Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Взаимосвязь тестикулярного рака и мужского бесплодия: современное состояние проблемы (обзор литературы) 15
1.1. Тестикулярный рак: эпидемиология, классификация и клинико-морфологическая характеристика типов опухоли 15
1.2. Факторы риска и патогенез тестикулярного рака 21
1.2.1. Генетические факторы риска 21
1.2.2. Внешние факторы риска 27
1.3. Ассоциация тестикулярного рака с мужским бесплодием 32
Глава 2. Материалы и методы исследования 39
2.1. Общеклинические методы обследования пациентов 39
2.2. Методы оперативного лечения и получения патоморфологического материала 41
2.3. Молекулярно-генетические методы исследования 43
2.4. Методы статистической обработки результатов исследования 48
Глава 3. Характеристика пациентов 50
3.1. Общая характеристика пациентов 50
3.2. Характеристика пациентов с герминогенной опухолью яичка 51
3.3. Характеристика пациентов с мужским бесплодием, обусловленным микроделецией AZFc-локуса Y-хромосомы 58
3.4. Характеристика мужчин контрольной группы 59
Глава 4. Результаты исследования генетических факторов риска тестикулярного рака 62
4.1. Распространенность аллелей и генотипов риска тестикулярного рака среди различных выборок мужчин 62
4.2. Сравнение группы пациентов с тестикулярным раком и контрольной группы мужчин 67
4.3. Сравнение группы пациентов с микроделецией AZFc-локуса Y-хромосомы и контрольной группы мужчин 76
4.4. Сравнение групп пациентов с микроделецией AZFc-локуса Y-хромосомы и пациентов с тестикулярным раком 78
Глава 5. Обсуждение результатов исследования 85
5.1. Взаимосвязь генетических факторов и клинико-морфологических параметров при тестикулярном раке 85
5.2. Прогностическая ценность молекулярно-генетических факторов в оценке риска развития тестикулярного рака 94
Заключение 110
Выводы 114
Практические рекомендации 115
Список сокращений 116
Список литературы 119
- Тестикулярный рак: эпидемиология, классификация и клинико-морфологическая характеристика типов опухоли
- Характеристика пациентов с герминогенной опухолью яичка
- Сравнение групп пациентов с микроделецией AZFc-локуса Y-хромосомы и пациентов с тестикулярным раком
- Прогностическая ценность молекулярно-генетических факторов в оценке риска развития тестикулярного рака
Тестикулярный рак: эпидемиология, классификация и клинико-морфологическая характеристика типов опухоли
Тестикулярный рак составляет приблизительно 1–1,5% всех злокачественных опухолей у мужчин и 5% – опухолей органов мочеполовой системы. При этом опухоль является наиболее распространенным видом рака у мужчин в возрасте 15–45 лет [12; 26; 44; 64; 114; 187].
Распространенность тестикулярного рака значительно варьирует в зависимости от географии и этнической принадлежности. В целом, было выявлено, что чаще всего данная опухоль встречается у мужчин белой расы, а реже всего - у представителей афроамериканской расы. Так, наиболее высокие значения стандартизированного показателя заболеваемости отмечены в странах Северной и Западной Европы (6,7–9,6 случаев на 100000 мужчин), тогда как самые низкие – в африканских и азиатских странах (менее 1 случая на 100000 мужчин) [66; 73; 121; 170; 181].
В нашей стране по данным официальной статистики стандартизированные показатели заболеваемости раком яичка ниже, чем в развитых странах Европы, Северной Америки и Океании, и составили 1,80 случая на 100000 мужчин в 2014 году. Следует добавить, что самый высокий показатель заболеваемости выявлен в Крымском федеральном округе – 2,88 случая на 100000 мужчин, а самый низкий – в Северо-Кавказском и Южном федеральных округах – 1,30 и 1,62 случая на 100000 мужчин соответственно [7].
Другой особенностью этого заболевания является тот факт, что за последние десятилетия прослежена отчетливая тенденция к увеличению заболеваемости раком яичка, особенно в промышленно развитых странах [74; 91; 128; 142; 206]. В Российской Федерации также отмечен аналогичный рост заболеваемости раком яичка, который составил 16,21% за период с 2004 по 2014 годы [7].
В 2016 году Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) предложена новая гистологическая классификация опухолей яичка [135] (Таблица 1), в которую внесен ряд изменений по сравнению с предыдущей версией от 2004 года [194]. Из ключевых изменений можно отметить следующие особенности. Введено понятие неоплазии зародышевых клеток in situ, которую считают предраковым состоянием инвазивных ГОЯ. Теперь рекомендована градация тестикулярных опухолей на две принципиально разные группы: те, которые произошли из неоплазии зародышевых клеток in situ, и те, которые не связаны с неоплазией зародышевых клеток in situ. Из других изменений можно отметить то, что сперматоцитная семинома обозначена как сперматоцитная опухоль и включена в группу опухолей, не связанных с неоплазией зародышевых клеток in situ. Поскольку тератомы и опухоли желточного мешка могут развиться как из неоплазии зародышевых клеток in situ, так и отдельно от нее, для указанных двух типов опухолей в зависимости от взаимосвязи с неоплазией зародышевых клеток in situ рекомендовано соответствующее подразделение на пост- и препубертатные типы. В новой классификации хориокарциному не признают как отдельный гистологический тип ГОЯ, а рассматривают как морфологический вариант трофобластной группы опухолей, а у нехориокарциномных трофобластных опухолей выделяют еще несколько типов. Среди опухолей стромы полового тяжа склерозирующие опухоли из клеток Сертоли больше отдельно не классифицированы, а указаны как вариант опухолей из клеток Сертоли. Только гонадобластому отнесли к категории опухолей, содержащих герминогенные клетки и клетки стромы полового тяжа.
ГОЯ составляют 90–98% случаев тестикулярного рака. При этом среди них семиномные и несеминомные опухоли представлены приблизительно одинаково (по 50%), а у 15% пациентов встречаются оба варианта. Пик заболеваемости несеминомными опухолями приходится на третью декаду жизни, семиномными опухолями – на четвертую [1; 38; 107; 169; 185]. С учетом этого наиболее актуальным представляется исследование закономерностей развития и особенностей клинических форм проявлений именно ГОЯ как основного варианта тестикулярного рака.
Подробная клинико-морфологическая характеристика различных типов ГОЯ приведена в работе М.В. Немцовой и Ю.Ю. Андреевой [11].
Семинома составляет от 35% до 70% (в среднем около 50%) всех случаев ГОЯ. Опухоль чаще встречается в возрасте от 30 до 50 лет [167]. При этом типе опухоли в яичке определяется пальпируемое образование, в сыворотке крови – повышение уровня -фетопротеина (АФП) и -субъединицы хорионического гонадотропина человеческого (-ХГЧ). Для семиномы не характерно агрессивное поведение, а 4-летняя выживаемость при новообразованиях диаметром менее 3 см составляет 94%, 3–6 см – 82%, более 6 см – 64% [11]. Примерно в 7–25% случаев семином обнаруживают клетки синцитиотрофобласта, наличие которых сопряжено с высокой вероятностью инвазии опухоли за пределы оболочек яичка [36; 137; 179].
Сперматоцитарная опухоль составляет 1–4,5% ГОЯ [87; 95; 177]. Этот вид опухоли встречается только в яичке, не ассоциирован с крипторхизмом, интратубулярной неоплазией герминогенных клеток и не сочетается с другими типами опухолей. В 5–9% случаев имеет место билатеральное проявление сперматоцитарной семиномы. Опухоль, в основном, встречается у мужчин старше 40 лет. Концентрация АФП, -ЧХГ и лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в сыворотке крови обычно не повышена. Данный тип новообразования характеризуются низким метастатическим потенциалом и благоприятным прогнозом [95; 131].
Эмбриональная карцинома чаще всего наблюдается в составе смешанных ГОЯ (приблизительно в 40% случаев), а в моноварианте – лишь в 2–4% случаев [11; 167]. Наиболее часто опухоль развивается в возрастном диапазоне от 20 до 40 лет. При данном новообразовании имеет место повышение уровня ЛДГ, плацентарной щелочной фосфатазы и ракового антигена CA19-9. На момент выявления опухоли в 40% случаев диагностируют отдаленные метастазы [139; 168; 186].
Опухоль желточного мешка является самой частой ГОЯ препубертатного возраста (65–82%). У взрослых она встречается намного реже (2,4–15%), хотя в качестве компонента смешанных новообразований ее можно обнаружить до 40% случаев [1; 96; 98]. Для этой опухоли характерно повышение уровня АФП. Агрессивность опухоли ассоциирована с возрастом и концентрацией АФП. У детей прогноз более благоприятный, и 5-летняя выживаемость у них составляет более 90% [47; 68; 189].
Тератома занимает второе место по распространенности среди ГОЯ препубертатного возраста, составляя от 30% до 40% опухолей яичка этого периода, с пиком заболеваемости в 13-месячном возрасте [130; 151; 172]. У взрослых тератома в чистом виде встречается в 2,7–7,0% случаев и в составе смешанной опухоли – 25–50% [1; 11; 24; 63; 70; 188]. Тератомы имеет разнообразный биологический потенциал, со склонностью к локальному росту, развитию отдаленных метастазов и трансформации в соматические злокачественные опухоли. Хотя существуют лишь единичные публикации о метастазировании чистых тератом яичек в препубертатном возрасте, у взрослых этот тип опухоли связан с клиническими метастазами до 60% случаев [23; 42; 54; 81; 150; 201].
Хориокарцинома является самым редким видом ГОЯ. Она как изолированная опухоль встречается не более чем в 1% случаев, а в качестве компонента смешанных ГОЯ – примерно в 15% [1; 122; 186]. Большинство пациентов с хориокарциномой имеют метастазы на момент выявления заболевания. Типичным для хориокарциномы признаком служит резкое повышение уровня -ЧХГ [11].
Характеристика пациентов с герминогенной опухолью яичка
Возраст пациентов с ГОЯ варьировал от 19 до 76 лет, при этом его медиана (Me) составила 36,5 лет, а интерквартильный размах (Q25%; СЬ%), т.е. 50% значений возраста, соответствовал диапазону от 29 до 50 лет (Рисунок 5). Следует отметить, что большинство пациентов - 45 (61,6%) - имели возраст 40 лет и менее.
Поражение опухолью правого яичка имело место у 35 (47,9%) пациентов, левого яичка – у 37 (50,7%) пациентов и обоих яичек – у 1 (1,4%) пациента (Рисунок 6).
По данным лучевых методов диагностики размер опухоли в максимальном измерении составлял от 4 до 135 мм при медиане этого показателя 32 мм и интерквартильном размахе от 14 до 59 мм (Рисунок 7).
При этом у 63 (86,3%) пациентов опухоль была представлена в виде одного очага, а у 10 (13,7%) пациентов – множественных очаговых образований.
По данным лучевых методов диагностики (компьютерной и магнитно-резонансной томографии) при предоперационном обследовании у 55 (75,3%) пациентов не выявлено увеличения регионарных лимфатических узлов (Nо). Из остальных пациентов с лимфаденопатией в 13 (17,8%) наблюдениях отмечено увеличение одного или нескольких лимфатических узлов размером до 2 см в наибольшем измерении (N1), в 3 (4,1%) наблюдениях – размером от 2 до 5 см (N2), в 2 (2,7%) наблюдениях – лимфатические узлы размером более 5 см (N3).
На основании предоперационного обследования только у 2 (2,7%) пациентов выявлены признаки отдаленного метастазирования опухолевого процесса: в одном случае имело место поражение средостенных лимфатических узлов, а в другом – легких. Следовательно, у 71 (97,3%) пациента данных за наличие отдаленных метастазов не установлено.
Уровень АФП в данной группе мужчин составлял от 0,91 до 2806,0 нг/мл при медиане 4,64 нг/мл и интерквартильном размахе от 2,27 до 18,0 нг/мл. Распределение пациентов в зависимости от концентрации АФП в соответствии с градацией уровня сывороточных опухолевых маркеров по классификации Международного противоракового союза (UICC) [16; 17] представлено в Таблице 7.
Уровень -ХГЧ в группе мужчин с ГОЯ составлял от 0 до 3275,0 мЕд/мл при медиане 1,75 мЕд/мл и интерквартильном размахе от 1,2 до 13,0 мЕд/мл. Распределение пациентов в зависимости от концентрации -ХГЧ в соответствии с градацией уровня сывороточных опухолевых маркеров по классификации UICC [16; 17] представлено в Таблице 8.
Уровень ЛДГ в группе мужчин с ГОЯ составлял от 66 до 1278,0 Ед/л при медиане 209,5 Ед/л и интерквартильном размахе от 171,5 до 319,0 Ед/л. Распределение пациентов в зависимости от концентрации ЛДГ в соответствии с градацией уровня сывороточных опухолевых маркеров по классификации UICC [16; 17] представлено в Таблице 9.
По результатам гистологического исследования опухоль яичка у 34 (46,6%) пациентов представляла собой семиному, а у 39 (53,4%) пациентов – несеминому. Из последних наиболее распространенным вариантом стал смешанный, то есть с более чем одной гистологической формой, тип опухоли. Структура пациентов с ГОЯ в зависимости от гистологических форм опухоли продемонстрирована в таблице 10.
По данным послеоперационного морфологического исследования в 53 (72,6%) наблюдениях опухоль не выходила за пределы яичка и его придатка, не имела инвазии в лимфатические и кровеносные сосуды и врастания во влагалищную оболочку (pT1). Еще у 10 (13,7%) пациентов опухоль не выходила за пределы яичка и его придатка, однако у этих пациентов имели место инвазия в кровеносные или лимфатические сосуды либо врастание опухоли во влагалищную оболочку (pT2). Из остальных пациентов в 9 (12,3%) случаях выявлено распространение опухоли на семенной канатик (pT3) и в 1 (1,4%) случае – распространение опухоли на мошонку (pT4).
Распределение пациентов в зависимости от патологической стадии, установленной на основании представленных результатов клинического и послеоперационного исследований, приведено в Таблице 11.
Среди пациентов с ГОЯ азооспермия выявлена у одного, а у остальных имели место различные формы патоспермии. Значения ключевых параметров эякулята этой группы пациентов представлены в Таблице 12.
Сравнение групп пациентов с микроделецией AZFc-локуса Y-хромосомы и пациентов с тестикулярным раком
Сравнительный анализ группы мужчин с бесплодием, обусловленным микроделецией AZFc-локуса Y-хромосомы, и общей группы мужчин с ГОЯ показал, что данные группы достоверно отличаются только по частоте аллелей и генотипов гена KITLG (Таблица 19). Однако следует подчеркнуть, что, несмотря на уровень статистической значимости менее 0,05, различия необходимо признать существенными только при показателях ОШ более 1,0. Как известно, если значение ОШ равняется 1,0, то означает, что сравниваемые группы имеют одинаковые шансы на возникновение того или иного исхода. Следовательно, только значения ОШ выше 1,0 означает наличие реальных различий между группами по вероятности наступления определенного исхода. Исходя из этого критерия, вышеуказанные различия имели существенную степень их выраженности (ОШ более 1,0) лишь по генотипу AG для KITLG (rs995030), аллелю A и генотипу AG для KITLG (rs1508595). Как было отмечено выше, аллель A и генотип AG не относятся соответственно к аллелям и генотипам высокого риска развития ГОЯ как для KITLG (rs995030), так и для KITLG (rs1508595). Поэтому можно утверждать, что эти выборки пациентов не имели практически значимых различий между собой по частоте всех выделенных аллелей и генотипов высокого риска развития ГОЯ. Может быть, такое соотношение между данными группами стало вполне закономерным, исходя из такого предположения, что AZF-делеции является фактором риска развития ГОЯ, а возникновение опухолевого процесса в таких случаях реализуется через определенные генетические механизмы. Следовательно, у этих двух групп возможно существование схожего набора аллелей и генотипов, ответственных за развитие ГОЯ, в результате чего и получены данные об отсутствии различий между ними по оцениваемым генетическим характеристикам.
Сопоставление по указанным критериям группы мужчин с микроделецией AZFc-локуса Y-хромосомы и отдельной выборки мужчин с семиномной ГОЯ выявило несколько иную особенность.
Было установлено, что эти две выборки пациентов имеют достоверные различия по частоте аллелей и генотипов SPRY4 (rs4624820) и SPRY4 (rs6897876) (Таблица 20). Однако, как и в случае сравнения с общей группой пациентов с ГОЯ, обнаруженные различия между группами пациентов с микроделецией AZFc и пациентов с семиномной ГОЯ носили достаточно выраженный характер (ОШ более 1,0) не по генотипам высокого риска развития ГОЯ, а по другим аллелям и генотипам. Так, для SPRY4 (rs4624820) существенные различия были зафиксированы по аллелю G, генотипам AG и GG, а по генотипу высокого риска развития ГОЯ АА ОШ составило всего лишь 0,31, что следует расценивать как крайне незначительное различие между группами, которое не имеет практической ценности. Аналогичным образом и для SPRY4 (rs6897876) выраженные различия найдены по аллелю T, генотипам CT и TT, а по генотипу высокого риска развития ГОЯ CC ОШ имело небольшое значение и составило 0,49, что также вполне соответствует критерию незначительных различий. Полученные данные позволяют заключить, что по распространенности генотипов высокого риска развития ГОЯ группа мужчин с микроделецией AZFc практически не отличается от группы мужчин с семиномной формой ГОЯ. Вероятной причиной такого итога можно считать те же самые особенности схожести генетического набора у этих категорий мужчин, которые были отмечены при анализе наблюдений по сопоставлению общей группы пациентов с ГОЯ и группы пациентов с AZF-делециями.
Оценка взаимосвязи между группой мужчин с микроделецией AZFc-локуса Y-хромосомы и отдельной выборкой мужчин с несеминомной ГОЯ продемонстрировала также ситуацию, схожую с общей группой пациентов с ГОЯ. В данном случае было выявлено, что эти две выборки имеют статистически значимые различия по частоте KITLG (rs995030) и KITLG (rs1508595) (Таблица 21). Но эти различия с индексом ОШ более 1,0 были характерны только по генотипу AG для KITLG (rs995030), по аллелю A, генотипам AA и AG для KITLG (rs1508595), неотносящихся к аллелям и генотипам высокого риска для этих генов. А по генотипу высокого риска развития ГОЯ GG индекс ОШ в обоих вариантах KITLG имел незначительную величину: 0,85 для KITLG (rs995030) и 0,28 для KITLG (rs1508595). На основании полученных данных можно допустить, что выборки мужчин с микроделецией AZFc Y-хромосомы и несеминомным вариантом ГОЯ практически не отличаются между собой по встречаемости признанных генотипов высокого риска развития ГОЯ.
Таким образом, сопоставление объединенной группы пациентов с ГОЯ, а также раздельное парное сравнение групп с семиномной и несеминомной формами ГОЯ с группой пациентов с AZF-делецией не показали наличие клинически значимой разницы между ними по частоте встречаемости аллелей и генотипов высокого риска развития ГОЯ. Проведение сравнительного анализа наших результатов с другими литературными данными по этому вопросу не представляется возможным, так как к настоящему времени в мировой литературе отсутствуют работы, посвященные изучению взаимоотношений пациентов с ГОЯ и пациентов с мужским бесплодием, обусловленным микроделецией AZFc-локуса Y-хромосомы, по генетическим факторам риска ГОЯ. В этой связи наше исследование можно охарактеризовать как уникальное в своем роде.
Представленные выше показатели распространенности различных аллелей и генотипов высокого риска развития ГОЯ среди указанных выборок мужчин указывают на то, что исследуемые генетические признаки действительно чаще встречаются среди пациентов с морфологически верифицированным данным онкологическим заболеванием. Этот факт свидетельствует о достаточно высоком потенциале отмеченных генотипов по реализации клинической манифестации ГОЯ даже при моновариантном носительстве соответствующих аллелей и генотипов высокого риска ГОЯ. А результаты изучения их вклада в возникновение тестикулярного рака при сочетанном носительстве данных аллелей и генотипов высокого риска ГОЯ, а также взаимосвязи генетических факторов с другими клинико морфологическими параметрами и прогностической ценности системы молекулярно-генетических факторов в оценке риска развития ГОЯ представлены в следующей главе.
Прогностическая ценность молекулярно-генетических факторов в оценке риска развития тестикулярного рака
По данным многих авторов, отдельные аллели или генотипы риска ГОЯ оказывают небольшое влияние на развитие онкологического заболевания, а только суммарный вклад при их сочетанном носительстве существенно повышает риск возникновения опухоли яичка [11; 12; 30; 103; 152; 154], что и было отмечено в обзоре литературы настоящей работы. Поэтому для выяснения роли сочетанного носительства рассматриваемых генотипов высокого риска было проведено сравнение отмеченных категорий мужчин по данному признаку.
При сопоставлении этих групп по наличию двух и более генотипов высокого риска выявлено, что между указанными группами существует статистически значимое различие по данному признаку (p=0,036). Последующее парное сопоставление каждой из групп также подтвердило наличие достоверного различия между ними (Таблица 25).
Как следует из представленных результатов, присутствие двух и более генотипов, связанных с риском развития ГОЯ, существенно увеличивает вероятность возникновения данного онкологического заболевания. Более того, сочетанное носительство двух и более генотипов высокого риска достоверно чаще встречается и среди мужчин с AZFc-делецией, отнесенных к фактору риска ГОЯ, по сравнению с контрольной группой здоровых фертильных мужчин.
Явное преобладание частого присутствия двух и более генотипов высокого риска среди пациентов с ГОЯ относительно здоровых лиц дополнительно было подтверждено и путем раздельного сравнения пациентов с семиномной и несеминомной формами опухолей с контрольной группой мужчин (Таблица 26).
При сравнении выделенных трех групп при максимальном сочетании генотипов высокого риска развития ГОЯ (AA, CC, GG, GG, AG/GG), т.е. при наличии всех этих генотипов у одного индивидуума, установлено существование достоверной разницы между указанными группами мужчин по данному признаку (p=0,021). Дальнейшее парное сопоставление двух основных групп пациентов с контрольной группой мужчин также подтвердило, что в группе пациентов с ГОЯ и группе мужчин с AZF-делецией сочетанное носительство всех вышеуказанных генотипов повышенного риска ГОЯ встречается достоверно чаще, чем в группе контроля (Таблица 27).
Эти соотношения между сравниваемыми группами означают, что присутствие всех отмеченных генотипов высокого риска повышает вероятность возникновения ГОЯ в 7,07 раз относительно лиц без такого набора генотипов. А рассматривание AZF-делеции как фактора риска развития ГОЯ представляется с этой точки зрения вполне обоснованным, так как у мужчин с данным признаком частота носительства всех генотипов высокого риска превышает в 4,12 раза аналогичный показатель мужчин контрольной группы
Кроме этого, нами было проведено раздельное сравнение групп пациентов с семиномной и несеминомной формами ГОЯ с контрольной группой. Как в наблюдениях с семиномной опухолью, так и в случаях несеминомной опухоли различие от контрольной группы по частоте сочетанного носительства всех генотипов высокого риска ГОЯ носило статистически значимый характер. Однако при семиномной опухоли такое различие имело более выраженную степень, чем при несеминомной опухоли (Таблица 28).
Таким образом, данные о достоверном увеличении частоты встречаемости сочетания полиморфизмов высокого риска развития ГОЯ среди пациентов с морфологически верифицированной ГОЯ и пациентов с диагностированной делецией AZFc-локуса относительно контрольной группы фертильных мужчин служат основанием для того, чтобы генотипирование пациентов с бесплодием, обусловленным делецией AZFc-локуса, рекомендовать к использовано для выявления лиц, имеющих повышенный риск развития ГОЯ.
Как уже было ранее отмечено, развитие ГОЯ начинается в первичных половых клетках и инициируется сочетанием определенных генетических вариантов или наследственных факторов, полученных от родителей, при семейной форме опухоли. Это могут быть аллельные варианты генов KITLG, SPRY4, BAK1 или приобретенные de novo gr/gr-делеции. Возможно, к этим изменениям относятся аллельные варианты других генов, например, регулирующих гормональный фон организма, или появление каких-либо нарушений в эпигенетической регуляции. Со временем под влиянием факторов внешней среды в организме происходит формирование клинических проявлений, к которым относится крипторхизм, тестикулярный микролитиаз, а также различные варианты нарушения сперматогенеза, приводящие к бесплодию. Эти клинические нарушения могут способствовать образованию и прогрессии опухоли яичка. Следовательно, не тотальное определение генотипов высокого риска развития ГОЯ у нормальных индивидуумов, а генотипирование пациентов, имеющих клинические факторы риска (крипторхизм, микрокальцификаты яичка, бесплодие, обусловленное генетическими факторами, и т.д.) позволит идентифицировать пациентов, у которых риск развития ГОЯ наиболее высок. Приобретение такой возможности для формирования групп риска, безусловно, будет способствовать оптимизации подходов к их мониторингу и разработке эффективных методов профилактики, ранней диагностики и лечения данного заболевания, что представляет собой реализацию на практике принципов персонализированной и предсказательной медицины.
В работе K. Litchfield et al. [114] теоретически обоснована возможность и потенциальная польза от применения вышеуказанного подхода к популяционному скринингу ГОЯ на основе выделения группы риска с использованием данных о генотипах предрасположенности к опухоли яичка и нарушениях сперматогенеза. Авторы смоделировали три разных варианта скрининга ГОЯ. При этом авторами были использованы следующие приемы для моделирования различных сценариев скрининга:
1) Прогностическая ценность полиморфизмов риска определена на основе шкалы оценки полигенного риска, определяющей совместное воздействие данных генов, и использования метода логистической регрессии для расчета относительного риска развития ГОЯ.
2) Для расчетов применены следующие допущения: пожизненный риск развития ГОЯ составляет 0,5% [114], уровень смертности от ГОЯ – 2,8% [114], частота хирургических осложнений после биопсии яичка – 2,8% [57], чувствительность и специфичность анализа спермы – 67% и 98% соответственно [27], частота применения химиотерапии по поводу ГОЯ – 65% [114], охват популяции генотипированием – 100% [114], чувствительность биопсии яичка по детекции рака яичка in situ – 97,5% [57], вероятность прогрессирования опухолевого процесса до инвазивной формы после обнаружения рака яичка in situ и превентивной орхэктомии – 0% [114].
3) Частота аллелей и размеры эффектов для 19 наиболее известных однонуклеотидных полиморфизмов риска ГОЯ (из двух полиморфизмов локуса 12q21 в модель включен только один – rs995030) указаны согласно данным девяти опубликованных полногеномных исследований лет [46; 93; 94; 113; 162; 166; 154; 183; 184] (Таблица 29).