Введение к работе
з 1.
Актуальность темы. В последние десятилетия интенсивно развивается химия органических соединений фтора. Достижения в атомной энергетике, космической технике, электронике, медицине, агрохимии и других отраслях экономики напрямую связаны с разработками в этой области.
Интерес к работам в данном направлении определяется способностью атомов фтора существенным образом влиять на химические и физико-химические свойства молекул, их устойчивость. Практическим результатом подобных исследований является создание новых материалов, обладающих комплексом уникальных свойств.
Фторорганические соединения используют для получения термически и химически устойчивых полимеров, лекарственных препаратов, пестицидов, высокостойких красителей, хладагентов и теплоносителей, смазочных материалов и других важных продуктов. Значительное место в этом ряду занимают фторсодержащие гетероциклические соединения:
В частности, фторсодержащие 1,3-диазины (пиримидины) обладают повышенной биологической активностью. , Такие препараты, как 5-фторпроизводные урацила, 5-фторцитозин и их нуклеозиды, нашли широкое применение в онкологии и вирусологии, кроме того 5-фторцитозин используется как защитное средство от биологической коррозии. Однако производные пиримидина, содержащие высохореакционноспособные атомы фтора в четных положениях гетерокольца к началу данной работы были мало изучены. Имеются сведения лишь о фгорсодержащих 2- и 4-моно- и 2,4-ди- амино-, метокси- и метилвинилпиримидинах.
Практический интерес также представляет создание гетероциклов, содержащих в боковой цепи инертные перфторзаместители с большим числом звеньев. Это обусловлено широко известным фактом, что ряд перфторсодержащих карбоцепных и гетероцепных соединений (например, перфторкар-боновые кислоты) обладают ярко выраженными поверхностно-активными свойствами. В связи с этим объединение гетерокольца и липофильного перфторированного фрагмента в одной молекуле позволит получить соединения, обладающие как поверхностно-активными свойствами, так и биологическим действием и которые
могут быть полезны для защиты и от химической, и от биологической коррозии.
Сведения о получении перфторзамещенных диазинов (пиридазинов, пиримидинов и пиразинов) с большим числом перфторированных звеньев ограничены или практически отсутствуют. Наибольший интерес среди них представляют перфторсодержащие пиримидины, так как имеются данные о биологической активности производных с трифторметильной, пентафторэтильной, гептафторпро-пильной и.тридекафторгексильной группами.
В ряду пятичленных гетероци'клов, в том числе перфторированных, аналогов оксадиазолов, тиадиазолов и триазолов наиболее основательно изучены производные ряда оксадиазола. Среди фторсодержащих триазолов, в основном, описаны дизамещенные производные, методы синтеза которых являются достаточно сложными и характеризуются невысокими выходами.
Синтез производных 6-перфторзамещенных 1,3-диазинов и 3-перфторзамещенных 1,2,4-триазолов с большим числом перфторированных звеньев, содержащих в структуре кроме инертного перфторированного заместителя функциональную группу в положении 2 (для пиримидинов) или 5(3) (для триазолов), важен для создания широкого спектра новых продуктов с уникальными свойствами.
Работа выполнена в соответствии с НТП МинНауки N 2520-2"Теоретические основы и технологические процессы получения фторсодержащих функциональных соединений" и тематическими планами НИР СПбГТИ (ТУ): заказ-наряд 7.97, программа П-104, хоздоговоры 8834 и 8835.
Цель работы. Целью данного исследования являлась разработка приемлемых для промышленного внедрения методов синтеза и изучение свойств новой группы фторированных пиримидинов, содержащих в четных положениях гетерокольца фрагменты различных аминов и аминокислот, функциональных производных 6-перфторзамещенных пиримидинов и 3-перфторзамещенных 1,2,4-триазолов, исследование их реакционной способности с параллельным испытанием биологической активности,. антикоррозионных и противоизносных свойств.
В соответствии с поставленной целью, конкретными задачами данной работы являлись: установление основных закономерностей и разработка методов синтеза
а) фторированных пиримидинов, содержащих в четных, положениях гетерокольца фрагменты различных аминов и аминокислот; б) 6-перфторзамещенных пиримидинов; в) 3-перфторзамещенных 1,2,4-триазолов; синтез на их основе гомологического ряда фторсодержащих производных и изучение их свойств; исследование эксплутационных характеристик синтезированных триазолов и оценка перспектив практического использования; осуществление предварительных испытаний фторзамешенных пиримидинов, содержащих в четных положениях гетерокольца фрагменты различных аминов и аминокислот на пестицидную активность; проведение предварительного биотестирования перфторзамещенных пиримидинов и триазолов для выявления возможностей использования их как средств защиты от биологической коррозии бетона гидросооружений.
Научная новизна. Впервые систематически исследована реакционная способность 2,4,6-рифторпиримидинов и 2- и 4-аминодифторпиримидинов в реакциях с первичными и вторичными алифатическими, жирноароматическими, гетероциклическими, бифункциональными аминами и а-, (3-, у- и є-аминокислотами D и L ряда в различных условиях. Методами ГЖХ, спектроскопии ЯМР 19F и хромато-масс-спектрометрии установлен состав образующихся продуктов. Проведена кинетическая оценка реакционной способности 2,4,6-трифторпиримидинов и 2- и 4-аминодифторпиримидинов в 50%-ном водно-метанольном растворе этиламина при 20 и 40С. Показано различие в гидролитической устойчивости аминозамещенных дифторпиримидинов в интервале рН 1.4-12.5, найдены константы скорости щелочного гидролиза и периоды полупревращения.
Впервые изучено взаимодействие несимметричных
перфторированных Р-дикетонов с карбонатом гуанидина, мочевиной и тиомочевиной в различных условиях. Показано, что в спирте или бензоле (в случае гуанидина) в присутствии каталитических количеств соляной кислоты в результате циклоконденсации образуются соответствующие 6-перфторзамещенные 2-амино-, 2-гидрокси- и 2-меркапто-4-метилпиримидины. Проведена кинетическая оценка реакции циклизации на примере взаимодействия 1Н,1Н,1Н,ЗН,ЗН-перфтордекан-2,4-диона в 50%-ном водно-спиртовом растворе тиомочевины в солянокислом буфере 0.1 н. НС1 (рНЗ) при 20 и 40С.
Впервые изучено взаимодействие фторангидридов перфторкарбоновых кислот с карбамоилгидразинами (аминогуани-дином, тиосемикарбазидом и семикарбазидом) и показано, что в
6 слабополярных растворителях соответствующие перфторацильные производные образуются с высокими выходами (85-90%).
Исследованы основные закономерности внутримолекулярной конденсации (циклизации) М-перфторацил-М'-карбамоилгидразинов. Установлено, что 3-перфторзамещенные 5-амино- и 5-меркапто-1,2,4-триазолы образуются с высокими выходами, соответственно при термической циклизации перфторащшаминогуанидинов и циклизации перфторацилтиосемикарбазидов в присутствии щелочи. Циклизация перфгорациламиногуанидинов в присутствии основания (КОН, К2С03) характеризуется низким выходом конечных продуктов (менее 15%). Цицлизация перфторацилтиосемикарбазидов в кислой среде приводит к 5-перфторзамещенным 2-амино- 1,3,4-тиадиазолам. Циклизация перфторацилсемикарбазидов протекает в жестких условиях и приводит к образованию 5-перфторзамещенных 2-амино-1,3,4-оксадиазолов с низким выходом.
Исследована реакционная способность синтезированных перфгорзамещенных производных пиримидинов и 1,2,4-триазолов в реациях с нуклеофильными и электрофильными агентами. Установлено, что 6-перфторзамещенные 2-амино-4-метилпиримидины' и 3-перфторзамещенные 5-амино- 1,2,4-триазолы легко диазотируются и образуют продукты азосочетаяия с фенолом, Ы,М-диэтиланилином и Р-нафтолом. Восстановлением диазоний хлорида 6-перфтор-замещенных 4-метилпириминов сульфитом натрия получены соответствующие 2-гидразинопиримидины (67%). При кипячении в муравьиной кислоте последние образуют 7-метил-з-триазоло[1,5-а]пиримидинов с перфторсодержащим фрагментом в положении 5 конденсированной системы (54-60%). Конденсация производных 5-амино-1,2,4-триазолов с ацетоуксусным эфиром приводит к соответствующим 5-ме-тил-7-гидрокси-,я-триазоло[1,5-а]пиримидинам с перфторзаместителем в положении 2 бицикла (60-70%). Установлено, что при взаимодействии 6-перфторзамещенных 2-меркапто-4-метилпиримидинов с метилиодидом в щелочной среде образуются продукты только S-алкилирования, а в случае 3-перфторзамещенных 5-меркапто-1,2,4-триазолов с гексилиодидом в тех же условиях образуются продукты S- и N-алкилирования (в соотношении 4:1). Показано, что основной структурный фрагмент 3-перфторзамещенных 1,2,4-триазолов устойчив к окислению и гидролизу. Обнаружено, что перфтор(1,4-диметил-2,5-диоксаоктил)-замещенные 2-амино-4-метилпиримидин и 5-амино-1,2,4-триазол окисляются перманганатом калия в щелочной среде до
азобиспроизводных. Осуществлено хлорирование 2-
гидроксипиримидинов фосфорилхлоридом до соответствующих 4-
метил-2-хлор-6-перфторзамещенных пиримидинов, которые
подвергаются аминолизу первичными и вторичными аминами при кипячении в водно-спиртовом растворе с образованием 2-алкиламинопроизводных (70-80%).
Установлено, на примере 3-перфторзамещенных 1,2,4-триазолов что при хемосорбции этих соединений из растворов на металлах происходит олео- и гидрофобизация этих поверхностей. Формирование насыщенного слоя достигается в интервале концентраций 0.01-0.1масс.%.
Показано, что 2- и 4-аминозамещенные фторпиримидины обладают сильным пестицидным и нематоцидным действием, S-содержащие перфторзамещенные пиримидины и 1,2,4-триазолы проявляют высокую бактериостатическую активность по отношению к Bacillus mucilagenoceus.
Практическая значимость. Разработанные общие методы введения фрагментов различных аминов и аминокислот в 2,4,6-трифторпиримидины и в 2- и 4-аминодифторпиримидины позволяют расширить спектр соединений, представляющих интерес в качестве биологически активных веществ с широким диапазоном действия.
Разработаны технологически приемлемые методы синтеза 6-перфторзамещенных пиримидинов и 3-перфторзамещенных 1,2,4-триазолов на основе исходных перфгорацилфторидов промышленных полупродуктов.
Определены кинетические параметры реакций: аминолиза 2,4,6-трифторпиримидинов и 2- и 4-аминодифторпиримидинов с этиламином, щелочного гидролиза ряда 2- и 4-алкиламинодифтор-пиримидинов до соответствующих производных 6-фторизоцитозина и 6-фторцитозина и циклоконденсации 1Н,1Н,Ш,ЗН,ЗН-перфтордекан-2,4-диона с тиомочевиной в условиях кислотного катализа. Установлены основные закономерности процесса получения перфторзамещенных 1,2,4-триазолов. Полученные данные могут быть положены в основу технологического процесса.
Синтезировано и охарактеризовано около 200 новых веществ:
2-,4(6)- моно- и -дифтораминоза мешенных пиримидинов,
производных 6-перфторзамещенных 4-металпиримидинов,
перфторацилкарбамоил-гидразинов, 3-перфторзамещенных 1,2,4-триазолов и их производных. Исследованы основные химические и физико-химические свойства синтезированных соединений и
синтезированных соединений и эксплуатационные характеристики ряда 3-перфторзамещенных 1,2,4-триазодов и выявлены соединения, проявляющие уникальные противоизносные и антикоррозионные свойства.
Показано, что некоторые 2- и 4-аминозамещенные фторпиримидины продемонстрировали высокую пестицидную и нематоцидную активность и рекомендованы для расширенных испытаний.
Выявленная бактериостатическая активность перфторзамещен-ных меркапто- и метилтиопроизводных пиримидина и 1,2,4-триазола по отношению к Bacillus mucilaginosus делает соединения этого класса перспективными для защиты бетона гидросооружений от биокоррозии.
Апробация работы. Результаты работы доложены автором на 1-ой и 2-ой Международных конференциях по химии, технологии и применению фторсоединений: Санкт-Петербург в 1994 и 1997 г.г.; на I и II Международных симпозиумах по хроматографии и масс спектрометрии в анализе объектов окружающей среды: Санкт-Петербург в 1994 и 1996 г.г.; других международных, общесоюзных и всероссийских конференциях, включающих 19 тезисоз научных докладов: Свердловск, 1985; Рига, 1987; Санкт-Петербург, 1995, 1996; Казань, 1995; Черноголовка, 1995; Саратов, 1996.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 17 статей в различных академических и отраслевых научных журналах. 3 обзора, 2 депонированных научных работы и получено 1 авторское свидетельство.
Структура и объем работы. Диссертация изложена на 349 страницах машинописного текста, содержит 6 рисунков, 54 таблицы, состоит из введения (8 стр.), литературного обзора, включающего в себя обсуждение собственных результатов исследования (174 стр.), экспериментальной части (35 стр.), списка цитируемой литературы из 424 наименований и приложения (71стр.).