости их удаления из раствора в виде осаждаемого гидроксиапатита, процесс будет происходить в стационарных условиях, благоприятных для формирования мелкодисперсного осадка [126]. На размеры кристаллов оказывают влияние такие факторы, как скорость добавления осадителя (фосфорной кислоты), время осаждения, температура реакционной массы, вязкость реакционной массы, условия перемешивания, введение затравки, наличие примесей в растворе и т.д. Все эти параметры должны быть исследованы и учтены при разработке технологии гидроксиапатита кальция в условиях гетерофазного взаимодействия фосфорной кислоты и суспензии гидроксида кальция.
Исследование влияния концентрации раствора фосфорной кислоты и рН суспензии на качество и свойства гидроксиапатита
По мере добавления раствора фосфорной кислоты и образования новой фазы мелкодисперсного осадка, вязкость системы увеличивается в несколько раз. При этом значения критерия Рейнольдса к концу экспериментов 50,51,53-55 и 57 составляли 2500-3000. Появление в осадке крупных кристаллов, отчетливо различимых при наблюдении в оптический микроскоп, резко снижало вязкость суспензии. Повышения значения критерия Рейнольдса в опытах 49,52 и 58 связано со значительным снижением вязкости суспензий, содержащих примеси брушита. Можно предположить, что в данных опытах преобладает гетерофазное взаимодействие компонентов реакционной смеси, вследствие чего возникают как локальные повышения концентрации фосфорной кислоты, приводящие к образованию брушита, так и вероятность формирования слоя новообразованного осадка на поверхности частиц гидроксида кальция, который капсулирует их. Это, в свою очередь, является причиной появления примесей непрореагировавшего СаО в рентгенограммах прокаленного продукта. Таким образом, гидродинамический режим перемешивания реакционной массы в условиях взаимодействия суспензии Са(ОН)г и раствора Н3РО4 и образования новой твердой фазы определяет состав осажденного материала. При режимах перемешивания, соответствующих значениям Re =12000-3000, создаются благоприятные условия для проведения процесса химического растворения гидроксида кальция и образования единственной фазы гидроксиапатита в кинетических условиях. При неудовлетворительном режиме перемешивания (Re 3000) взаимодействие исходных компонентов, в значительной степени происходит на поверхности раздела фаз, что приводит к загрязнению гидроксиапатита примесями гидроксида кальция и брушита.
Поскольку химическая реакция (1) является экзотермической, повышение температуры реакционной массы оказывает влияние на скорость химической реакции. С одной стороны, ее увеличение приводит к некоторому снижению растворимости Са(ОН)2 [134,135] и уменьшению скорости реакции взаимодействия Са(ОН)2 и Н3Р04, с другой стороны, в соответствии с уравнением Аррениуса, скорость реакции должна возрастать. Кроме того, исходя из задачи получения мелкодисперсного гидроксиапатита с развитой поверхностью, по литературным данным можно прогнозировать уменьшение удельной поверхности осажденного материала при повышении температуры за счет увеличения скорости роста кристаллов [118]. В нашей работе влияние температуры на процесс формирования гидроксиапатита учитывалось при расчете значений критериев Рейнольдса, как показано в п. 4.1.1. Зависимость величины рН реакционной смеси от времени добавления раствора кислоты, представленная на рис.5, показывает наличие периодов рН
Зависимость величины рН суспензий (опыты № 50-55) от времени реакции. Скорость введения Н3РО4, (отн.% от общего стехиометрического количества в мин.): х. 0,78 (опыт №52); 0,56 (опыт № 55); А-0,33 (опыт №53); 0,28 (опыт №54); -0,16 (опыт №50); оо - 0,14 (опыт №51). очень медленного изменения рН в начале и конце добавления. Характер кривых в начале процесса, по-видимому, отражает тот период реакции, когда жидкая фаза реакционной массы насыщена гидроксидом кальция и ненасыщена гидроксиапатитом. В этот период, атомное отношение Са/Р в жидкой фазе, изменяется от « до 6, а степень пересыщения жидкой фазы гидроксиапатитом в конце данного периода может достигать 15-20 [124]. При этом пересыщении начинается активное формирование нового осадка [125-127], причем скорость связывания фосфат-ионов приблизительно равна скорости их подачи в реактор. Во процессе добавления кислоты величина рН снижается от 13,75 до 7±0,5 (рис.5), что связано с постепенным накоплением ионов водорода в жидкой фазе за счет ступенчатой диссоциации фосфорной кислоты (рКі=2,1; рКг=7,1; рКз=12,3) [81] и неравновесным состоянием системы. В конце процесса добавления стехиометрического количества кислоты, величина рН суспензии устанавливается в пределах 6,5-7,5. Изменение наклона кривых в конце процесса соответствует снижению скорости изменения величины рН, которое характерно для всех экспериментов, кроме опыта 52. В этом опыте конечная величина рН суспензии вышла за границы области рН 6,5, показанной на рис 4. Сопоставляя графики, представленные на рис. 4 и 5, можно подтвердить вывод, о существовании зоны стабильного состояния, соответствующего интервалу р№=6,5-7,5 при взаимодействии Са(ОН)2 и Н3РО4. взятых в стехиометрическом отношении. Можно также предположить, что в конце процесса, в условиях повышенной вязкости реакционной массы, завершение процесса формирования осадка гидроксиапатита происходит на поверхности новообразованной фазы, что подтверждается изменением наклона кривых в конце добавления кислоты.
Увеличение времени осаждения в данной серии экспериментов, не оказывало существенного влияния на состав продукта, однако, в ходе экспериментов отмечали некоторое увеличение величины рН суспензии после окончания добавления кислоты. Это явление также говорит о том, что продолжается химическое взаимодействие между твердой и жидкой фазой, и окончание процесса, вероятно, лимитируется стадией внутренней диффузии. Более подробно это явление исследовали в ходе экспериментов по изучению влияния времени созревания суспензии на состав и свойства продукта.
Как было показано ранее, после окончания добавления раствора кислоты в реактор реакция может продолжаться. Это подтверждалось небольшим увеличением величины рН в течение нескольких часов после прекращения добавления фосфорной кислоты. Химические превращения твердой фазы, находящейся в контакте с жидкой фазой на данном этапе, можно предположительно отнести к трансформации метастабильных фаз в стабильную фазу гидроксиапатита [124] и взаимодействию непрореагировавшего остатка твердых частиц гидроксида кальция с фосфат-ионами [122]. Известно также, что во время старения суспензии может происходить агрегация частиц осажденного материала[135]. Изменения свойств суспензии в ходе созревания изучались в следующих экспериментах.
Условия эксперимента: После добавления всего объема фосфорной кислоты, достаточного для создания атомного отношения Са:Р=-5:3, суспензии (без дополнительного нагрева и перемешивания) выдерживали в течение 2-24 часов. При этом продолжалась реакция образования гидроксиапатита, содержащего в своем составе некоторое количество воды и отвечающего формуле Са5(Р04)зОНпН20 и агрегация его частиц. При этом время укрупнения частиц суспензии совпадало с временем стабилизации величины рН. Завершение этих процессов фиксировали по постоянному значению рН и среднего диаметра твердых частиц в суспензии. Номера состаренных осадков далее отмечены звездочкой ( ).
Выбор оборудования и разработка принципиальной схемы производства гидроксиапатита кальция
Материал «Грантпласт» разрабатывался и использовался для заполнения костных дефектов, возникающих при заболеваниях пародонта, после различных травм, удаления зубов, а также костных кист различного генеза. Материал "Грантпласт" изготавливается в климатическом исполнении У, категория 6 ГОСТ Р 50444-92. Этот материал успешно прошел сертификационные испытания и зарегистрирован Минздравом РФ в качестве медицинского материала, разрешенного к применению на территории Российской федерации,- .Регистрационное удостоверение Ж 29/13081099/Q369-00-от -22 .09v2000r. Протоколы сертификационных испытаний в аккредитованных исследовательских институтах Минздрава приводятся в разделе «Приложения». Санитарно-токсикологическая экспертиза материала показала отсутствие тяжелых металлов в водной вытяжке, отсутствие дегрануляции тучных клеток и раздражающего действия на кожу и д -ьч: кровь. При воздействии на «Грантпласт» слюны и крови, материал не ослизняется и т!,у сохраняет свои свойства в диапазоне температуры от 32С до 42С. Сравнение технических характеристик материала «Грантпласт» с материалом «Коллапол» представлено в табл. 21. Показано, что разработанный материал вполне конкурентоспособен. В рамках сертификационных испытаний, материал «Грантпласт» применялся в Центральной Стоматологической поликлинике Министерства Обороны РФ, на кафедре хирургической стоматологии Московского Государственного Медицинского Стоматологического Университета, кафедре хирургической стоматологии УрГМА (г.Екатеринбург). Протоколы клинических испытаний материала приведены в приложениях. В ходе клинических испытаний материал применялся для заполнения лунок после удаления зубов, радикулярных кист и лоскутных операциях синуслифтинга. Для клинических испытаний, проведенных Московским медицинским институтом на базе кафедры хирургической стоматологии, было отобрано 20 пациентов (13 мужчин и 7 женщин), 10 пациентов с диагнозом: радикулярная киста; 7 пациентов с диагнозом: ретенция, дистопия 3 моляра; 3 пациента с диагнозом: атрофия альвеолярного отростка, низкое расположение верхнечелюстного синуса.
Место проведения анализа Центр контроля качества Лекарственных средств НИИ фармации МЗ МП РФ, аккредитационныйномер HTKN 00023 Центр химико-аналитических испытаний "ЭКСОРБ" г. ЕкатеринбургАккредитационный номерNRV.0001.510905
Описание Пластины размерами 50±5 50±5 мм массой 0,35±0Д0 г,толщиной 7-9 мм белого цвета со специфическимзапахом Марка «А» - Гранулы округлой формы белого цвета размером 3-8 мм;Марка «Б» - Белые пластины прямоугольной формы с размерами:Длина 4-15 ммШирина 3-8 ммТолщина 0,1-1 ммБез запаха.
Подлинность Положительная Положительная рН водной вытяжки 6,89 7,13 Потеря в массе при высушивании 11,8% 3, 58% Содержание гидроксиапатита на 1г воздушно-сухой губки 24,2% 73,4% Массовая доля тяжелых металлов Не определялась 0,00238% Стерильность Стерильна Стерильна При клинических испытаниях в Центральной стоматологической поликлинике МО РФ материал «Грантпласт», в основном, использовался для заполнения лунок удаленных зубов и при проведении лоскутных операций. Во время клинических испытаний «Грантпласт» в УрГМА проведено 109 операций хронического периодонтита, воспалительно-деструктивных тканей пародонта.
Клинические испытания показали, что: 1. Материал «Грантпласт» после увлажнения приобретает хорошие пластические свойства, легко вводится в костный карман, обладает повышенной адгезией по отношению к костной ткани и корню зуба. 2. Материал «Грантпласт» марки «А» - гранулы, размером 3-8 мм требуют более V.H-J-, длительного времени увлажнения для достижения пластических свойств по сравнению с пластинами марки «Б», однако гранулы в увлажненном состоянии могут сохраняться в течение Нескольких суток, не теряя своих пластических свойств. 3. Материал «Грантпласт» марки «Б» - пластины толщиной 0,1-1 мм приобретают хорошие пластические и адгезивные свойства после 5-10 секунд смачивания в водном растворе различного состава. Увлажненные пластины прекрасно имитируют костную ткань на обнаженных корнях зуба, легко моделируют недостающую костную стенку и могут быть использованы как отдельный материал, так и в комбинации с гранулами гидроксиапатита или другого материала, стимулирующего репаративный остеогенез. 4. Применение материала «Грантпласт» не исключает использование антисептиков и антибиотиков как во время операции, так и в послеоперационном периоде. 5. Смачивание материала «Грантпласт» кровью не рекомендуется ввиду повышенной свертываемости, что приводит к засыханию препарата и ухудшению его пластических свойств. 6. Наблюдение пациентов после операции не зарегистрировало случаев отторжения материала, аллергических и воспалительных реакций. 7. Рентгенографическое обследование пациентов после операции показало положительную динамику образования костной ткани в месте введения материала «Грантпласт», ускоренное образование костной ткани по сравнению с контрольными полостями, где введение материала «Грантпласт» не производилось. Через 12-24 месяцев после операции на рентгенограммах наблюдалось полное восстановление костной ткани и отсутствие воспалительно-деструктивных процессов [150]. Разработана и запатентована методика лечения костной атрофии альвеолярного отростка с применением материала «Грантпласт» [151]. .
В городе Екатеринбурге на базах профильных кафедр стоматологического факультета УрГМА разработана и на протяжении нескольких лет действует система оказания специализированной помощи больным с хроническими воспалительно-деструктивными заболеваниями тканей пародонта с использованием материала «Грантпласт» и пористого гидроксиапатита. Всего было обследовано и проведено комплексное лечение 324 пациентам, из них 121 со средней тяжестью поражения тканей пародонта и 203 с тяжелым хроническим генерализованным пародонтитом. Комплексное лечение включает в себя мероприятия по удалению воспалительных очагов, заполнение костных карманов имплантантами на основе гидроксиапатита и послеоперационные лечебно-гигиенические мероприятия. При выборе хирургического метода учитывали свойства костной ткани альвеолярного отростка, глубину пародонтального и костного карманов, качество костной ткани, мобильность слизистой и. слизието-надкостных лоскутов. Всем пациентам оперативное лечение проведено с применением материала - стимулятора остеосинтеза «Грантпласт» и пористого гидроксиапатита кальция со структурными характеристиками, представленными в главе 3.
Методика оперативного лечения с применением материала «Грантпласт» подробно описана [150-152]. Во время хирургического этапа слизисто-надкостничный лоскут отслаивали, удаляли грануляции и в обработанный костный карман вводили емеев" гидроксиапатита с хлоргекседином и искусственную мембрану «Грантпласт», увлажненную раствором хлоргекседина. Если во время проведения хирургических манипуляций положительно решался вопрос об удалении зуба, проводился кюретаж лунки удаленного зуба с дальнейшим заполнением ее гидроксиапатитом и введением мембраны. Затем слизисто-надкостничный лоскут смещали, укладывали»на место и фиксировали швами в-f каждом межзубном промежутке. В послеоперационном периоде рекомендовали проводить противовоспалительную терапию и щадящую гигиену оперированной полости.
Эффективность комплексного лечения оценивалась по клиническим результатам, полученным за период с 1994 по 2001 гг. Через 3-5-7 лет проведено исследование, включающее определение стоматологических индексов и коррекции сопутствующей патологии. Средние значения стоматологических индексов при хроническом генерализованном пародонтите средней степени тяжести показаны на диаграмме (рис.18). Те же показатели для пародонтитов тяжелой степени приведены на рис. 19. Для комплексной оценки клинических результатов использовались три независимых стоматологических индекса: комплексный периодонтальный индекс (КПИ), индекс болезней периодонта (PDI) и индекс рентгенограмм (R). Анализ диаграмм,. представленных на рис. 18 и 19 отражает динамику восстановления костной ткани путем сравнения вышеуказанных индексов перед началом комплексного лечения, через 3 года и через 5 лет после проведения лечения.
