Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Артериальная гипертензия у больных с трансплантированным сердцем (обзор литературы) 11
1.1. Распространенность артериальной гипертензии после трансплантации сердца 11
1.2. Особенности патофизиологии трансплантированного сердца и факторы риска развития посттрансплантационной артериальной гипертензии 12
1.3. Диагностика и профилактика артериальной гипертензии 24
1.4. Особенности групп препаратов, используемых для лечения посттрансплантационной артериальной гипертензии 26
1.5. Заключение 34
Глава 2. Материалы и методы исследования 36
2.1. Характеристика пациентов, включенных в исследование 36
2.2. Методы обследования пациентов 36
2.3. Оценка эффективности и безопасности применения медикаментозной терапии 39
2.4. Методика эмперического подбора гипотензивных препаратов 40
2.5. Оценка отдаленного прогноза 42
2.6. Статистическая обработка результатов исследования 42
Глава 3. Изучение распространенности и факторов, способствующих развитию артериальной гипертензии у реципиентов сердца 44
3.1. Клиническая характеристика реципиентов сердца, включенных в исследование 44
3.2. Распространенность артериальной гипертензии у реципиентов в различные сроки после трансплантации сердца 50
3.3. Факторы риска артериальной гипертензии у реципиентов 52
3.3.1. Факторы риска дотрансплантационного этапа 52
3.3.2. Факторы риска раннего посттрансплантационного периода 55
Глава 4. Анализ эффективности и безопасности гипотензивной медикаментозной терапии у пациентов с трансплантированным сердцем 59
4.1. Анализ эффективности применения гипотензивных препаратов у реципиентов сердца 60
4.2. Неконтролируемая артериальная гипертензия у реципиентов сердца 64
4.3. Оценка безопасности гипотензивных препаратов у реципиентов с трансплантированным сердцем 68
Глава 5. Изучение влияния артериальной гипертензии на прогноз у реципиентов сердца 71
5.1. Изучение влияния артериальной гипертензии на риск развития нежелательных событий 73
5.2. Изучение влияния гипотензивной лекарственной терапии на риск развития нежелательных сердечно-сосудистых событий у реципиентов сердца 75
Обсуждение 83
Выводы 91
Практические рекомендации 93
Список сокращений 94
Список литературы 97
- Особенности патофизиологии трансплантированного сердца и факторы риска развития посттрансплантационной артериальной гипертензии
- Клиническая характеристика реципиентов сердца, включенных в исследование
- Неконтролируемая артериальная гипертензия у реципиентов сердца
- Изучение влияния гипотензивной лекарственной терапии на риск развития нежелательных сердечно-сосудистых событий у реципиентов сердца
Введение к работе
Актуальность темы
Трансплантация сердца является эффективным методом лечения, позволяющим улучшить отделенный прогноз и качество жизни у пациентов с критической сердечной недостаточностью, добиться эффективной физической и социальной реабилитации, восстановить трудоспособность [Готье С.В. и соавт., 2016].
Отдаленный прогноз и риск развития нежелательных событий у реципиентов сердца определяются целым рядом факторов, которые, с одной стороны, обусловлены взаимодействием трансплантированного органа и организма реципиента и возможным побочным действием комплексной иммуносупрессивной терапии, с другой – патофизиологическими особенностями денервированного сердечного трансплантата.
По данным опубликованных зарубежных исследований, артериальная гипертензия (АГ) у реципиентов трансплантированного сердца является распространенным клиническим синдромом, частота которого может достигать, по разным данным, от 50% до 95% через 5 лет после трансплантации сердца [Lzaro S., 2008; Lund L.H., 2016].
Связь АГ с риском развития нежелательных сердечно-сосудистых событий в общей популяции хорошо изучена. АГ является фактором риска преждевременной смерти, мозгового инсульта, острого коронарного синдрома, сердечной недостаточности, мерцательной аритмии и др. [Бойцов С.А. и соавт., 2006; Бритов А.Н. и соавт., 2017].
Факторы, способствующие развитию АГ после трансплантации сердца,
могут включать прием имуносупрессивной терапии, в том числе препаратов-
ингибиторов кальциневрина и кортикостероидов, а также особенности
регуляции уровня артериального давления (АД) у пациентов с
денервированным сердцем, включающие отсутствие вагусного влияния, сенсибилизацию к эндогенным катехоламинам, гуморальную регуляцию сердечной деятельности, нарушение барорефлексов, сопровождающееся
4 задержкой жидкости [Braith R.W. et al.,1996]. Развитию АГ у больных с трансплантированным сердцем также могут способствовать почечная недостаточность, повышение тонуса и снижение ригидности магистральных артерий, нарушение диастолической функции левого желудочка и ряд других механизмов, развивающихся у реципиентов сердца на фоне сочетанного действия различных патогенетических факторов.
Клинические рекомендации по лечению АГ и профилактике нежелательных сердечно-сосудистых событий в общей популяции основаны на широкой доказательной базе. В то же время, имеются противоречивые данные о патогенезе, эффективности профилактики и медикаментозной терапии АГ у реципиентов трансплантированного сердца.
Цель исследования
Определить факторы риска развития артериальной гипертензии и изучить эффективность гипотензивной лекарственной терапии у реципиентов сердца.
Задачи исследования
1 Исследовать распространенность артериальной гипертензии у
реципиентов сердца в различные сроки после трансплантации.
-
Определить факторы риска развития артериальной гипертензии дотрансплантационного и раннего посттрансплантационного периода у лиц с трансплантированным сердцем.
-
Оценить клиническую эффективность и безопасность разных классов гипотензивных лекарственных средств, назначаемых в составе комплексной терапии реципиентам трансплантированного сердца с артериальной гипертензией.
-
Выявить факторы, способствующие развитию неконтролируемой артериальной гипертензии на фоне назначенной гипотензивной терапии у реципиентов сердца.
-
Выполнить сравнительный анализ частоты развития нежелательных событий у реципиентов сердца без артериальной гипертензии
5 и реципиентов с артериальной гипертензией, получающих адекватные дозы различных гипотензивных лекарственных средств.
Научная новизна
Впервые на основании проспективного исследования крупной популяции реципиентов сердца, составившей 59.7% от всех прооперированных в России в период с 2013 по 2016 годы, была изучена распространенность АГ в разные сроки после трансплантации сердца и выявлены факторы риска ее развития, связанные с дотрансплантационным и посттрансплантационным периодами, а также особенностями донорского сердца.
Новыми являются результаты, свидетельствующие о том, что прием ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (или блокаторов рецепторов к ангиотензину при непереносимости первых) в качестве гипотензивных средств в составе комплексной терапии у реципиентов сердца, сопровождается достоверно меньшей частотой развития нежелательных событий по сравнению с препаратами антагонистов кальция.
Впервые проведена сравнительная оценка эффективности и безопасности
различных классов гипотензивных средств (ингибиторы
ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы ангиотензина, антагонисты кальция, диуретики), выполнена оценка их влияния на функцию почек у больных, перенесших трансплантацию сердца.
Доказано, что при своевременном назначении адекватной гипотензивной терапии в ранние сроки после трансплантации сердца артериальная гипертензия не сопровождается значимым повышением риска нежелательных событий в отдаленном периоде после трансплантации сердца.
Теоретическая и практическая значимость
Полученные в ходе исследования результаты позволяют среди потенциальных реципиентов сердца и среди реципиентов сердца в ранние сроки после операции выявить пациентов, с высоким риском развития артериальной гипертензии, а также нежелательных сердечно-сосудистых событий.
Практическое значение имеют разработанные в процессе исследования рекомендации по применению гипотензивных препаратов в комплексной терапии у пациентов, перенесших трансплантацию сердца.
Результаты исследования могут быть использованы для оценки и прогнозирования эффективности лечения артериальной гипертензии и профилактики нежелательных событий у реципиентов сердца с артериальной гипертензией.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Артериальная гипертензия у реципиентов сердца часто развивается уже
в первые месяцы после трансплантации, с течением времени ее
распространенность возрастает и спустя 3 года превышает 70%.
2. Избыточный вес, наличие артериальной гипертензии и почечной
недостаточности в анамнезе, гипертрофия миокарда левого желудочка
донорского сердца, а также развитие острой почечной недостаточности,
требующей заместительной почечной терапии в раннем послеоперационном
периоде, повышение уровней креатинина в крови и развитие
антителоопосредованного отторжения сердечного трансплантата в течение трех
месяцев после операции являются факторами риска артериальной гипертензии у
реципиентов сердца.
3. Назначение реципиентам сердца с артериальной гипертензией
гипотензивных лекарственных средств, а именно – диуретиков, ингибиторов
ангиотензинпревращающего фермента, блокаторов ангиотензиновых рецепторов
и антагонистов кальция в адекватных дозах на фоне комплексной терапии,
включающей иммуносупрессивные средства с узким терапевтическим
диапазоном, патогенетически обосновано, приводит к нормализации уровней
артериального давления и не сопровождается повышением риска нежелательных
событий или лекарственных взаимодействий.
4. Использование ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (или
блокаторов рецепторов к ангиотензину при их непереносимости) в качестве
7 гипотензивных средств в составе комплексной терапии имеет преимущество перед антагонистами кальция у реципиентов сердца с учетом влияния на отдаленных прогноз.
Степень достоверности и апробация результатов
Достоверность результатов определяется объемом проведенных исследований (353 пациента, обследованных до и после трансплантации сердца), использованием современных клинических, лабораторных, статистических методов исследования и анализа. Работа выполнена в рамках государственных заданий Минздрава России на осуществление научных исследований и разработок по темам: «Изучение биологических аспектов взаимодействия трансплантата и реципиента и разработка путей пролонгирования функции трансплантата в организме реципиента» (2012-2014 гг.), «Разработка биотехнологических, биомедицинских, клинических подходов к повышению эффективности трансплантации сердца и легких» (2015-2017 гг.).
Апробация работы состоялась 24 июня 2017 года на заседании объединенной научной конференции научных и клинических отделений и лабораторий ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр трансплантологии и искусственных органов имени академика В.И. Шумакова» Минздрава России (НМИЦ ТИО им. ак. В.И. Шумакова), кафедры трансплантологии и искусственных органов лечебного факультета ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), кафедры кардиологии факультета дополнительного профессионального образования ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Минздрава России (РНИМУ им. Н.И. Пирогова). Основные результаты работы доложены и обсуждены на VIII Всероссийском съезде трансплантологов с международным участием (Москва, 27-29 июня 2016 г.), Третьем Российском национальном конгрессе «Трансплантация и донорство органов» (Москва, 2-4 октября 2017 г.), очередном ежегодном Российском национальном конгрессе кардиологов (Санкт-Петербург,
8 24-27 октября 2017 г), 18 Международном конгрессе Европейского общества трансплантологов (ESOT, Барселона, Испания, 24-27 сентября 2017 г.).
Внедрение в практику
Результаты исследования используются в кардиологическом отделении ФГБУ «НМИЦ ТИО им. ак. В.И. Шумакова» Минздрава России, в 1-м кардиологическом отделении ГБУЗ СО «Свердловская областная клиническая больница № 1» (г. Екатеринбург); в Краевом ГБУЗ Алтайского края «Алтайский краевой кардиологический диспансер» (г. Барнаул), в учебном процессе на кафедре трансплантологии и искусственных органов лечебного факультета ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России.
Личный вклад автора
Автор участвовала в определении концепции и постановке задач исследования; самостоятельно проводила отбор пациентов, ведение и обследование реципиентов сердца до и после трансплантации. Формирование базы данных, статическая обработка, анализ и интерпретация результатов проведенного исследования выполнены автором лично.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 15 научных работ, из них 4 статьи в центральных рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК для публикации материалов диссертационных работ.
Объем и структура работы
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы, посвященной характеристике пациентов и методов исследования, трех глав результатов собственных исследований, обсуждения, 7 выводов, практических рекомендаций и указателя используемой литературы, включающего 171 источник: 33 отечественных и 137 зарубежных. Работа изложена на 115 страницах машинописного текста, иллюстрирована 9 таблицами и 14 рисунками.
Особенности патофизиологии трансплантированного сердца и факторы риска развития посттрансплантационной артериальной гипертензии
Предрасположенность к артериальной гипертензии у реципиентов сердца в значительной степени обусловлена физиологическими особенностями сердечного трансплантата. Так, при изъятии донорского сердца пересекается блуждающий нерв, содержащий эфферентные парасимпатические и афферентные чувствительные волокна, а также постсинаптические волокна симпатических нервов. Результатом пересечения блуждающего нерва является необратимая парасимпатическая и афферентная денервация. Симпатические волокна постепенно, в течение нескольких лет, частично восстанавливаются [149].
В результате денервации сердца у реципиентов наблюдается тахикардия в покое, нарушение барорефлексов, зависимость сократительной функции левого желудочка от объема притекающей крови (преднагрузки), а также отсроченная и нарушенная реакция на физическую нагрузку. У таких пациентов отсутствуют болезненные ощущения при ишемии миокарда.
Увеличение частоты сердечных сокращений в покое до 80-110 в минуту вызывает увеличение минутного объема сердца, что, в свою очередь, приводит к повышению АД. Физическая нагрузка у реципиентов сердца не сразу вызывает увеличение частоты сердечных сокращений (ЧСС) и повышение уровня артериального давления, которые при кратковременных нагрузках могут практически не изменяться. В то же время, после прекращения действия физической нагрузки может наблюдаться «парадоксальное» увеличение ЧСС и АД [149].
S.Lehoux и A.Tedgui установили, что тахикардия вызывает избыточную стимуляцию механорецепторов, расположенных в эндотелии сосудов, дисфункцию эндотелия и активацию генетических проатерогенных механизмов. В результате происходит повышение ригидности стенок магистральных артерий и увеличение системного сосудистого сопротивления [111].
У реципиентов сердца к гипертоническим кризам, сопровождающимся высокой ЧСС, может приводить воздействие эмоциональных и болевых раздражителей, а также употребление алкоголя, даже в незначительных количествах. Это связано с высокой чувствительностью к катехоламинам, характерной для денервированного сердца, причем общее количество адренорецепторов не изменяется, но развивается относительное преобладание числа 2-адренорецепторов над 1-адренорецепторами.
Для артериальной гипертензии, которая развивается у реципиентов после трансплантации сердца, характерно повышение сопротивления периферических сосудов при нормальном сердечном выбросе. Высокое сосудистое сопротивление обусловлено структурными и функциональными изменениями в гладкомышечных клетках и соединительной ткани стенки артерий [21]. Развитию структурного и функционального ремоделирования артерий способствует ряд факторов, в числе которых прием ингибиторов кальциневрина, повышенные уровни АД, синусовая тахикардия в покое, дислипидемия, гипергликемия, циркулирующие антитела, иммунные комплексы и цитокины. Результаты клинических исследований показали, что у реципиентов трансплантированного сердца показатель, характеризующий ригидность стенки общей сонной артерии, существенно выше, чем у практически здоровых лиц и неоперированных пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, причем значения этого показателя значительно повышались во время кризов отторжения сердечного трансплантата и снижались на фоне их лечения [145].
Важным фактором, который способствует развитию артериальной гипертензии после трансплантации сердца, является десинхронизация прямой и отраженной пульсовых волн в результате того, что у реципиентов сердца повышена ригидность сосудистой стенки, что увеличивает скорость проведения пульсовой волны, а также имеется тахикардия. Пульсовая волна, создаваемая в систолу сердца, по магистральным артериям доходит до места ответвления сосудов второго и третьего порядков, от которого отражается, возвращаясь к аорте и левому желудочку. Скорость распространения пульсовой волны у здоровых лиц не превышает 15 м/сек. Такая скорость распространения обеспечивает возвращение отраженной пульсовой волны к левому желудочку после закрытия аортального клапана, что способствует повышению диастолического АД и усилению коронарного кровотока [74]. У реципиентов трансплантированного сердца, как правило, скорость распространения пульсовой волны выше 20 м/сек и может, в отдельных случаях, составлять 40-60 м/сек [33]. Отраженная пульсовая волна достигает левого желудочка до того, как происходит закрытие аортального клапана и накладывается на систолическую волну, что увеличивает постнагрузку в сердце и повышает систолическое артериальное давление.
Стойкому повышению АД у реципиентов сердца также способствует увеличение объема циркулирующей крови [1]. В настоящее время нет четкого понимания механизма, который способствует задержке жидкости в организме реципиентов трансплантированного сердца. Считается, что это может быть связано с действием ингибиторов кальциневрина, а также с денервацией внутрисердечных барорецепторов, приводящей к нарушению рефлексов, подавляющих активизацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС).
R.W.Braith и соавт. показали, что в отличие от здоровых лиц, у реципиентов трансплантированного сердца переход из вертикального в горизонтальное положение не приводит к подавлению активности аргининового вазопрессина, также как быстрое внутривенное введение физиологического раствора не вызывает подавления активности ренин ангиотензин-альдостероновой системы [47]. При сравнении степени задержки жидкости после трансплантации сердца и трансплантации печени у пациентов, получавших одинаковые дозы циклоспорина, установлено, что у реципиентов сердца увеличение объема внеклеточной жидкости на 14% больше, чем у реципиентов печени, несмотря на то, что показатели сердечного выброса и скорости клубочковой фильтрации почек практически не различались [86]. Также R.W.Braith и соавт. установили, что после трансплантации сердца у пациентов с артериальной гипертензией объем внутрисосудистой жидкости увеличивается в среднем на 12% [93]. После применения ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) каптоприла объем внутрисосудистой жидкости восстанавливается.
Результаты приведенных исследований свидетельствуют о важной роли РААС в патогенезе АГ ее осложнений у реципиентов трансплантированного сердца. Нарушение функции эндотелия и активация РААС, которые развиваются после трансплантации сердца, вызывают изменения в гладкомышечных клетках стенки сосудов, которые приобретают секреторные свойства. В результате в стенках крупных артерий происходит накопление коллагена и развивается гипертрофия артериол [171]. Системное сосудистое сопротивление увеличивается и повышается чувствительность артерий к вазоконстрикторным сигналам. Негативное действие оказывает ангиотензин II, вызывая дисфункцию эндотелия, а также способствуя развитию гипертрофии миокарда, гладкомышечных клеток стенки сосудов и ремоделированию сосудов. Ангиотензин II, являясь мощным вазоконстриктором и индуктором вазопрессина, обладает способностью повышать уровень альдостерона, активировать симпатическую систему, стимулировать агрегацию тромбоцитов и подавлять активность противосвертывающей системы крови, стимулировать выброс провоспалительных цитокинов и активировать НАДФН-оксидазу, увеличивая тем самым в несколько раз продукцию активных соединений кислорода [102].
С целью предупреждения развития реакции отторжения все без исключения реципиенты после трансплантации получают иммуносупрессивную терапию. Поскольку иммунная реакция на трансплантат сохраняется пожизненно, реципиенты вынуждены принимать иммуносупрессивные препараты постоянно. В настоящее время применяется трехкомпонентная иммуносупрессивная терапия, включающая ингибиторы кальциневрина, препараты микофеноловой кислоты и глюкокортикостероиды. Указанные препараты, используемые в индивидуально подобранных дозировках, сводят к минимуму возможность развития острого отторжения трансплантата, однако все они имеют побочные действия, которые оказывают негативное влияние на прогноз и качество жизни. Наиболее значимыми побочными действиями являются снижение иммунитета, которое повышает риск развития инфекционных осложнений и злокачественных новообразований; артериальная гипертензия; нефропатия; сахарный диабет; неврологические расстройства; остеопороз; нарушение репродуктивной функции и др. [6, 24].
Клиническая характеристика реципиентов сердца, включенных в исследование
В течение 4-х лет (2013-2016 гг.) в НМИЦ ТИО им. ак. В.И. Шумакова было выполнено 432 операции ортотопической трансплантации сердца. В исследование были включены все пациенты, пережившие 90 дней после операции, за исключением лиц до 18 лет (n=12); пациентов, перенесших повторную операцию трансплантации сердца (n=18) и комбинированную трансплантацию cердца и почки (n=3). Критериям включения в исследование соответствовали 353 реципиента, среди которых было 64 (18.1%) женщин и 289 (81.9%) – мужчин, средний возраст составил 45.6±1.6 (19-74 лет). Характеристика пациентов, включенных в исследование, представлена в таблице 1.
Основным показанием для выполнения трансплантации сердца пациентам, включенным в исследование, была конечная стадия сердечнососудистой недостаточности (стадия IIБ-III согласно классификации Василенко-Стражеско), выраженные признаки декомпенсации сердечной недостаточности и значимые ограничения переносимости физической нагрузки, соответсвующие III-IV ф.к. (NYHA), на фоне максимально переносимой медикаментозной терапии, или потребность в постоянной инфузии инородных лекарственных средств, либо в механической поддержке кровообращения.
Ожидаемая годичная выживаемость пациентов с терминальной сердечной недостаточностью, рассчитанная с помощью Сиэттлской прогностической модели SHFM, составляла менее 60%.
Основными заболеваниями, определившими показания к трансплантации сердца, были дилатационная кардиомиопатия (58,2%), ишемическая болезнь сердца (36,9%), гипертрофическая кардиомиопатия (3,5%) и рестриктивная кардиомиопатия (1,4%). Рисунок 1 демонстрирует соотношение пациентов с указанными исходными диагнозами, послужившими причиной развития тяжелой сердечной недостаточности, в общем числе пациентов, включенных в исследование.
Артериальная гипертензия, требующая назначения гипотензивных лекарственных препаратов, выявлялась до трансплантации у 62 пациентов, что составило 17,6% от их общего числа; у 47 (13,3%) больных был диагностирован сахарный диабет II типа. У 39 (11,0%) пациентов для профилактики внезапной аритмической смерти по показаниям был имплантирован электрокардиостимулятор.
У части пациентов до трансплантации сердца имела место хроническая почечная недостаточность: из 353 пациентов до трансплантации снижение СКФ менее 60 мл/мин выявлялось у 22 (6,2%) больных. Очередность выполнения трансплантации сердца пациентам, находящимся в листе ожидания, определялась в соответствии с тяжестью их состояния, объективным критерием которой служил статус по классификации UNOS. В таблице 2 представлено распределение реципиентов сердца, включенных в исследование, по тяжести их состояния, в соответствии с указанной классификацией.
В раннем послеоперационном периоде реципиентам трансплантированного сердца назначалась индукционная иммуносупресивная терапия специфическим антагонистом рецепторов к интерликину-2 базиликсимабом (1-е и 4-е сутки после ОТТС), трехкомпонентная базовая иммуносупрессивная терапия, включающая ингибитор кальциневрина (такролимус), под контролем концентрации препарата в крови. Целевая концентрация препарата в течение первых 3 месяцев после трансплантации составляла 10-15 мг/мл. Антиметаболические средства (микофенолата мофетил) и глюкокортикостероиды (метилпреднизолон) использовались в дозе, которая зависела от сроков после операции и частоты эпизодов отторжения трансплантата.
Выполнение первой эндомиокардиальной биопсии, а также коронароангиографического исследования осуществлялось в течение первых семи дней после трансплантации сердца, затем - в соответствии с графиком обследования, либо по показаниям. После выписки из стационара наблюдение за состоянием здоровья пациентов проводилось врачом кардиологом по месту жительства, лечащим врачом НМИЦ ТИО им. ак. В.И. Шумакова во время плановых контрольных амбулаторных визитов, плановых госпитализаций, дистанционных консультаций с помощью телефонной системы связи или сети интернет. Всем пациентам выполнялось клиническое и лабораторное обследование в амбулаторных условиях для выявления АГ, поражения органов-мишеней и оценки функции сердечного трансплантата.
В течение первых 90 дней после трансплантации эпизоды острого клеточного отторжения 3-й степени, подтвержденные результатами гистологического исследования эндомиокардиальных биоптатов, были диагностированы у 15 (4,3%) пациентов; острое гуморальное отторжение, верифицированное на основе данных иммуногистохимических методов -иммунофлуоресцентного метода определения фиксации иммуноглобулинов классов IgG, IgM, фибрина и компонентов комплемента С3с, С4d и HLA-DR, имело место у 20 (5,7%) пациентов. Все пациенты с признаками отторжения трансплантата получали патогенетическую терапию quantum satis, включавшую препараты метилпреднизолона, иммуноглобулина человека, моноклональных антител, а также сеансы плазмафереза; при необходимости проводилась коррекция базовой иммуносупрессивной терапии. В раннем посттрансплантационном периоде 87 (24,7%) реципиентам производились сеансы заместительной почечной терапии; отечный синдром, не связанный с дисфункцией сердечного трансплантата или почечной недостаточностью имел место у 176 пациентов (49,9%) в течение первых 6 недель после операции; 45 пациентам был имплантирован кардиостимулятор - в связи с развитием гемодинамически значимой брадикардии или дисфункции синусового узла (Таблица 3).
Все пациенты получали иммуносупрессивную терапию, включающую комбинацию ингибитора кальциневрина такролимуса, препарата микофеноловой кислоты (микофенолата мофетил или микофеноловая кислота), а также метилпреднизолон перорально; доза такролимуса подбиралась индивидуально с учетом значений концентрации лекарственного препарата в крови.
Помимо иммуносупрессивной терапии, всем пациентам назначались препараты ацетилсалициловой кислоты (пожизненно) в дозе 100-125 мг/сут, препараты валганцикловира и сульфаметоксазол в комбинации с триметапримом (бисептол) в течение 6 месяцев после операции. При наличии отечного синдрома пациентам могли назначаться диуретики тиазидовые (гидрохлортиазид или индапамид), либо петлевые (фуросемид, торасемид). Выбор типа и дозы диуретика зависел от состояния функции почек (скорости клубочковой фильтрации), а также индивидуальной переносимости.
Неконтролируемая артериальная гипертензия у реципиентов сердца
У 31 (20.5%) из 151 реципиента сердца с АГ спустя 90 дней после трансплантации адекватного контроля артериального давления с помощью медикаментозной терапии не удалось достигнуть. Сравнение групп пациентов с контролируемой и неконтролируемой АГ показало, что комбинацию гипотензивных препаратов из трех лекарственных средств получали 4 из 31 пациента, что составило 12,9% от их общего числа и оказалось значительно больше, чем у реципиентов с контролируемой АГ.
Из 120 реципиентов с контролируемой АГ только 6 пациентов принимали комбинацию препаратов из трех лекарственных средств, что составило 5% от их общего числа. Различие между пациентами с контролируемой и неконтролируемой АГ в отношении числа пациентов, принимающих в качестве гипотензивной терапии комбинацию из трех препаратов (диуретик, ингибитор АПФ и антагонист кальция), оказалось статистически достоверным (р=0,052). Среди реципиентов с неконтролируемой артериальной гипертензией не было пациентов, принимающих диуретик в монотерапии.
Сравнительная характеристика медикаментозной антигипертензивной терапии у реципиентов сердца с контролируемой и неконтролируемой АГ представлена на рисунке 8.
Установлено, что 17 из 31 (54.8%) реципиента трансплантированного сердца с неконтролируемой артериальной гипертензией пропускали прием гипотензивных лекарственных средств по меньшей мере один раз в неделю. Среди пациентов с контролируемой АГ доля таких лиц была меньше – 42 из 120, что составило 35%.
Анализ показал, что пропуск приема назначенных гипотензивных лекарственных средств как минимум раз в неделю увеличивает вероятность развития неконтролируемой АГ в 3.9 раз (95%ДИ=2.07-7.52, р 0.001).
Установлено, что 20 из 31 реципиента с неконтролируемой АГ (65%) бесконтрольно, не менее двух-трех раз в неделю, дополнительно к назначенной терапии самостоятельно принимали нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), в то время как в группе с контролируемой АГ таких пациентов было 52 (43%) из 120, что составило. 43% от их общего числа. На рисунке 9 представлено относительное количество пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией, самостоятельно принимавших НПВС.
Расчеты показывают, что регулярный бесконтрольный прием НПВС почти вдвое повышает риск развития неконтролируемой артериальной гипертензии у пациентов с трансплантированным сердцем: ОР=1,99, 95% ДИ=1,03-3.87, р=0.04.
В ходе сравнения лабораторных показателей выявлено достоверное различие в уровнях креатинина в крови у реципиентов сердца с контролируемой и неконтролируемой артериальной гипертензией: 106±39 и 191±137 мкмоль/л, соответственно (p=0.002).
Спустя 90 дней после трансплантации сердца у 26 из 151 реципиента (17%) с АГ, принимающих гипотензивную терапию, выявлены признаки почечной недостаточности. У 17 пациентов уровень АД достиг целевых значений, у 11 АД оставалось повышенным. В результате исследования выявлена достоверная связь случаев почечной недостаточности с выявлена неконтролируемой АГ (ОР=2,6, ДИ=1,3-5,2, р=0,01).
Изучение влияния гипотензивной лекарственной терапии на риск развития нежелательных сердечно-сосудистых событий у реципиентов сердца
Среди 151 реципиента сердца, у которых спустя 90 дней после операции ТС была диагностирована АГ, гипотензивная терапия, помимо диуретиков, включала иАПФ/БРА – у 113 пациентов, антагонисты кальция – у 27 пациентов, иАПФ/БРА в комбинации с антагонистами кальция – у 7 пациентов. Монотерапию - только диуретики, получали четверо пациентов. В подгруппе пациентов, получавших иАПФ/БРА, в течение периода наблюдения выявлено 21 нежелательное событие (из них 18 летальных), в подгруппе реципиентов, получавших антагонисты кальция – 10 нежелательных событий (из них 4 летальных), в подгруппе получавших иАПФ/БРА в комбинации с антагонистами кальция – 3 нежелательных события (из них одно летальное), среди реципиентов сердца, получавших в качестве гипотензивной терапии только диуретики, погибли двое (Таблица 6).
Сравнение кривых выживаемости без нежелательных событий логранговым методом в подгруппах реципиентов сердца, получавших иАПФ/БРА, и реципиентов, получавших антагонисты кальция, показал, что у реципиентов, получавших иАПФ/БРА, выживаемость без нежелательных событий достоверно лучше, чем реципиентов, получавших антагонисты кальция, (plog-rank=0.006) (Рисунок 14). Для сравнения, на рисунке представлена также кривая выживаемости без нежелательных событий в группе пациентов без АГ. Достоверных различий в выживаемости без нежелательных событий между реципиентами сердца с АГ, получавшими в качестве гипотензивной терапии антагонисты кальция, и реципиентами сердца без АГ выявлено не было (plog-rank=0.10).
Анализ показал, что по сравнению с подгруппой реципиентов сердца, получавших помимо диуретиков в качестве гипотензивной терапии антагонисты кальция, в подгруппе реципиентов сердца, получавших иАПФ/БРА, относительный риск развития нежелательных событий составляет ОР=0,52 (95% ДИ=0,28-0,98, p=0,042).
В связи с выявленными различиями в выживаемости без нежелательных событий в подгруппах реципиентов сердца, получавших иАПФ/БРА, и реципиентов, получавших антагонисты кальция, был проведен сравнительный анализ демографических, клинических и лабораторных показателей.
В таблице 7 представлен сравнительный анализ показателей в этих подгруппах на дотрансплантационном этапе.
Сравнительный анализ подгрупп реципиентов сердца, получавших в качестве антигипертензивных средств иАПФ/БРА и антагонисты кальция, показал, что в первой подгруппе исходно было достоверно меньше лиц с АГ в анамнезе в предоперационном периоде (22,1% против 44,4%, соответственно, р=0,012).
В таблице 8 представлен сравнительный анализ показателей после трансплантации сердца.
Сравнительный анализ показал, что у реципиентов, получающих иАПФ/БРА, уровни систолического АД через 90 дней были достоверно ниже (127,1±11,3 против 132,3±8,4 мм рт.ст., соответственно, p=0,009). У этих лиц также были ниже уровни систолического и диастолического АД через 180 дней после трансплантации сердца (123,8±8.5 против 130,0±9,4 мм рт.ст., p 0,001 и 77,5±6.0 против 82,6±7,7 мм рт.ст., p 0.001, соответственно). Кроме того, через 180 дней после трансплантации у лиц, получавших в качестве гипотензивной терапии иАПФ средние значения показателя ФВ ЛЖ были достоверно выше, чем у реципиентов, получающих антагонисты кальция (67,7±6,2% против 62,6±7,4%, соответственно, p 0,001). В таблице 9 представлен Сравнительный анализ частоты развития эпизодов острого клеточного и гуморального отторжения в подгруппах реципиентов сердца с артериальной гипертензией, получавших иАПФ/БРА и АК.
Не выявлено достоверных различий в частоте развития эпизодов острого клеточного и острого гуморального отторжения у реципиентов с АГ, получавших иАПФ/БРА и реципиентов, получавших АК.
Анализ результатов, представленных в таблицах 7-9, показал, что достоверных различий в демографических и клинических показателях до трансплантации в подгруппах реципиентов сердца с АГ, получавших иАПФ/БРА или антагонисты кальция, не выявлено. Различия в количестве пациентов с диагностированной АГ в дотрансплантационном периоде не могут быть причиной в различии выживаемости без нежелательных событий в указанных подгруппах.
Полученные при сравнительном анализе и представленные на рисунке 14 результаты, указывающие на лучшую выживаемость без нежелательных событий у реципиентов с артериальной гипертензией, получавших помимо диуретика, иАПФ/БРА, в сравнении с реципиентами с АГ, получавшими в качестве гипотензивной терапии антогонисты кальция, свидетельствуют о преимуществе иАПФ/БРА перед антагонистами кальция в качестве гипотензивной терапии у реципиентов трансплантированного сердца.
Отчасти полученные результаты могут быть объяснены выявленными в настоящем исследовании различиями в уровнях АД к 90-му и 180-му дням после операции ТС, однако нельзя не учитывать, что в настоящее время нет доказательств того, что интенсивный контроль АД у реципиентов сердца сопровождается снижением риска нежелательных событий. Следует отметить, что в настоящем исследовании придерживались существующих клинических рекомендаций, свидетельствующих о необходимости достижения целевых уровней 140 мм рт.ст для систолического и 90 мм рт.ст. для диастолического артериального давления.
С другой стороны, средства, снижающие активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, к которым относятся иАПФ и БРА, помимо антигипертензивного действия обладают рядом плейотропных эффектов, которые могут оказывать протективное действие у реципиентов трансплантированного сердца, что в данном случае могло найти отражение в более высоких показателях величины ФВ ЛЖ через 180 дней после операции в подгруппе реципиентов с АГ, принимавшей иАПФ/БРА.
Результаты исследования позволяют сделать заключение, что ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (или блокаторы ангиотензиновых рецепторов при непереносимости первых) оказывают более благоприятное влияние на выживаемость без нежелательных событий у реципиентов сердца с артериальной гипертензией, и потому им должно отдаваться предпочтение при подборе гипотензивной терапии. Следует учитывать, что данное исследование было спланировано как обсервационное, и полученные результаты предполагают необходимость проведения в будущем сравнительного контролируемого исследования эффективности ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и антагонистов кальция.