Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Ранняя дисфункция трансплантированной печени - современное состояние проблемы (обзор литературы). 11
1.1. История вопроса, определения, классификация 11
1.2. Этиология и факторы риска ранней дисфункции трансплантированной печени 15
1.3. Патогенез ишемических и реперфузионных повреждений трансплантата 23
1.4. Клинические проявления, течение и исходы ранней дисфункции трансплантированной печени 26
1.5. Подходы к профилактике и лечению 31
Глава 2. Материалы и методы исследования 37
2.1. Общая характеристика клинических наблюдений 37
2.1.1. Клиническая характеристика реципиентов и доноров печени 37
2.1.2. Методика изъятия и консервации печёночного трансплантата 39
2.1.3. Хирургическая методика выполнения ортотопической трансплантации печен и 39
2.2. Анестезиологическое обеспечение операции ортотопической трансплантации печени 40
2.2.1 Оборудование 40
2.2.2 Индукция анестезии 40
2.2.3 Мероприятия, выполняемые после индукции анестезии (до разреза кожи) 41
2.2.4 Поддержание анестезии 42
2.2.5 Ведение анестезии 42
2.2.6 Особенности анестезии на этапах операции 44
2.2.7 Лабораторный мониторинг в течение операции 45
2.3 Ведение ближайшего послеоперационного периода после ортотопической трансплантации печени в отделении реанимации и интенсивной терапии 46
2.3.1. Оборудование палаты отделения реанимации и интенсивной терапии 46
2.3.2. Неинвазивный мониторинг 46
2.3.3. Инвазивный мониторинг 47
2.3.4. Лабораторный мониторинг 47
2.3.5. Инструментальный мониторинг 47
2.3.6. Протокол лечебных мероприятий 48
2.4. Экстракорпоральные методы 53
2.4.1. Принятые в нашем центре показания для начала заместительной почечной терапии 53
2.4.2 Принятые в нашем центре показания для начала альбуминового диализа 54
2.5 Принятые определения 54
2.5.1. Категории доноров 54
2.5.2 Начальная функция трансплантированной печени 55
2.5.3. Определение острого почечного повреждения 56
2.7. Статистические методы исследования 57
Глава 3. Прогнозирование ранней дисфункции трансплантатированной печени 59
3.1 Начальная функция трансплантатов, распределение наблюдений по группам и их характеристика 59
3.2. Факторы риска ранней дисфункции трансплантата 62
3.3. Факторы риска первично-нефункционирующего трансплантата 65
Глава 4. Клиническое течение и лечебная тактика при ранней дисфункции трансплантированной печени 68
4.1.Характеристика начальной функции трансплантата 68
4.2. Особенности течения раннего послеоперационного периода в зависимости от начальной функции трансплантата 71
4.2.1 Потребность и продолжительность послеоперационной искусственной вентиляции лёгких 72
4.2.2 Динамика концентрации лактата периферической крови 75
4.2.3 Связь ранней дисфункции трансплантированной печени с хирургическими осложнениями 78
4.2.4 Острое почечное повреждение и заместительная почечная терапия 80
4.4. Влияние начальной функции трансплантата на исходы. показания к ретрансплантации 82
4.5. Отдаленные результаты 86
Глава 5. Обсуждение результатов 90
Выводы 103
Практические рекомендации 105
Список сокращений 108
Список литературы 109
- Клинические проявления, течение и исходы ранней дисфункции трансплантированной печени
- Протокол лечебных мероприятий
- Факторы риска первично-нефункционирующего трансплантата
- Отдаленные результаты
Введение к работе
Актуальность темы
Ортотопическая трансплантация трупной печени (ОТТП) эволюционировала от хирургического вмешательства с высокой степенью риска, связанного с повышенной смертностью и заболеваемостью, до практически рутинной и стандартизированной процедуры, став методом выбора в лечении пациентов с терминальной стадией заболеваний печени. Однолетняя выживаемость трансплантатов составляет сегодня 80 - 90% [ Готье С.В., 2016, Готье С.В., 2014, Готье С.В., 2012, Гранов Д.А., 2012, Sirivatanauksorn Y., 2012, Foley D.P., 2005].
Для того чтобы сократить разрыв между постоянно растущим листом ожидания пациентов на трансплантацию печени и количеством доступных посмертных доноров, трансплантационное сообщество во всем мире активно прибегает к использованию субоптимальных доноров или, так называемых, доноров с расширенными критериями (ДРК). Одновременно с этим растёт доля больных, подвергающихся пересадке в крайне тяжелом состоянии при оценке по шкале MELD [Feng S., 2010, Feng S., 2006]. Такое либеральное использование доноров приводит к увеличению количества операций и снижению смертности в листе ожидания, но может оказывать и негативное влияние на выживаемость пациентов и трансплантатов [Гранов Д.А., 2015, Otthoff K.M. 2010, Alkofer B., 2006]. Вопросы определения стандартных доноров печени и критериев ДРК, использования таких доноров, допустимых границ расширения отдельных критериев, посттрансплантационных исходов разработаны и изучены недостаточно и продолжают оставаться предметом многочисленных исследований, результаты которых неоднозначны.
Ранняя дисфункция трансплантированной печени (РДТП) характеризует трансплантаты с
плохой функцией или ее отсутствием в раннем периоде после трансплантации печени. Она
может быть как обратимым, так и необратимым патофизиологическим состоянием,
развивающимся вследствие ишемически/реперфузионных повреждений трансплантата (ИРПТ),
выраженность которых определяется взаимодействием различных факторов риска как со
стороны донора, так и реципиента [Al-Freah M.A.B. 2017, Chen X.B., 2014]. Однако вклад
различных факторов, усугубляющих неизбежные холодовые и тепловые ишемические
повреждения, до сих пор изучен недостаточно.
Ранняя дисфункция трансплантированной печени является одной из ведущих причин осложнённого течения и смертности в раннем периоде после трансплантации [Chen X.B., 2014, Попцов В.Н., 2010]. Причинами развития РДТП считают использование трансплантатов от
доноров с расширенными критериями, хирургические и анестезиологические
интраоперационные проблемы, а также тяжёлое исходное состояние реципиентов.
В настоящее время общепринятого определения РДТП не разработано, с чем связана вариабельность частоты выявления данного осложнения в различных исследованиях. Частота РДТП по определению предложенному Otthoff K. и соавт. в 2010 г., в крупном многоцентровом исследовании составила около 24% [Otthoff K.M., 2010].
В связи с изложенным представляются актуальными вопросы прогнозирования РДТП, разработки протокола интенсивной терапии реципиентов с потенциально обратимой РДТП (ОРДТП), а так же определения ранних предикторов необратимости нарушения (отсутствия) функции пересаженной печени - первично-нефункционирующего трансплантата (ПНФТ) с целью своевременного установления показаний к ургентной ретрансплантации, оптимизации комплекса мер интенсивной терапии в период ее ожидания.
Цель исследования
Улучшение результатов трансплантации печени путем оптимизации прогнозирования и тактики лечения реципиентов с ранней дисфункцией трансплантированной печени.
Задачи исследования
1. Проанализировать частоту и структуру ранней дисфункции трансплантированной печени,
варианты ее течения и исходы.
2. Определить факторы риска развития ранней дисфункции трансплантата.
3. Установить предикторы необратимой дисфункции (первично-нефункционирующего
трансплантата).
4. Определить объем и результативность лечебных мер при обратимой и необратимой
дисфункции трансплантированной печени, включая ретрансплантацию.
5. Разработать алгоритм диагностики и лечения (интенсивной терапии) реципиентов с ранней
дисфункцией трансплантированной печени.
Научная новизна
В работе впервые на обширном клиническом материале проведен многофакторный
анализ начальной функции трансплантированной печени в зависимости от категории
посмертного донора, различных характеристик донора, реципиента и особенностей операции.
Изучено влияние ранней дисфункции трансплантированной печени/первично
нефункционирующего трансплантата (ПНФТ) на непосредственные и отдаленные исходы
трансплантации печени. Установлены статистически значимые, независимые факторы риска
развития РДТП. Показано, что РДТП печени за счет случаев ПНФТ, значимо ухудшает
выживаемость трансплантатов и реципиентов в раннем периоде после ортотопической
трансплантации печени, при этом ОРДТП печени не влияет на непосредственные и
отдалённые результаты. Получены новые данные о связи дисфункции трансплантата с острым почечным повреждением. Показано, что комплексная интенсивная терапия при первично нефункционирующем трансплантате, с обязательным включением экстракорпоральных методов делает возможным ожидание выполнения ургентной ретрансплантации в сроки до двух недель, до развития необратимых органных повреждений и септических осложнений.
Практическая значимость
Разработаны алгоритмы прогнозирования, профилактики и РДТП, ранней диагностики ПНФТ и предпочтительная тактика интенсивной терапии, способствующие улучшению результатов трансплантации печени в условиях дефицита донорских органов и вынужденного использования доноров с расширенными критериями и доноров высокого риска. Уточнены показания к раннему началу заместительной почечной терапии (ЗПТ) в виде постоянной вено-венозной гемофильтрации (ПВВГФ).
Положения, выносимые на защиту
1. Ранняя дисфункция трансплантированной печени и ее необратимая форма – ПНФТ являются
наиболее серьезными осложнениями раннего послеоперационного периода при
трансплантации печени, требующимимаксимально ранней диагностики, интенсивного
мониторинга и лечения, становятся основной причиной периоперационных осложнений и
смертности, значимо ухудшают выживаемость трансплантатов и пациентов, пролонгируют
длительность лечения в отделении реанимации и интенсивной терапии, повышают затраты на
лечение, а так же повышают потребность в ретрансплантации.
2. Развитие РДТП/ПНФТ определяется совокупным вкладом факторов со стороны донора и
реципиента, которые должны быть учтены при принятии решения о выполнении операции.
При сочетании этих факторов риск РДТП / ПНФТ возрастает. В этой связи использование
посмертных доноров с максимально расширенными критериями должно быть разумно и
обоснованно ограничено. Модифицируемым фактором риска является время холодовой
ишемии, сокращение которого до 8 и менее часов (при использовании для консервации
раствора Кустодиол) может быть мерой профилактики РДТП/ПНФТ при использовании
доноров с расширенными критериями.
-
Ранний дифференциальный диагноз природы РДТП (первичная или вторичная), а затем оценка ее обратимости у конкретного пациента имеет важнейшее значение для выбора лечебной тактики. Ранняя дисфункция трансплантата, не связанная с хирургическими причинами, которая постепенно регрессирует, оправдывает консервативную тактику, которая включает создание гемодинамических, газообменных, метаболических, детоксикационных, иммунологических и других условий для самостоятельного разрешения РДТП.
-
Фульминантно прогрессирующие печёночная и полиорганная недостаточности формируют диагноз ПНФТ и требуют немедленной постановки больного в ургентный лист ожидания ретрансплантации. В этой ситуации весь комплекс лекарственных и аппаратных методов интенсивной терапии должны быть направлены на стабилизацию клинического состояния пациента с целью его доведения до ургентной ретрансплантации, профилактику и лечение полиорганной недостаточности и инфекционных осложнений (сепсиса).
Степень достоверности и апробация работы
Достоверность полученных в ходе исследования результатов обоснована объёмом выборки: 260 реципиентов трансплантированной печени от посмертного донора. Для расчёта цифровых показателей применялись современные методы статистической обработки данных. Работа выполнена в рамках государственного задания Минздрава России на осуществление научных исследований и разработок по темам: «Изучение биологических аспектов взаимодействия трансплантата и реципиента и разработка путей пролонгирования функции трансплантата в организме реципиента» (2012 – 2014 гг.),и «Разработка и усовершенствование технологий трансплантации органов и тканей в условиях несовместимости от ABO-несовместимых доноров» (2013 – 2017 гг.).
Апробация работы состоялась 21 июля 2017 года на совместной конференции научных, клинических подразделений и лабораторий Федерального государственного бюджетного учреждения «Федеральный научный центр трансплантологии и искусственных органов имени академика В. И. Шумакова» Министерства Здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ «ФНЦТИО им. ак.В.И. Шумакова» Минздрава России).
Основные положения диссертационного исследования доложены и обсуждены на VII Всероссийском Съезде трансплантологов, Москва,2014г.; 17 Конгрессе Европейского общества трансплантации органов, Брюссель, 2015г.
Внедрение результатов исследования в практику
Основные результаты исследования внедрены в клиническую практику хирургического отделения №1 Федерального Государственного Бюджетного Учреждения «Национальный медицинский исследовательский центр трансплантологии и искусственных органов имени академика В.И. Шумакова», центра трансплантации печени Государственного бюджетного учреждения здравоохранения. Москвы «Научно-исследовательский институт скорой помощи имени Н.В. Склифосовского Департамента здравоохранения г. Москвы», Государственного бюджетного учреждения здравоохранения Ростовской области «Ростовская областная клиническая больница», отделения абдоминальной хирургии Государственного бюджетного учреждения здравоохранения Московской области «Московский областной научно-исследовательский клинический институт имени М.Ф. Владимирского».
Личный вклад автора
Автор принимал непосредственное участие в разработке концепции и определении цели и задач исследования; самостоятельно осуществлял сбор клинического материала; формирование базы данных. Автором лично проведены статистическая обработка данных, анализ и интерпретация полученных результатов. В качестве врача анестезиолога-реаниматолога участвовал в ведении большинства реципиентов, включенных в исследование, в периоперационном периоде.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, из которых 4 статьи в центральных рецензируемых журналах, входящих в перечень ВАК РФ.
Объём и структура работы
Диссертация изложена на 129 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов исследования, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и списка используемой литературы, включающего 190 источников, в том числе 18 отечественных и 172зарубежных. Работа иллюстрирована 19 таблицами и 15 рисунками.
Клинические проявления, течение и исходы ранней дисфункции трансплантированной печени
Плохую начальную функцию и ПНФТ можно рассматривать и как две последовательные стадии РДТП, соответственно клиническая манифестация данных состояний является схожей, однако может варьировать. Основными клиническими проявлениями ПНФ являются подъём аминотрансаминаз, коагулопатия и снижение продукции желчи. ПНФТ является следующей стадией, и основные клинические признаки остаются те же, только в более тяжёлой степени. Симптомы и клинические проявления РДТП могут быть скрытыми и трудно дифференцируемыми у исходно тяжелых пациентов. Важнейшими аспектами интенсивной терапии в раннем послеоперационном периоде (первые часы и сутки после трансплантации) после ОТТП, становятся ранняя диагностика и соответствующее лечение РДТП. Диапазон начального нарушения функции пересаженной печени может варьировать от органной дисфункции различной степени с последующим восстановлением в раннем послеоперационном периоде (ПНФ), до полного, стойкого и необратимого отсутствия функции, что определяется как ПНФТ.
Проявления ранней дисфункции трансплантата могут быть классифицированы с учётом гепатоцеллюлярной дисфункции (метаболические, биохимические и синтетические нарушения), внепечёночной органной дисфункции (неврологические, метаболические, сердечно-сосудистые и почечные нарушения), а также признаков портальной гипертензии.
Ранний клиренс лактата со значением ниже 24,8% может считаться хорошим ранним (первые 6 часов) предиктором ПНФ с высокой чувствительностью 95,5% и специфичностью 88,9% [64].
С клинической точки зрения в диагностике и лечении оправдано разделение РДТП на две категории: первичную и вторичную. В основе первичной РДТП, встречаемой наиболее часто, лежит ИРПТ, обусловленное вышеописанными причинами. Изолированные ИРПТ – наиболее частая причина РДТП, как правило, разрешаются самостоятельно, если выражены минимально или умеренно [18, 186].
Вторичная РДТП может быть вызвана хирургическими и нехирургическими причинами. Хирургические причины связаны с кровотечением, проблемами сосудистых и билиарных анастомозов, а нехирургические преимущественно обусловлены иммунологическими или инфекционными факторами.
Ранний тромбоз печёночной артерии (ТПА), встречающийся у взрослых пациентов в 1-3% случаев, является самым опасным хирургическим осложнением после ОТТП, чаще всего требующим ретрансплантации [10,38]. Фульминантный ишемический некроз печени с быстрым развитием декомпенсации печёночной функции проявляется резким подъемом уровня аминотрансфераз, лейкоцитозом, лихорадкой, энцефалопатией, гипотензией и коагулопатией. Так как желчные протоки кровоснабжаются только печёночной артерией, возможно отсроченное развитие билиарных осложнений [5]. Для диагностики используют дуплексное допплеровское ультразвуковое сканирование. Селективная ангиография чревного ствола также считается альтернативным методом диагностики. Современная мультиспиральная компьютерная томография и магнитно-резонансная ангиография позволяют оценить кровоснабжение печени с точностью до 95%. Несмотря на то, что интервенционные методы, такие как катетер-направленный локальный тромболизис, зарекомендовали себя с некоторым успехом, лучшим методом лечения при раннем ТПА остаётся попытка оперативной реконструкции артериального анастомоза, тромбэктомии или формирование аорто печёночного шунта. В случае неудачи или массивного некроза печени единственным способом спасения жизни больного становится экстренная ретрансплантация. Пациенты, у которых ТПА был диагностирован в течение первой недели после трансплантации, по критериям UNOS считаются пациентами высокого приоритета для экстренной ретрансплантации [50].
Стенозы печёночной артерии и синдром обкрадывания селезеночной артерией могут манифестировать как РДТП, и после ангиографической верификации успешно коррегируются эндоваскулярными методами (дилятация, стентирование, эмболизация) [5,6].
Частота развития раннего тромбоза или стеноза воротной вены после ОТТП колеблется от 0.5% до 15%. Симптомы включают в себя: подъём уровня трансаминаз, асцит, парез кишечника, системный воспалительный ответ и желудочно-кишечные кровотечения. Может прогрессировать и в результате привести к острой печёночной недостаточности с необходимостью экстренной ретрансплантации. Для диагностики используются дуплексное допплеровское ультразвуковое сканирование, компьютерная томография, магнитно резонансная томография. Без лечения смертность достигает 100%. Немедленная ре-лапаротомия с выполнением тромбэктомии может позволить спасти трансплантат, экстренная ретрансплантация может понадобиться в зависимости от объёмов поражения печёночной паренхимы [50].
Тромбоз печеночных вен наблюдается не так часто и обычно связан с техникой операции и нарушением венозного оттока из печени, что может обусловить развитие острого синдрома Бадда-Киари [7]. Острый подъём уровня трансаминаз, сильные абдоминальные боли, прогрессирование желтухи, гепатомегалия и асцит должны служить поводом для предположения о нарушении оттока крови из трансплантата. Диагностика проводится с помощью допплеровского ультразвукового сканирования и/или ревизии брюшной полости. Лечение зависит от объёма поражения печени. Ретрансплантация понадобится в случае массивного некроза. Чрескожные интервенционные процедуры могут быть оправданы у наиболее стабильных пациентов или, наоборот, у самых тяжёлых, которые не перенесут лапаротомию. Независимо от тактики лечения показана длительная антикоагулянтная терапия для профилактики ре-тромбозов после выполнения ре-лапаротомии или ретрансплантации.
Иммунологические причины встречаются редко и включают в себя сверхострое антительно-опосредованное отторжение и острое клеточное отторжение [34,72]. Использование несовместимых по системе ABO трансплантатов имеет место в 60% таких случаев [34,159]. Несмотря на интенсивную терапию, ретрансплантация остаётся единственным надёжным методом спасения реципиента.
Как можно более ранний дифференциальный диагноз потенциально обратимой дисфункции и ПНФТ у конкретного пациента имеет важнейшее значение для выбора лечебной тактики. Ранняя дисфункция трансплантата, не связанная с хирургическими причинами, которая постепенно регрессирует, оправдывает выжидательную тактику. Напротив, РДТП с прогрессирующим, иногда молниеносным, развитием печёночной и полиорганной недостаточности формирует диагноз ПНФТ и требует немедленной ретрансплантации. Первично нефункционирующий трансплантат является самым жизнеугрожающим осложнением, которое приводит к потере трансплантата и смерти реципиента без выполнения ретрансплантации [144]. Оно развивается приблизительно в 4-6 % всех случаев ОТТП и составляет около 40% показаний к ретрансплантации печени [105,115]. Интересно то, что эти цифры практически не изменяются при возрастающем количестве ОТТП, выполняемых у реципиентов с высокими баллами по MELD.
Степень выраженности органного повреждения, обычно соответствует подъёму АЛТ и АСТ после ОТТП. Большинство исследований предлагают расценивать подъём АЛТ и/или АСТ выше 1000 МЕ, как умеренное повреждение. Подъём АЛТ и/или АСТ выше 2000 МЕ, обычно расценивается как тяжёлое повреждение, а так же несколько исследований выделяют группу тяжелейшего (экстремального) повреждения печёночного трансплантата, при подъёме АСТ или АЛТ выше 5000 МЕ [77,161]. В нескольких исследованиях было продемонстрировано отрицательное влияние тяжёлого [33,119,165,183] или экстремального [77,161] ИРПТ на выживаемость реципиентов и трансплантатов. Hoyer D.P. и соавт. [108] было предложено определение показателя MELD на 1-е послеоперационные сутки по стандартной формуле расчёта MELD, как метода оценки и прогнозирования первичной функции трансплантата при пике трансаминаз более 5000 ЕД. Границы значений lab MELD POD 1 были установлены для прогнозирования 7-дневной выживаемости трансплантата, указывающей на необходимость выполнения немедленной ретрансплантации. ROC анализ показал, что labMELD POD 1 равный 31 или выше, является высоко чувствительным предиктором потери трансплантата в течении первых семи суток после трансплантации, т.е. ПНФТ. Точно такое же оптимальное значение labMELD POD 1 равное 31, как маркера потребности в выполнении немедленной ретрансплантации, продемонстрировал добавочный анализ 14- и 30- дневной выживаемости трансплантатов. Таким образом, определение необратимости функционального повреждения трансплантата, возможно, может быть выявлено в течение первых 24 часов после ОТТП. Интересно, что некоторые пациенты и трансплантаты переживают не только тяжёлые повреждения, но и экстремальные [85].
Протокол лечебных мероприятий
Поддержание терморегуляторного баланса (нормотермии) путём:
использования согревающих одеял
согревания инфузионно-трансфузионных растворов и препаратов крови
Послеоперационная ИВЛ (стандартное время 3 - 6 часов). Показаниями для активизации и экстубации трахеи пациента считали:
удовлетворительную функцию трансплантированной печени и почек (отсутствие метаболических расстройств)
отсутствие кровотечения
адекватное пробуждение больного
полное восстановление мышечного тонуса
удовлетворительный газовый состав крови
стабильная ЦГД
Показаниями для продлённой послеоперационной ИВЛ (более 6 часов) считали не соответствие хотя бы одному из вышеперечисленных критериев.
Управление системной гемодинамикой:
Поддерживали нормотензию, АДср= 80-90 мм.рт.ст
- при гипертензии АДср= 90-100 мм.рт.ст применяли предпочтительно блокаторы медленных Ca-каналов или нитраты в виде постоянной инфузии через дозатор
- при гипотензии АДср= 70 мм.рт.ст (рефрактерной к инфузионной терапии) использовали вазопрессорные или инотропные препараты (Норэпинефрин, Дофамин) в виде постоянной инфузии через дозатор
Коррекция волемического статуса
Поддержавали нормоволемию с небольшим отрицательным гидробалансом, ЦВД= 6 _+ 2 мм рт. ст. При гиповолемии проводили инфузионно-трансфузионную терапию до нормализации показателей волемии.
Дефицит внутрисосудистой жидкости восполняли растворами коллоидов (предпочтительно 10% раствор альбумина), которые назначали с учетом потерь по дренажам из расчета 5-10 мл/кг в сутки. Поддерживали уровень альбумина не ниже 30 г/л.
Дефицит внеклеточной жидкости, потери с диурезом и перспирацией (не более 1 мл/кг/час) восполняли сбалансированными растворами кристаллоидов в том же объеме.
Коррекция системы гемостаза, трансфузия компонентов и препаратов крови:
Эритроцитарная масса или Эритроцитарная масса (взвесь) фильтрованная. Гемотрансфузия производилась при анемии (снижение гемоглобина ниже 70-75 г/л)
Свежезамороженная плазма (СЗП) карантинизированная (вирусинактивированная) фильтрованная, или полученная методом афереза. При трансфузии ориентировались на дефицит плазменных факторов свертывания крови (ДПФССК) по результатам коагулограммы, тромбоэластограммы, наличие активного кровотечения, ДВС.
Концентрат факторов свертывания - Новосевен или Протромплекс -вводили при дефиците факторов свертывания при нежелательной волемической нагрузке (гиперволемии, остром повреждении почек)
Уровень альбумин крови поддерживали не менее 30 г/л, при потерях по дренажам - 10 гр альбумина на каждый 1 л потерянной жидкости (альбумин 10 или 20%)
Коррекция нарушений КЩС и метаболических расстройств:
Декомпенсированный метаболический ацидоз коррегировали гидрокарбонатом натрия при снижении pH ниже 7,29 или дефиците оснований BE(- 7,0) и более. При развитии декомпенсированного метаболического алкалоза применяли Диакарб 250-500мг внутрь.
Повышенный уровень глюкозы (более 5,5 ммоль/л) в ближайшем послеоперационном периоде расценивали, как признак функционирования трансплантата. Исключали растворы глюкозы. Инсулин назначали при уровне глюкозы более 10 -12 ммоль/л в виде продлённой инфузии через перфузор.
Степень выраженности и динамика снижения уровня лактатемии -является маркером дисфункции трансплантата и может приводить к лактат-ацидозу при недостаточной функции трансплантата, почечной недостаточности, сахарном диабете, сепсисе. Терапия - стремились разрешить причины лактатацидоза с помощью: гемофильтрации, гемодиафильтрации, антибактериальной терапии, инсулинотерапии, а так же исключали инфузионные растворы с лактатом.
Коррекция электролитных нарушений:
поддерживали уровень ионизированного кальция не ниже 0,9 ммоль/л, при проведении гемотрансфузий вводили 2,5-4 мл 10% хлорида кальция на каждый литр гемотрансфузии.
поддерживали уровень калия - на нижней границе нормы. При гипокалиемии менее 3,5 ммоль/л и сохраненном диурезе - проводилась постоянная инфузия раствора KCl 4% через дозатор .нормальный объем инфузии 2-3 ммоль/кг/день в сочетании с инфузией инсулина (и глюкозы при гипогликемии).
При гипонатриемии менее 130 ммоль/л начинали инфузию раствора гипертоничекого натрия (NaCl 10%) - не допускали повышения уровня Na не более , чем на 8-10 ммоль/л в сутки.
Антимикробная и противогрибковая химиотерапия:
Схема определялась совместно с оперировавшими хирургами. Стандартная:
Сульперазон 2,0 в/в 2 раза в сутки
Метронидазол 500 мг в/в 2 раза в сутки
Флюконазол 200 мг в/в 1 раз в сутки
Усиленная (у пациентов группы высокого риска):
Меропенем 1-2 г в/в 3 раза в сутки:
Линезолид 600 мг в/в 2 раза в сутки
Либо продолжение антибиотикопрофилактики начатой во время операции. Продолжительность - 5 суток, дальнейшая тактика антибактериальной терапии определялась по результатам посевов и клинике.
При высеве Candidasp. и/или положительном маннановом тесте -назначали Каспофунгин, Микамин, Вориконазол, Липосомальный Амфотерицин В в возрастных терапевтических дозировках;
При высеве Aspergillussp. - Вориконазол в возрастных терапевтических дозировках;
При росте других грибов, отрицательном манановом и галактоманановом тесте, положительном бета-О-глюкановом тесте - назначали Липосомальный Амфотерицин В в возрастных терапевтических дозировках.
К факторам риска инфекционных осложнений относили:
- ургентную трансплантацию, ретрансплантацию
- исходно тяжелое состояние реципиента
- рецидивирующий асцит-перитонит в анамнезе
- лечение перед трансплантацией в отделении интенсивной терапии
- длительную операцию, массивную кровопотерю
- тяжелую раннюю дисфункцию трансплантированной печени, ПНФТ
- применение экстракорпоральных методов
- билиарные, септические осложнения, артериальный тромбоз Иммуносупрессивная терапия:
Для индукции иммуносупрессии в операционной использовали:
базиликсимаб 20 мг в/в интраоперационно и на 4 сутки
солумедрол 500 мг в/в интраоперационно, далее в уменьшающихся дозах, либо отменяли сразу.
Выбор протокола дальнейшей иммуносупрессии определяли по согласованию с хирургом в зависимости от конкретной клинической ситуации. Базисный препарат - такролимус назначали через 12-24 часа после операции в стартовой дозе 0,05-0,1мг/кг в сутки перорально (или в зонд) в 2 приема.
Факторы риска первично-нефункционирующего трансплантата
Для идентификации возможных факторов риска отсутствия функции трансплантированной печени рассмотрены две группы наблюдений: ОРДТП (n = 76) и ПНФТ (n = 12). Проведено сравнение параметров доноров, реципиентов и особенностей операции. При однофакторном анализе достоверных различий между группами по параметрам доноров и реципиентов получено не было (Таблица 9). В многомерную модель логистической регрессии были включены переменные операционных параметров, которые при однофакторном анализе показали значимость p 0,2, к ним относятся: трансфузия эритроцитарной массы, трансфузия СЗП, реинфузия крови, повторная трансплантация.
Для всех непрерывных переменных, показавших значимость при однофакторном анализе, с целью установления пороговых значений был проведен ROC-анализ (Таблица 10).
При многофакторном анализе статистическую значимость в прогнозировании ПНФТ не показал ни один из параметров, включенных в модель. Тем не менее, факторами, предрасполагающими к ПНФТ, следует считать повторную трансплантацию и большие объемы трансфузии эритроцитарной массы (более 2200 мл), СЗП (более 7200 мл), а также объем реинфузии крови более 900 мл.
Отдаленные результаты
В группе пациентов с РДТП в целом, отдаленные результаты ОТТП оказались существенно хуже, причем исключительно за счет ранних потерь трансплантатов и летальных исходов (Рисунок 12).
Однако у большинства пациентов с РДТП (87,8%) дисфункция носила обратимый характер (ОРДТП) и не повлияла на отдаленную выживаемость (Рисунок13).
Несмотря на то, что развитие РДТП и ПНФТ - процесс многофакторный, качество донора и трансплантата печени оказывают существенное влияние на исход трансплантации, что подтверждается кривыми выживаемости трансплантата в зависимости от типа донора (Рисунок14).
Параметры доноров и реципиентов, а также критерии их отбора изменялись на протяжении всех 11 лет, охватываемых настоящим исследованием. Очевидно, что значимый вклад в развитие РДТП/ПНФТ вносят особенности проведения операции (опыт хирурга, хирургический анамнез реципиента, выбор техники имплантации, особенности анестезии и интенсивной терапии). Эти факторы также претерпели существенную модификацию в анализируемый период, что сказалось на результатах и привело к значительному уменьшению объема использования продуктов крови (Таблица 19) и значимому снижению частоты ОРДТП, ПНФТ и летальности (Рисунок 15).
Мы полагаем, что очевидное улучшение непосредственных результатов ОТТП, достигнутое за последний период (48% операций), стало результатом совершенствования отбора доноров и реципиентов, накопления опыта, совершенствования и оптимизации хирургической техники операции, анестезиологического и реанимационного пособия, применения кровосберегающих технологий.