Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 11
1.1 Бактериальная инфекция после трансплантации печени 11
1.2 Проблемные бактериальные микроорганизмы в интенсивной терапии 12
1.3 Грамположительные бактерии 13
1.3.1 Метициллин - резистентные стафилококки 13
1.3.2 Ванкомицин - резистентные энтерококки 16
1.4 Грамотрицательные бактерии 17
1.4.1 Семейство Enterobacteriaceae, продуцирующие - лактамазы расширенного спектра (БЛРС) 17
1.4.2 Полирезистентные штаммы Pseudomonas aeruginosa 18
1.4.3 Семейство Enterobacteriaceae, продуцирующие карбапенемазы 19
1.4.4 Карбапенем-резистентный Acinetobacter baumannii 20
1.5 Инфекционные осложнения, развивающиеся в периоперационном периоде 21
1.5.1 Раневая инфекция 21
1.5.2 Внутрибрюшная инфекция 22
1.5.3 Инфекция кровотока 23
1.5.4 Инфекция мочевых путей 25
1.5.5 Нозокомиальная пневмония 26
1.5.6 Донор- ассоциированная инфекция 27
1.6 Факторы риска развития инфекционных осложнений 29
1.6.1 Факторы риска бактериальной инфекции 29
1.6.2 Факторы риска грибковой инфекции 31
1.7 Оценка эффективности антибактериальной терапии 32
1.8 Прекращение антибактериальной терапии 33
1.9 Грибковая инфекция после трансплантации солидных органов 39
1.9.1 Диагностика грибковой инфекции 39
1.9.2 Лечение грибковой инфекции 40
1.10 Заключение 42
Глава 2. Материалы и методы исследования 43
2.1 Общая характеристика больных 43
2.2 Методы анестезии 47
2.3 Комплексная интенсивная терапия у реципиентов печени 49
2.4 Методы обследования 52
2.4.1 Микробиологические методы исследования 52
2.4.2 Исследование на грибковую инфекцию 53
2.5 Статистический анализ 54
Глава 3. Результаты исследования частоты и структуры инфекционных осложнений у реципиентов печени. Факторы риска развития инфекционных осложнений 55
3.1 Частота и структура инфекционных осложнений в раннем послеоперационном периоде у реципиентов печени 55
3.2 Факторы риска развития инфекционных осложнений у реципиентов печени 61
3.2.1 Факторы риска развития бактериальной инфекции 61
3.2.2 Факторы риска развития грибковой инфекции 72
Глава 4. Микробиологический пейзаж и результаты полимеразно-цепной реакции у пациентов после ортотопической трансплантации печени. Антибиотикорезистентность возбудителей бактериальной инфекции 76
4.1 Результаты микробиологических методов исследования 76
4.2 Резистентность возбудителей к антибактериальным препаратам 85
4.3 Результаты полимеразно - цепной реакции 95
Глава 5. Профилактика и лечение инфекционных осложнений в раннем послеоперационном периоде 99
5.1 Профилактика и лечение грибковой инфекции 99
5.2 Профилактика и лечение бактериальной инфекции в ОРИТ после трансплантации печени 105
5.3 Клинические исходы 126
Заключение 132
Выводы 141
Практические рекомендации 144
Список сокращений 146
Список литературы 148
- Прекращение антибактериальной терапии
- Частота и структура инфекционных осложнений в раннем послеоперационном периоде у реципиентов печени
- Резистентность возбудителей к антибактериальным препаратам
- Профилактика и лечение бактериальной инфекции в ОРИТ после трансплантации печени
Введение к работе
Актуальность исследования
Трансплантация печени, в настоящее время, является методом выбора при конечных стадиях цирроза различной этиологии, фульминантной печеночной недостаточности, а также при некоторых врожденных нарушениях метаболизма и опухолях печени (Хубутия М.Ш. и соавт. (2010)). Одной из актуальных проблем в клинической трансплантологии остаются инфекционные осложнения. Высокий риск инфекционных осложнений после трансплантации солидных органов объясняется совокупностью факторов: необходимость в проведении постоянной иммуносупрессивной терапии, режимы которой наиболее агрессивны в раннем послеоперационном периоде, ослабленным физическим статусом реципиента к моменту выполнения операции, факторами, массивной кровопотерей в интраоперационном периоде, хирургическими осложнениями, не эффективной противомикробной терапией, обусловленной, главным образом, возросшим числом патогенных штаммов, резистентных к противомикробным препаратам. Выделяют значительное число факторов риска, предрасполагающих к развитию бактериальной и грибковой инфекции, которые требуют постоянного контроля для каждого трансплантационного центра (Гуляев В.А. и соавт. (2013)). В аспекте трансплантации печени следует отметить, что большинство пациентов к моменту операции находятся в состоянии нейтропении, следовательно, уже угнетены естественные биологические механизмы защиты и последующая иммуносупрессивная терапия многократно увеличивает риск инфекционных осложнений у реципиентов печени. Инфекционные осложнения отличаются тяжелым течением, необычностью и стертостью симптоматики и поэтому диагностика, выбор тактики лечения представляет определенные сложности. В спектре инфекционных осложнений возникающих в раннем послеоперационном периоде возросла роль бактерий и грибов. Частота бактериальных осложнений после трансплантации печени варьирует в пределах от 35-60%, в отдельных центрах трансплантации достигая 70%, за которыми следуют вирусные (20%) и грибковые инфекции (8%) (Vera A. и соавт. (2011), Romero F.A. и соавт. (2011)). В связи с высоким риском развития инфекции на фоне иммуносупрессивной терапии обязательно профилактическое назначение антибиотиков и антимикотиков в раннем периоде после трансплантации печени. В связи с увеличением частоты выявления полирезистентных патогенных штаммов проведение адекватной противомикробной терапии вызывает определенные трудности (Guilherme Santoro-Lopes и Erika Ferraz de Gouva (2014)). Проведение локального мониторирования патогенных штаммов и резистентности к противомикробным средствам позволяют оптимизировать антибактериальную и антимикотическую профилактику, улучшить исходы и сократить расходы. Однако, руководства и результаты исследований о профилактических режимах
противомикробной терапии у пациентов после трансплантации печени в настоящее время, не достаточно информативны Els. и соавт. (2010)). Несмотря на большое количество сообщений, посвященных послеоперационным осложнениям у реципиентов печени, актуальной проблемой остается оптимизация прогнозирования, профилактики и лечения бактериальной и грибковой инфекции после трансплантации печени.
Цель исследования
Оптимизировать профилактику и лечение бактериальных и грибковых осложнений в раннем послеоперационном периоде у пациентов после ортотопической трансплантации печени
Задачи исследования
-
Изучить частоту и структуру инфекционных осложнений в раннем периоде после трансплантации печени, их влияние на клинические исходы
-
Определить факторы риска развития бактериальных и грибковых осложнений
-
Определить микробиологический пейзаж бактериальных возбудителей и их резистентность к антибактериальным препаратам
-
Оценить значимость полимеразной цепной реакции в диагностике грибковой инфекции
-
Оценить эффективность профилактического и лечебного применения антибиотиков и антимикотиков в раннем периоде после трансплантации печени
Научная новизна
В результате проведенного исследования определена актуальная частота инфекционных осложнений после ортотопической трансплантации печени, их влияние на выживание.
Выявлены факторы риска развития бактериальных инфекций в раннем
послеоперационном периоде после трансплантации печени.
Определен микробиологический пейзаж бактериальных возбудителей, основные тенденции его изменения за последние несколько лет. Исследовано влияние грамотрицательной и грамположительной бактериальной микрофлоры на исходы трансплантации.
Изучено текущее состояние резистентности превалирующей микрофлоры к различным группам антибактериальных препаратов.
Определена частота возникновения грибковой колонизации и инвазивного микоза; изучено их влияние на неблагоприятный исход. Оценена эффективность антимикотической профилактики.
Исследовано актуальное состояние эффективности антибактериальных препаратов различных фармакологических групп для профилактики и лечения инфекционных осложнений; выявлены наиболее перспективные тенденции их применения. Исследованы возможности конверсии антибактериальной терапии.
Практическая значимость
На основе полученных данных исследования разработаны практические рекомендации по прогнозированию инфекционных осложнений у реципиентов в посттрансплантационном периоде, по тактике противомикробной и антимикотической профилактики, по эффективной своевременной диагностике уже развившихся инфекционных осложнений, по тактике рациональной антибактериальной терапии с учетом локального микробного пейзажа и актуальной резистентности госпитальной микрофлоры.
Положения, выносимые на защиту
-
В ходе научного исследования выявлено, что частота развития инфекционных осложнений в ранние сроки после ортотопической трансплантации печени остается высокой и продолжает оказывать сильное влияние на исход лечения.
-
Помимо уже известных факторов риска развития бактериальных осложнений у реципиентов печени выявлена взаимосвязь между возникновением инфекционных осложнений и такими факторами как предшествующие госпитализации в связи с дисфункцией печени; предшествующая антибактериальная терапия; холодовая ишемия более 8 часов; предшествующие операции на органах брюшной полости.
-
Помимо уже известных факторов риска развития грибковых осложнений у реципиентов печени выявлена взаимосвязь между возникновением грибковых осложнений и такими факторами как необходимость длительного (более семи суток) проведения полного парентерального питания, холодовая ишемия трансплантата больше 8 часов и наличие ишемических реперфузионных повреждений трансплантата тяжелой степени.
-
Проведенное исследование показало, что среди бактериальных возбудителей инфекционных осложнений доля грамотрицательной флоры имеет тенденцию к прогрессивному росту. Грамотрицательная инфекция ассоциируется со значительно более высокой летальностью по сравнению с грамположительной. Текущий уровень резистентности грамотрицательных бактерий к антибиотикам всех групп - высокий. У грамположительных бактерий наблюдается отсутствие резистентности к ванкомицину и линезолиду и средний уровень резистентности к остальным группам антибиотиков.
5. Проведенное исследование показало, что бессимптомная микозная колонизация в
отличие от инвазивного микоза не оказывает влияния на вероятность неблагоприятного исхода,
а профилактическая антимикотическая терапия позволяет в абсолютном большинстве случаев
избежать развития инвазивного микоза.
Степень достоверности и апробация результатов
Работа выполнена в рамках научных исследований и разработок по теме «Разработка диагностической и лечебной тактики при бактериальных и грибковых осложнениях после
трансплантации печени» (2014-2016гг). Материалы исследования и полученные результаты проверены комиссией и подтверждается актом проверки первичной документации. Апробация диссертационной работы «Бактериальные и грибковые осложнения в раннем периоде после трансплантации печени» состоялась 20 февраля 2018 г. на совместном заседании ППК №7 «Анестезиология и реаниматология» и №8 «Трансплантация клеток, тканей и органов» в НИИ СП им. Н.В.Склифосовского.
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены на: 6-й научно-практической конференции
с международным участием «Трансплантация органов. Инфекционные осложнения», (г.
Москва, 5 июня 2015 г.); II Всероссийской научно-практической конференции с
международным участием «Социально-значимые и особо опасные инфекционные
заболевания», (г. Сочи, 2-5 ноября 2015г.); III Всероссийской междисциплинарной научно-практической конференции с международным участием «Социально-значимые и особо опасные инфекционные заболевания», (г. Сочи, 1-4 ноября 2016г.); XIX Всероссийской конференции с международным участием «Жизнеобеспечение при критических состояниях», (г. Москва, 19-20 октября 2017 г.); 3-м Международном научно-практическом конгрессе «Сахарный диабет и хирургические инфекции», (г. Москва, 14-16 ноября 2017 г.).
Внедрение результатов работы в практику
Основные теоретические и практические аспекты работы используются в центре трансплантации печени НИИ СП им. Н.В. Склифосовского
Личный вклад автора
Автор осуществлял сбор клинического материала, формирование базы данных. Автором самостоятельно проведен статистическая обработка данных, анализ и интерпретация полученных результатов. В рамках выполнения диссертационной работы анестезиологические пособия, мониторинг и ведение большинства реципиентов печени в течение всего периода исследования проводились автором.
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 11 научных работ, в том числе в 2 публикации в журналах, рекомендованных ВАК.
Структура и объем диссертации
Прекращение антибактериальной терапии
Прокальцитонин (ПК) потенциально может быть использован как биомаркер для определения времени прекращения антибактериальной терапии. В исследовании PRORATA уровень прокальцитонина тестировался как маркер для отмены антибиотиков. Сходные испытания выполнили М. Christ-Crain с соавторами (2004г.) и L.Bouadma с соавторами (2010г.) антибиотики продолжали применять при повышенном уровне прокальцитонина и отменяли при его низком уровне [25,38].
Новизна проведенных исследований заключается в отмене антибиотиков при снижении уровня ПК более 80% от пикового значения или достижении уровня ПК менее 0,5 нг/мл. Результаты свидетельствовали о снижении курса антибактериальной терапии на 23% и почти 3 дня в ПК группе в сравнении с контрольной группой. Похожие результаты получены в двух других исследованиях у пациентов высокого риска после хирургических вмешательств – сокращение антибактериальной терапии и снижение времени нахождения в ОРИТ [166, 170].
Менее обнадеживающие результаты получены в недавнем мультицентровом исследовании, в котором авторы не нашли достоверной разницы в аналогичных сравниваемых группах, при этом медиана использования антибиотиков в группе с прокальцитонином зарегистрирована на 2 дня ниже (9 и 11 дней соответственно) [167].
Роль прокальцитонина в диагностике инфекции
В настоящее время, прокальцитонин и С - реактивный белок наиболее часто используются в качестве маркеров в диагностике инфекции/сепсиса в интенсивной терапии [159].
Одним из ограничений в эффективном использовании СРБ в диагностике инфекции/сепсиса является тот факт, что его максимальные значения определяются обычно через 48 часов после развития инфекции, кроме того его уровень обычно повышен у большинства пациентов, находящихся в интенсивной терапии. Следует отметить, что каждый час в задержке начала антибактериальной терапии может влиять на увеличение вероятности летального исхода [62, 168].
Прокальцитонин определяется в плазме в течение 4-6 часов после начала бактериальной инфекции, пиковое значение достигается в течение 24 часов и в случае адекватной терапии снижается приблизительно на 50% ежедневно [130]. По мнению многих авторов, уровень прокальцитонина отличается у пациентов с системной воспалительной реакцией, сепсисом и септическим шоком. В то же время признается, что ишемически-реперфузионные повреждения органов, в том числе и печени, приводят к увеличению уровня прокальцитонина без инфекционного процесса [167]. Несмотря на некоторые ограничения, прокальцитонин показывает наилучшую чувствительность и специфичность в определение бактериально й инфекции при сравнении с другими маркерами и в случае регистрации его высокого уровня. Следует по крайне мере предполагать бактериальную инфекцию, а в случае определения низкой концентрации, помогает исключить инфекционный процесс и избежать назначения антибиотиков.
Успехи, достигнутые в области диагностики и терапии системных грибковых инфекций, позволяют предотвращать и лечить тяжелые микозы.
Несмотря на это, развитие инвазивных грибковых инфекций продолжает быть одной из причин тяжелых клинических проявлений и летальных исходов после трансплантации солидных органов. Системный микоз приводит к увеличению продолжительности госпитализации или новой госпитализации пациента в стационар и значительно удорожает лечение. Pезультаты недавнего многоцентрового исследования по изучению инвазивных грибковых инфекцийу реципиентов солидных органов показали, что годовая летальность составляет около 40% при развитии аспергиллеза, 34% кандидоза и 27% для криптококкоза, а общая частота развития инвазивных микозовв течение первого года после пересадки солидных органов составляет примерно 3%.
Риск грибковой инфекции сохраняется в течение многих лет после трансплантации, и настоящие эпидемиологические тенденции указывают на сдвиг в сторону более поздних сроков развития микозов. Самый высокий риск развития инвазивного микоза возникает при пересадке тонкой кишки (11,6%), затем легких (8,6%), печени (4,7%), сердца (4,0%), поджелудочной железы (3,4%)и почек (1,3%) [74, 121, 122].
Состояние реципиента и воздействие внешних факторов являются главными компонентами в эпидемиологии грибковых инфекций при трансплантации солидных органов. Терапия острого криза отторжения, нарушения кожно-слизистого барьера, лейкопения, сопутствующие заболевания (например, недостаточное питание, цирроз печени, сахарный диабет, гипогаммаглобулинемия), хронические вирусные инфекции (например, цитомегаловирус, вирус гепатита С, гепатита В и ВИЧ), колонизации патогенных грибов использование противогрибковой профилактики являются факторами, влияющими на риск развития инвазивного микоза.
Кандидоз является наиболее распространенной формой инвазивного микоза, частота его развития составляет 50-60% от всех видов микозов [121]. Candida различных видов, в частности сandida albicans, часто колонизирует пациента через желудочно-кишечный тракт, кожу, дыхательные и половые пути.
Аспергиллез является следующим из наиболее распространенных грибковых инфекций (20-25% от грибковых инфекций). Развитие аспергиллеза может быть связано с реактивацией ранее латентной инфекции или вновь приобретенной, чаще всего заражение происходит через систему вентиляции, дыхательную аппаратуру, домашние растения, цветы. Остальные инфекции приходятся на криптококкоз (6-7%), эндемические микозы (гистоплазмоз, кокцидиоидоз, паракокцидиоидоз, североамериканский бластомикоз) и другие редкие и новые грибковые заболевания (5%) [74, 121].
Реактивация латентной инфекции характерна для развития криптококкоза, гистоплазмоза и кокцидиоидоза ипредставляет собой особую проблему у больных муковисцидозом. У этих пациентов верхние дыхательные пути и придаточные пазухи носа могут быть резервуаром потенциально патогенных грибков и вызвать заболевание после трансплантации легких.
В последние годы все большее внимание уделяется донору органов, как возможному источнику заражения патогенными грибами [3].
Инвазивный микоз у донора органов является противопоказанием для изъятия органов для трансплантации, но его диагностика представляет определенные сложности. Это особенно актуально для эндемическихмикозов и криптококкоза, которые часто существуют в латентной форме. Иногда, необъяснимые симптомы у доноров органов становятся понятными только ретроспективно при развитии микоза у реципиента [58, 60, 91, 96, 139, 206, 207, 208].
До настоящего времени нет единых рекомендаций по скринингу доноров на эндемический микоз. Известны случаи инфицирования различными видами Candida реципиента посредством донорского органа. Это может происходить как на этапе кондиционирования донора и изъятия, так и при пересадке органа [83].
Клинические проявления кандидоза
Реципиенты солидных органов являются группой высокого риска развития инвазивного кандидоза. В недавнем исследовании показано, что частотакандидемииу трансплантированных пациентов была значительно выше, чем у других больных, находящихся в интенсивной терапии (3 и 0,21на 1000, р 0,001). [102]. Как и у других пациентов, Candida albicans является наиболее распространенным возбудителем инвазивного кандидоза (около 50% случаев) Candida glabrata ( 30%), Candida parapsilosis ( 20%) и Candida krusei( 5%) также могут быть возбудителями грибковой инфекции [29].
Инвазивному кандидозу почти всегда предшествует колонизация. Риск инвазивного заболевания связан с интенсивностью колонизации, которую стимулирует применение антибиотиков широкого спектра действия, кортикостероидов, сопутствующий сахарный диабет, продолжительное нахождение вотделении интенсивной терапии, катетеризация мочевого пузыря [28, 34, 47].
Частота и структура инфекционных осложнений в раннем послеоперационном периоде у реципиентов печени
В исследование включены 154 пациента после ортотопической трансплантации печени, у 87 (56,5%) из которых в раннем послеоперационном периоде развились инфекционные осложнения, а у 67 (43,5%) инфекционных осложнений не отмечалось. Среди инфекционных осложнений в 86 (55,8%) наблюдениях была зафиксирована бактериальная инфекция и только в одном (0,6%) – изолированная грибковая. В 4 (2,6%) наблюдениях имела место смешанная инфекция, когда к первичной бактериальной флоре присоединялась грибковая (см. рисунок 1).
В группе больных с инфекционными осложнениями у 38 из 87 пациентов инфекционные осложнения были отнесены к тяжелой и очень тяжелой инфекции. К тяжелым инфекционным осложнениям относились: генерализованные воспалительные – сепсис; интраабдоминальная инфекция, потребовавшая повторных оперативных вмешательств; холангиты; смешанная бактериально-грибковая инфекции; ассоциированные локализации бактериальной инфекции. Течение послеоперационного периода у этих пациентов сопровождалось полиорганной недостаточностью, требовавшей мероприятий по протезированию витальных функций. Прогностическая оценка тяжести состояния у пациентов с тяжелыми инфекционными осложнениями по шкале APACHE II составила Ме 25 (20; 34) баллов в отличие от нетяжелой инфекцией Ме 12,5 (12; 16), р=0,0000001 тест Фишера. Оценка по шкале SOFA с тяжелыми инфекционными осложнениями составила Ме 12 (10; 14), нетяжелыми инфекционными осложнениями Ме 7 (6; 8) баллов, р =0,0000001 тест Фишера.
Из 86 наблюдений бактериальные осложнения были подтверждены как клиническими, так и микробиологическими методами диагностики у 75 (48,7%) пациентов, только клинически- в 11 (7,1%) случаях (при микробиологическом исследовании патогенная флора не была выявлена).
Грибковая инфекция (инвазивный микоз) была диагностирована у 5 реципиентов, у 4-х из них она была ассоциирована с бактериальной инфекцией, у 1-го – изолированная грибковая инфекция.
В раннем послеоперационном периоде у 86 пациентов были выявлены бактериальные осложнения различной локализации, среди которых преобладали интраабдоминальные инфекции и пневмонии. В основном были выявлены ассоциированные локализации бактериальной инфекций.
Бактериемия выявлена 5,8% (9/154) случаев реципиентов печени. Катетер-ассоциированная инфекция (КАИ) - у 5,8% (9/154) случаев больных. У 34 пациентов был получен положительный микробиологический посев из абдоминального отделяемого. Тяжелые интраабдоминальные бактериальные инфекции, требующие повторных оперативных вмешательств и длительной интенсивной терапии, клинический проявились у 7 больных: множественные абсцессы печени, наддиафрагмальный абсцесс, разлитой гнойно-фибринозный перитонит, отграниченный желчный перитонит. Патогенная флора при микробиологическом исследовании послеоперационной раны была выявлена у 24 пациентов. Однако только у 13 пациентов произошло нагноение послеоперационной раны.
У 15 больных был получен положительный микробиологический посев из зева. Лишь у 4-х из них были клинические проявления инфекционного процесса верхних дыхательных путей. У остальных пациентов клинические проявления были ассоциированы с бактериальными осложнениями других локализации.
В послеоперационном периоде у 32 пациентов была диагностирована пневмония бактериальной этиологии различной локализации, из которых только у 9 (11%) развилась тяжелая дыхательная недостаточность, требующая проведение ИВЛ. Преобладала локализация воспалительного процесса справа. Диагноз пневмонии подтверждался наличием легочных инфильтратов при рентгенографии грудной клетки. У 18 пациентов наблюдали признаки холангита, подтвержденного инструментальными методами исследования, но лишь у 7 - в желчи была обнаружена патогенная флора.
Инфекции мочевых путей были диагностированы у 5 пациентов (3,2%). Инфекции, передаваемые от посмертного донора, были выявлены у 6 (3,9%) реципиентов печени.
Частота развития инфекционных осложнений в 2014г. составила 65,1% (28/43), в 2015г. - 59,5% (25/42), в 2016г. (34/69) – 49,3%. Отмечалась некоторая тенденция к снижению инфекционных осложнений, однако статистически значимых различий получено не было. Тяжелые осложнения составили соответственно 27,9%, 23,8%, 23,2% (см. рисунок 2).
Грибковая инфекция была выявлена в 35% наблюдений (54 из 154). В 49 наблюдениях имела место бессимптомная микозная колонизация, выявленная лабораторно. В 5 наблюдениях был диагностирован инвазивный микоз: в 4 – смешанная бактериально-грибковая инфекция, в 1 – изолированный инвазивный микоз.
Из 4 реципиентов со смешанной бактериально-грибковой инфекцией у 3-х в раннем послеоперационном периоде развился сепсис с полиорганной недостаточностью. Из них 2 летальных исхода наступило в ранние сроки после операции, 1 пациент погиб через шесть месяцев. Клинические проявления каждого из них описаны в таблице 4 (см.таблица 4).
У всех пациентов с септическим шоком ранний послеоперационный период протекал тяжело, с эпизодами озноба, выраженной гипертермией, рефрактерной к проводимой комбинированной терапии антибиотиками резерва и эхинокандинами.
У одного пациента был диагностирован изолированный инвазивный микоз, который сопровождался нестабильной гемодинамикой, требовавшей длительной поддержки катехоламинами, и развитием целого ряда неинфекционных осложнений, таких как ишемическое реперфузионное повреждение трансплантата тяжелой степени, двусторонний гидроторакс, асцит, тяжелая анемия. Проводились многократные гемотрансфузии.
Изолированный инвазивный микоз клинически проявился потерей массы тела, длительными эпизодами фебрильной и субфебрильной лихорадки на фоне терапии антибиотиками широкого спектра без локализации инфекционного очага. Candida spp.была идентифицирована в абдоминальном отделяемом. На фоне длительной комплексной интенсивной терапии и лечения эхинокандинами была достигнута положительная динамика, больный выжил. Частота бессимптомной кандидоколонизации и инвазивного микоза в ОРИТ у реципиентов печени представлена на рисунке (см. рисунок 3). Из 154 пациентов в 49 случаях была отмечена бессимптомная кандидоколонизация, выявленная микробиологическими и ПЦР методами исследования без клинических проявлений инвазивного микоза.
Резистентность возбудителей к антибактериальным препаратам
У пациентов в ОРИТ после ортотопической трансплантации печени среди выделенных микроорганизмов из различного клинического материала преобладали полирезистентные штаммы возбудителей. Грамположительные бактерии
Доля резистентных штаммов Staphylococcus aureus к макролидам, фторхинолонам II, III и IV поколения, аминогликозидам, линкозамидам представлена на рисунке 7. Доля резистентных к эритромицину штаммов составила - 95,2%, ципрофлоксацину - 90,5%, гентамицину - 80,9%, линкомицину - 71,4%, левофлоксацину - 61,9%, моксифлоксацину - 57,1%. Штаммов Staphyllococcus aureus, резистентных к ванкомицину и линезолиду, выявлено не было. Метициллинрезистентные штаммы Staphylococcus aureus составили - 85,7% ( см. рисунок 7).
Среди штаммов коагулозоотрицательных стафилококков (CoNS) резистентность к гентамицину, эритромицину, ципрофлоксацину, линкомицину, левофлоксацину, моксифлоксацину, амикацину составила 78,3%, 75,7%, 67,6%, 64,9%, 62,2%, 54,1%, 18,9% соответственно. Метициллинрезистентные штаммы коагулозоотрицательных стафилококков составили - 83,8% (см. рисунок 8).
В семействе энтерококков регистрировали следующие показатели резистентности к аминогликозидам II поколения, полусинтетическим пенициллинам, фторхинолонам II и III поколения, макролидам, тетрациклинам: от 95,2% до 68,2% у Enterococcus faecium и от 77,2% до 50% у Enterococcus faecalis. Среди Enterococcus faecium штаммы, резистентные карбапенемным антибиотикам, составили 22,7%; среди Enterococcus faecalis штаммы, резистентные к карбапенемным антибиотикам, составили 17,6%. В целом бактерии вида Enterococcus faecium демонстрировали более высокую резистентность, по сравнению с - Enterococcus faecalis. Резистентных штаммов к ванкомицину и линезолиду не было выявлено (см. рисунок 11).
Таким образом, у грамположительных бактерий полностью отсутствовала резистентность к ванкомицину и линезолиду и выявлялась относительно остальных групп антибиотиков. Среди штаммов семейства энтерококков были выделены некоторые штаммы, резистентные к карбапенемным антибиотикам. Грамотрицательные бактерии
Штаммы вида Klebsiella характеризовались 100%-й резистентностью к полусинтетическим пенициллинам, в том числе к защищенному ко-амоксоциллину. Резистентность к цефалоспориновым антибиотикам II поколения составила- 97,5%; к цефалоспоринам III и IV поколений - 95% и 85%, в том числе к защищенному цефалоспорину III поколения цефоперазон/сульбактаму - 87,5%; резистентность к фторхинолонам II, III, IV поколений - 80%, 50%, 45% соответственно; резистентность к карбапенемам - более 40%; резистентность к аминогликозидным антибактериальным препаратам гентамицину и амикацину -32,5 и 25% (см. рисунок 12). Из группы КЕS (Klebsiella, Enterobacter, Serratia) Klebsiella spp высевалась чаще.
Среди штаммов Enterobacter spp определялась высокая степень резистентности к ампициллину, ко-амоксоциллину, цефалоспоринам II, III поколения, фторхинолонам II, III поколения; резистентность к цефалоспориновым антибиотикам IV поколения и фторхинолонам III поколения составила- 50%. Резистентные к карбапенемным и аминогликозидным антибиотикам штаммы составили 10% (см. рисунок 13).
Среди выделенных штаммов Escherichia сoli резистентными к цефуроксиму и ципрофлоксацину были 80%, к цефалосоринам III и IV поколения - 70% и 60%, к гентамицину - 70%; к ампициллину, ко-амоксоциллину, левофлоксацину - 50%, к амикацину - 30%. Штаммов, резистентных к карбапенемным антибиотикам, не было выделено (см. рисунок 15).
Среди штаммов Proteus mirabilis резистентными к фторхинолиновым антибиотикам II поколения и аминогликозидам II поколения были 70%; к цефалоспоринам I, II, III, IV поколения, полусинтетическим пенициллинам, фторхинолиновым антибиотикам III поколения - 50%, к амикацину - 25%. Не была обнаружена резистентность к карбапенемным антибиотикам (см. рисунок 16).
Штаммы Pseudomonas aeruginosa, резистентные к цефалоспориновым антибиотикам III поколения с антисинегнойной активностью, защищенным цефалоспоринам III поколения, цефалоспориновым антибиотикам IV поколения, составили 92,3%. Резистентность к фторхинолонам II поколения и карбапенемным антибиотикам составила более 80%, а аминогликозидам III поколения – 76,9% (см. рисунок 18).
У Acinetobacter spр резистентность к цефалоспориновым антибиотикам III и IV поколения, фторхинолонам II поколения составила 93,3%, колистину - 80%; карбапенемным антибиотикам эртапенему и имипенем/циластатину - 73,3%; меропенему - 66,7%; аминогликозидным антибиотикам III поколения - 60%.
Бактерии Acinetobacter spр оказались наиболее чувствительными к цефоперазон/сульбактаму (см. рисунок 19).
Грамотрицательные бактерии группы КЕS -Klebsiella spp и Enterobacter spp характеризовались высоким уровнем устойчивости к защищенным пенициллинам, цефалоспориновым антибиотикам II, III, IV поколения, что доказывало высокую степень продукции ими -лактамаз расширенного спектра действия. У них сохранялся чувствительность к карбапенемам и аминогликозида II и III поколения.
Среди выделенных штаммов E.сoli и Proteus mirabilis не было выявлено резистентных к карбапенемам; сохранялась чувствительность к амикацину.
Наиболее проблемными в клиническом отношении были неферментирующие грамотрицательные бактерии (НФГОБ) – Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter spр. Обладая высокой вирулентностью, они способствуют развитию тяжелой инфекции у пациентов с иммуносупрессией. Однако именно среди них был установлен высокий уровень полирезистентности практически ко всем группам антибиотиков. Относительно Acinetobacter spр была отмечена чувствительность к цефоперазон/сульбактаму.
Таким образом, и среди ГПБ, и среди ГОБ наблюдали отсутствие резистентности к отдельным группам антибиотиков: у грамположительных бактерий полностью отсутствовала резистентность к ванкомицину и линезолиду; в семействе энтерококков были выделены лишь отдельные штаммы, резистентные к карбапенемам; среди штаммов грамотрицательных E.сoli и Proteus mirabilis не было выявлено резистентных к карбапенемам.
И для ГПБ, и для ГОБ сохранялась чувствительность к карбапенемам и аминогликозидам II и III поколения.
Наиболее неблагоприятными в отношении антибактериальной терапии являлись неферментирующие граммотрицательные бактерии Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter spр, у которых наблюдали высокий уровень полирезистентности практически ко всем группам антибиотиков.
Неферментирующие грамотрицательные бактерии (НГОБ) составили 12,5% от всех выделенных патогенных штаммов.
Профилактика и лечение бактериальной инфекции в ОРИТ после трансплантации печени
Антибактериальная профилактика
Антибактериальная профилактика (АБП) является одним из основных компонентов интенсивной терапии у пациентов после ортотопической трансплантации печени. Оптимизация АБП проводилась с учетом имеющихся факторов риска бактериальных осложнений. При выборе стартовой антибактериальной профилактики учитывались качество донорского органа, тяжесть состояния реципиента, длительность предварительной антибактериальной терапии, предшествующие операции, сопутствующие заболевания, течение интраоперационного периода, локальная резистентность в отделении реанимации и интенсивной терапии.
Более 10 видов антибиотиков и их комбинаций использовались для антибактериальной профилактики в ОРИТ.
После операции в отделение интенсивной терапии антибактериальная профилактика в монорежиме проводилась в 84,4% (130/154) наблюдений и в комбинированном режиме – в 15,6% (24/154).
При антибиотикопрофилактике в монорежиме в большинстве случаев назначали цефалоспорины III поколения – в 38,3% (59/154). Защищенный цефалоспорин III поколения применяли в 17,5% случаев (27/154). Цефалоспорины IV поколения - в 10,4% случаев (16/154). Антибиотики карбапенемного ряда - в 11,0% случаев (17/154). Глицилциклин - в 7,1% случаях (11/154).
При комбинированной антибиотикопрофилактике использовались следующие комбинации антибактериальных средств: защищенный цефалоспорин III поколения + глицилциклин – в 3,9% (6/154) случаев; защищенный цефалоспорин III поколения + ванкомицин – в 1,3% (2/154); защищенный цефалоспорин+карбапенем+глицилциклин – в 0,6% (1/154); фторхинолон II поколения + глицилциклин – в 1,3% (2/154); карбапенем + глицилциклин – в 5,2% (8/154); карбапенем + гликопептид – в 3,3% (5/154) (см. таблица 16).
Для выбора препарата антибактериальной профилактики в послеоперационном периоде использовали критерии оценки степени риска развития инфекционных осложнений. Положительные критерии были следующие:
-оценка по шкале MELD менее 20 баллов;
-оценка по шкале Child-Pugh менее 7 баллов; -нормальная функция почек;
-отсутствие билиарных заболеваний (инфекции); -отсутствие интраабдоминальной инфекции; -удовлетворительный статус питания; -стандартный донор;
-гладкое течение интраоперационного периода;
Отрицательные критерии были следующие:
-оценка по шкале MELD более 20 баллов: -оценка по шкале Child-Pugh более 9 баллов;
-заместительная почечная терапия;
-билиарные реконструктивные операции перед трансплантацией;
-лечение антибиотиками более 5-7 дней последние 3 месяца перед трансплантацией;
-тяжелая недостаточность питательного статуса;
-расширенные критерии донора, условные признаки инфекции у донора; -пребывание перед трансплантацией в отделении реанимации и интенсивной терапии более 48-72 часа;
При наличии 6 и более положительных критериев пациентов относили к низкому риску развития инфекционных осложнений. При наличии 6 и более отрицательных критериев пациентов относили к высокому риску развития инфекционных осложнений. Средний риск развития инфекционных осложнений считали, при наличии 3-4 критериев из списка пациентов с высоким риском. У пациентов стартовую антибактериальную профилактику проводили в монорежиме цефалоспоринами III и IV поколения, защищенными цефалоспоринами III поколения, карбапенемами и глицилциклином, либо применяли комбинированный режим антибактериальной профилактики.
Клиническими показаниями к профилактическому назначению цефалоспоринов III поколения были низкий риск инфекционных осложнений.
Пациентам средним риском инфекционных осложнений для антибактериальной профилактики назначали защищенные цефалоспорины III или IV поколения.
Пациентам с высоким риском для профилактики инфекционных осложнений назначали комбинированный режим антибактериальных препаратов, карбапенемы или глициклин. Комбинация антибиотиков включала следующие препараты: защищенный цефалоспорин, карбапенемы, глицилциклин, гликопептид, фторхинолон (см.таблица 17).
Ошибки при проведении антибактериальной терапии в раннем периоде после трансплантации печени:
-использование антибиотиков широкого спектра, когда эффективен антибиотик узкого спектра
-излишняя продолжительность антибактериальной профилактики -комбинированная терапия, когда достаточно назначение одного антибиотика -неправильная коррекция дозы в случае почечной или печеночной недостаточности
-использование устаревших знаний об антибиотикорезистентности, в этой связи ошибочный выбор в первичном назначении антибиотика.
-стандартное назначение комбинированной антибактериальной терапии всем пациентам, исходя из таких возбудителей как метициллин- резистентный стафилококк и синегнойная палочка.
Оценку эффекта антибактериальной профилактики проводили ежедневно после ортотопической трансплантации печени. Эффективность профилактики антибиотиками до получения бактериологических данных оценивали по клиническим и лабораторным данным: температурная реакция, показатели дыхания и кровообращения, уровень лейкоцитов. В большинстве случаев, у реципиентов печени в течение трех-четырех дней при правильно выбранной стартовой антибактериальной профилактике отмечалось улучшение клинического состояния, удовлетворительная функция трансплантата, нормализация и тенденция к нормализации температуры тела, лабораторных и инструментальных показателей. При отсутствии клинических признаков инфекционного процесса и лихорадки отменяли антибактериальные препараты.
Средняя продолжительность антибактериальной профилактики в отделении реанимации и интенсивной терапии составила Ме 5 (4; 7) дней. Для снижения резистентности возбудителей и расхода антибактериальных средств в ОРИТ, мы уменьшали длительность назначения антибиотиков с профилактической целью после трансплантации печени. В течение трех лет, удалось добиться сокращения продолжительности антибактериальной профилактики с Ме 6 (5; 8) в 2014 году до Ме 4 (4; 6) дней в 2016 году; р=0,004 тест Манна-Уитни (см. рисунок 21).