Введение к работе
Актуальность темы. Основным природным источником азотсодержащих гетероциклических соединений является коксохимическая смола, объем производства которой не может обеспечить возрастающие потребности в соединениях данного типа. В этой связи создаются новые методы синтеза азотсодержащих гетероциклов. Известно, что пиримидины, относящиеся к этой группе соединений, обладают повышенной биологической активностью. Такие препараты, как 5-фторурацил, 5-фторцитозин и их нуклеозиды, нашли широкое применение в онкологии и вирусологии, а кроме того 5-фторцитозин используется в качестве антибиотика и как защитное средство от биологической коррозии. Значение пиримидинов подтверждается использованием Их и в других областях: в производстве пестицидов, красителей, ускорителей вулканизации и 1 стабилизации углеводородных масел.
Значительный масштаб промышленного производства и разнообразие практического использования фторорганических соединений связаны с уникальностью их свойств.
Среди фторсодержащнх пиримидинов подробно изучены 5-фтор-, 5-трифторметилпроизводные и их нуклеозиды, 5-перфторалкнлурацилы запатентованы в качестве противоопухолевых и антибактериальных веществ. Высокая противоопухолевая и противовирусная активность обнаружена у аналогов природных производных пиримидина с одним или двумя атомами фтора в четных положениях ядра. Перфторзамешенные производные изучены менее подробно в виду труднодоступное нерфторированиых заместителей. Сведения о получении 6-перфторзамещенных пиримидинов с большим числом перфторированных звеньев крайне ограничены. Тем не менее производные пиримидина, содержащие в структуре кроме инертного перфорированного заместителя функциональную группу в положении 2 интересны как в академическом, так и в прикладном аспекте.
С другой стороны известно, что некоторые органические соединения, имеющие в своем составе фторсодержащий фраімент, обладают поверхностно-активными свойствами; способны влиять на гилрофобно-липофильный баланс, процесс мембраниотроипого транспорта вещества в клетку. Учитывая эти факторы, при соединении пирнмидииового кольца » липофилыюго перфорированного фрагмента в одной молекуле, то есть синтезировав перфторзамещенные пиримидины, можно получить соединения, обладающие как поверхностно-активными свойствами, так и биологической активностью, которые могут быть полезны для защиты от биолопіческой коррозии.
Работа выполнена в соответствии с планом научно-технических работ СПбТИ и РНЦ "Прикладная химия" согласно с НТП МинНауки N 2520/2.
Цель работы. Целью данного исследования явилась разработка метода синтеза 6-перфторзамещенных 4-метилпиримидинов перспективного для технологического процесса. Получение соединений с новыми свойствами -перспективных средств защиты бетона гидротехнических сооружений от биологической коррозии.
В соответствии с поставленной целью, конкретными задачами работы явились:
разработка способа получения 6-перфторзамещенных 1,3-диазинов и синтез на его основе гомологического ряда фторсодержащих пиримидинов;
изучение физико-химических свойств, синтезированных соединений;
- использование новых пиримидинов как синтонов в получении широкого спектра веществ для расширения областей применения фторорганических соединений;
- проведение предварительного биотестирования синтезированных соединений для выявления возможностей использования производных 6-перфторзамещенных пиримидинов как средств защиты от биологической коррозии.
Научная новизна. Впервые изучено взаимодействие несимметричных перфорированных р-дикетонов с карбонатом гуанидина, мочевиной и тиомочевиной в интервале температур 20; 70-100 С. Показано, что в спиртовой .среде в присутствии каталитических количеств соляной кислоты в результате циклокоиденсации образуются соответствующие 6-перфторзамещенные 2-амино-, 2-гидрокси- и 2-меркапто-4-метилпиримидины с выходами 39-97%.
Проведена кинетическая оценка реакции циклизации по механизму кислотного катализа на примере взаимодействия тномочевнны с 1Н, ІН, 1Н, ЗН, ЗН - перфтордекан-2,4-диоііом.
Изучено влияние полярности растворителя на тион-тиольную таутомерию 2-меркапто-4-метил-6-перфтороктилпиримидина.
Осуществлено хлорирование 2-гидроксипиримидинов
фосфорилхлорндом, полученные 2-хлор-4-метил-6-перфторзамещенные пиримидины вступают в реакции аминолиза с первичными и вторичными аминами.
Показано, что 2-меркапто-4-метил-6-перфторзамещенные
пиримидины образуют продукты S-метилирования в реакции с метнлиодидом
в мягких условиях с выходами 88-90%.
Установлено, что 2-амино-4-метил-6-перфторзамещенные пири-мидины образуют соли диазония и вступают в реакцию азосочетания. Синтезированы азопроизводные пиримидина с фенолом, N,N-flH3Tima-нилином, р-нафтолом. Восстановлением диазоний хлорида 6-перфтор-гексилпиримина сульфитом натрия был получен 2-гидразинопиримидин, кипячение которого в муравьиной кислоте привело к образованию s-триазоло[ 1,5-а]-3-метил-7-перфторгексилпиримидина.
Окислением 2-амино-4-метил-6-перфтор(1,4-диметил-2,5-
диоксаоктил)пиримидина перманганатом калия в щелочной среде синтезирован 2,2-азо-бис-прокзводный пиримидина.
Показано, что синтезированные пиримидины проявляют биологическую активность по отношению к культурам микромицетов—тест-объектами при оценке биостойкости материалов. Выявлена высокая бактериостатическая активность 2-меркапто- и 2-метилтиопроизводных пиримидина к слизистым бациллам Bacillus mucilaginosus.
Практическая значимость. Предложен метод синтеза 6-перфтор-замещенных пиримидинов, базирующийся на выпускаемом отечественной промышленностью сырье и приемлемый для практического внедрения. Определены кинетические параметры циклизации 1Н ,1Н ,1Н ,ЗН ,ЗН-перфтордекан-2,4-диона с тиомочевиной для реакции псевдопервого порядка. Установленные закономерности могут быть положены в основу технологического процесса.
Синтезировано и охарактеризовано, в том числе методами ИК, УФ, ЯМР'Н nl9F спектроскопии, 35 новых веществ: 6-перфторзамещенкых 2-амино-, 2-пщрокси- и 2-меркапто-4-метилпиримидинов и их производных. Исследованы некоторые химические и физико-химические свойства целевых продуктов.
Высокая бактериостатическая активность 6-перфторзамещенных 2-меркапто- и 2-метилтиопроизводных пиримидина по отношению к слизистым бациллам делает соединения этого класса перспективными для защиты бетона гидросооружений от биокоррозии.
Апробация работы. Полученные результаты докладывались на XIX Всероссийской конференции по химии и технологии органических соединений серы (Казань, октябрь 1995 г.), межинститутском коллоквиуме "Химия азотистых гетероциклов" (Черноголовка, октябрь 1995 г.), Международной научной конференции "Ноология, экология ноосферы, здоровье и образ жизни" (Санкт-Петербург, март 1996 г.), II Международном
симпозиуме "Хроматография и спектроскопия в объектах окружающей среды и токсикологии" (Санкт-Петербург, июнь 1996 г.).
Публикации. Материалы диссертации изложены в семи публикациях.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 122 страницах машинописного текста, включает 4 рисунка, 48 схем, 13 таблиц и состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов исследования, экспериментальной части, выводов и списка литературы, включающего 135 наименований.