Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Современные представления о ренальнои остеодистрофии, как осложнении рецидивирующего нефролитиаз а (обзор литературы) 10
1.1. Эпидемиология нефролитиаза 10
1.2. Понятие ренальной остеодистрофии 14
1.3. Патогенез ренальной остеодистрофии 15
1.4. Диагностика ренальной остеодистрофии 16
1.5. Взаимосвязь нефролитиаза и метаболических остеопатии 19
1.6. Нефролитиаз и метаболические остеопатии на фоне других соматических заболеваний 23 1.7. Иммунологические аспекты прогрессирования ренальной остеодистрофии
1.8. Генетические аспекты ренальной остеодистрофии на фоне нефролитиаза 29
1.9. Первичный гиперпаратиреоз как причина нефролитиаза и остеодистрофии 1.10. Идиопатическая гиперкальциурия 3 9
1.11. Заключение 42
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования
2.1. Характеристика больных, включенных в исследование 43
2.2. Методы исследования 50
2.3. Методика оценки минеральной плотности костной ткани 51
2.4. Статистическая обработка результатов исследования 53
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований
3.1. Оценка состояния костного скелета у пациентов с рецидивирующим нефролитиазом 54
3.2. Влияние демографических различий на частоту и выраженность нарушений минерального состава костной ткани у пациентов
с рецидивирующим нефролитиазом 60
3.3. Влияние тяжести нефролитиаза и функционального состояния почек на минеральный состав костной ткани 63
3.4. Анализ взаимосвязи минеральной плотности костной ткани и биохимическими маркерами костного метаболизма в зависимости от формы нефролитиаза 70
3.5. Анализ взаимосвязи минеральной плотности костной ткани с уровнем тестостерона у мужчин, страдающих рецидивирующим нефролитиазом 80
3.6. Влияние сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний на минеральный состав костной ткани и костный метаболизм
при различных формах рецидивирующего нефролитиаза 90
3.7. Влияние сопутствующего сахарного диабета II типа на минеральный состав костной ткани и костный метаболизм при различных формах рецидивирующего нефролитиаза 97
Заключение 100
Выводы 109
Практические рекомендации 110
Список литературы
- Патогенез ренальной остеодистрофии
- Иммунологические аспекты прогрессирования ренальной остеодистрофии
- Методика оценки минеральной плотности костной ткани
- Влияние тяжести нефролитиаза и функционального состояния почек на минеральный состав костной ткани
Введение к работе
Актуальность темы исследования. Мочекаменная болезнь является одним из наиболее распространенных урологических заболеваний. По оценкам разных исследователей, мочекаменная болезнь отмечается у 1-5% населения индустриально развитых стран (Яненко Э.К. и соавт., 2012, Аполихин О.И. и соавт., 2013; Knoll Т., 2010).
В последнее время, помимо разработки новых методик избавления больных от камней и профилактики рецидивирования уролитиаза, активно изучаются последствия длительно существующей мочекаменной болезни (МКБ), наиболее значимыми из которых являются прогрессирующий нефросклероз с развитием хронической почечной недостаточности, нефрогенная гипертония, а также ренальная остеодистрофия. Проблеме снижения минеральной плотности костной ткани (МПКТ) не всегда уделялось должное внимание, однако, в последние годы интерес к ней возрос в связи с социальной значимостью этого патологического процесса (Сивков А.В. и соавт., 2009; Максимов В.А. и соавт., 2012; Quarles L.D., 2013).
Ряд исследований посвящен изучению патогенеза ренальной остеодистрофии. Доказана взаимосвязь этого осложнения с нарушением обмена витамина D в почечной ткани при хронических заболеваниях почек (Шилов Е.М., 2007; Elkoushy М.А. et al., 2014), в связи с чем существенно увеличивается риск кальцификации сосудов и клапанов сердца (Пигарова Е.А. и соавт., 2010; Celik А., 2010; Ryan L.E. et al, 2012; Ohta H., 2013). Высказывается мнение, что кальцификация сосудов, наблюдаемая при терминальной стадии хронической почечной недостаточности и ренальной остеодистрофии, по некоторым своим механизмам напоминает процесс костеобразования, причем сходство обнаруживается не только на клеточном, но и на молекулярном уровне (Lorenzo Sellares V., Torregrosa V., 2008).
В то же время механизмы развития патологических изменений скелета на фоне рецидивирующего нефролитиаза все еще недостаточно изучены. Сведения в современной литературе по этому вопросу ограничены, во многом
противоречивы и разрозненны (Sakhaee D.K. et al, 2011; Arrabal-Polo M.A. et al., 2012; Stocklin E., 2013). Нет четких данных о распространенности метаболических поражений костного скелета у пациентов с МКБ при разном химическом составе почечных конкрементов. Мало изучен вопрос о влиянии сопутствующих заболеваний на развитие остеодистрофии на фоне МКБ, в том числе сердечнососудистых заболеваний, сахарного диабета, дефицита половых гормонов (Shimizu Н. et al, 2014; Neglia С, 2014, Griz L.H. et al, 2014).
Изучение механизмов развития дистрофических изменений в костной системе пациентов с МКБ может являться базой для разработки новых методик метафилактики нефролитиаза.
Цель исследования: выяснение механизмов этиопатогенеза костных поражений на фоне нефролитиаза.
Задачи исследования:
-
Провести анализ распространенности ренальной остеодистрофии у больных, страдающих рецидивирующим нефролитиазом.
-
Изучить состояние костного метаболизма у пациентов, страдающих различными формами нефролитиаза.
-
Оценить наличие связи между химической структурой конкрементов и состоянием минеральной плотности костной ткани.
-
Оценить влияние сопутствующих заболеваний (ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет II типа) на минеральную плотность костной ткани и состояние костного метаболизма у пациентов, страдающих рецидивирующим нефролитиазом.
Научная новизна. Впервые определена распространенность и расширены представления о патогенезе вторичных поражений костной системы на фоне различных форм нефролитиаза. Получены приоритетные данные о состоянии костного метаболизма у пациентов, страдающих различными формами рецидивирующего нефролитиаза. Выявлена зависимость между химической структурой почечных конкрементов, уровнем тестостерона и паратиреоидного гормона у мужчин, страдающих рецидивирующим нефролитиазом, и вторичным
поражением костной ткани. Показана роль коморбидности (ишемической болезни сердца (ИБС) и сахарного диабета (СД) II типа) в формировании вторичных поражений костной системы у пациентов с рецидивирующим нефролитиазом.
Теоретическая и практическая значимость. Выявленная высокая частота развития ренальной остеодистрофии на фоне рецидивирующего фосфатного нефролитиаза (89,0%) является основанием для обязательного комплексного обследования состояния костного скелета (остеоденситометрия, уровень паратиреоидного гормона, тестостерона/эстрогенов) у всех пациентов, страдающих этой формой МКБ. На основании полученных данных о том, что андрогенный дефицит (<7,81 нг/мл) у пациентов с уратным нефролитиазом ассоциируется с ростом риска остеопороза в 1,8 раза (р=0,00027 по сравнению группой пациентов с оксалатным нефролитиазом, р=0,048 по сравнению группой пациентов с фосфатным нефролитиазом), определены показания для назначения препаратов тестостерона. Показано, что ИБС, осложненная недостаточностью кровообращения, является существенным фактором риска поражения костного скелета у больных, страдающих рецидивирующим нефролитиазом, вне зависимости от его формы, что диктует необходимость включения в схему обследования этих пациентов остеоденситометрию для своевременной диагностики и специализированного лечения.
Положения, выносимые на защиту
-
Уменьшение минеральной плотности костной ткани больных с рецидивирующим нефролитиазом, особенно фосфатным, является следствием активизации процессов костной резорбции, опосредованных повышением уровня паратиреоидного гормона.
-
Выявленная обратная зависимость между уровнями тестостерона и паратиреоидного гормона, сохраняющаяся вне зависимости от формы и тяжести течения нефролитиаза, демонстрирует существенную роль андрогенного дефицита в формировании вторичных поражений костной скелета у мужчин, страдающих мочекаменной болезнью.
-
Развитие сопутствующей ишемической болезни сердца у пациентов, страдающих рецидивирующим нефролитиазом, сопровождается усилением процессов костной резорбции.
-
Сахарный диабет II типа у пациентов, страдающих рецидивирующим нефролитиазом, сопровождается угнетением процессов костеобразования.
Апробация работы, внедрение результатов исследования в практику и личный вклад автора. Диссертация выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ФГБУ «НИИ урологии» Минздрава России. Государственная регистрация 01201166047.
Основные положения работы доложены, обсуждены и одобрены на: VI
Всероссийской научно-практической конференции с международным участием
«Рациональная фармакотерапия в урологии 2012» (Москва, 2012); на VII
Национальном конгрессе терапевтов. Сателлитный симпозиум «Остеопороз в
клинической практике - междисциплинарный подход» (Москва, 2012); на
конференции с международным участием «Мочекаменная болезнь: профилактика,
метафилактика» (Москва, 2012); на VII Всероссийской научно-практической
конференции с международным участием «Рациональная фармакотерапия в
урологии - 2013» (Москва, 2013); на III Российско-немецком симпозиуме
«Фармакотерапия, эндоурология, генитальная хирургия». Секция №5 (Иркутск,
2013); на XI научно-практической конференции урологов Дальнего Востока
«Актуальные вопросы урологии» (Китай, г. Хэйхэ, 2013); на VIII Национальном
конгрессе терапевтов (Москва, 2013); на III Всероссийской школе по детской
урологии-андрологии (Москва, 2014); на Восточно-Сибирской межрегиональной
научно-практической конференции урологов и нефрологов «Актуальные вопросы
нефрологии и урологии» (Красноярск, 2014); на XII Дальневосточной
конференции урологов «Актуальные вопросы урологии» (Якутск, 2014); на II
Междисциплинарной научно-практической конференции «Актуальные вопросы
врачебной практики» «Толстовская осень» (Тула, 2014). Апробация работы
состоялась на заседании Координационного совета ФГБУ «НИИ урологии»
Минздрава России 29 сентября 2014 года, протокол № 12.
Результаты исследования внедрены в клиническую практику ГБУЗ ГКБ №57 ДЗ г. Москвы, НИИ урологии им. Н.А. Лопаткина - филиал ФГБУ «ФМИЦ им. П. А. Герцена» Минздрава России.
Автор осуществил планирование исследования, сформулировал его цель и задачи, провел обзор литературы по тематике диссертации. В ходе сбора материала участвовал в обследовании, наблюдении за пациентами. Эффективно применил методы статистической обработки и анализа полученных данных, сформулировал выводы и разработал практические рекомендации. Все научные положения, представленные в диссертации, автором получены лично.
По теме исследования опубликовано 16 научных работ, в том числе 7 - в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.
Объем и структура работы
Патогенез ренальной остеодистрофии
Мочекаменная болезнь является одним из наиболее распространенных урологических заболеваний. Она встречается во всех возрастных группах, в том числе и у детей. По оценкам разных исследователей мочекаменная болезнь отмечается у 1-5% населения индустриально развитых стран [Heilberg LP., Schor N., 2006; Knoll Т., 2010; Яненко Э.К. и соавт., 2012].
Социальная значимость уролитиаза в последние годы приобретает новую актуальность в связи с глобальными демографическими изменениями. В частности, увеличение доли населения пожилого возраста в развитых странах приводит к росту частоты мочекаменной болезни, так как общеизвестно, что с возрастом риск образования мочевых камней возрастает - 8,8% у мужчин и 5,6% у женщин в группе 65-69 лет по сравнению с тем же показателем в 3,7% и 2,8% соответственно в группе 30-34 года [Indridason O.S. et al., 2009]. В США, Италии, Германии, Испании, Японии частота распространенности уролитиаза за последние 20 лет удвоилась, при этом наиболее значительный рост этого показателя наблюдается в последние годы [Romero V. et al., 2010]. В России также наблюдается тенденция к увеличению заболеваемости мочекаменной болезнью -абсолютное число зарегистрированных больных в период с 2005 по 2011 гг. увеличилось на 15,7%. Рост этого показателя в 2011 году по сравнению с 2010 годом составил 1,38% (с 532,1 до 539,5 на 100000 населения) [Аполихин О.И. и соавт., 2013].
Особую проблему составляет рецидивирование нефролитиаза. По оценкам Heilberg LP., Schor N. (2006) около 50% больных страдают рецидивирующим нефролитиазом при длительности заболевания более 10 лет и 75% - при длительности более 20 лет, причем хирургические методики, направленные на удаление конкрементов из мочевых путей не в состоянии предотвратить или хотя бы снизить вероятность возврата заболевания. Все это привлекает особое внимание к данному вопросу.
Нефролитиаз давно признан полиэтиологичным заболеванием. Выделены группы заболеваний, а также состояния, не являющиеся нозологическими формами, сопровождающиеся повышенным риском образования мочевых камней. Отметим наиболее значимые для клинической практики факторы, предрасполагающие к развитию нефролитиаза: -генетические заболевания, сопровождающиеся гиперпродукцией или гиперсекрецией компонентов камней - цистиноз, гипофосфатемический рахит, семейная гиперурикозурия и т.д.; - гиперпаратиреоз; -аномалии развития почек и мочевых путей, особенно сопровождающиеся нарушениями уродинамики; - генетическая предрасположенность; -избыточная почечная экскреция промоутеров кристаллообразования: кальция, оксалатов, мочевой кислоты; -снижение почечной экскреции ингибиторов кристаллообразования -цитратов; -изменение реакции мочи при почечном тубулярном ацидозе, мочекислым диатезе, инфекции мочевыводящих путей; - метаболический синдром и ожирение; - воспалительные заболевания кишечника и процессы нарушения всасывания. Влияние на эти факторы должно отражаться на вероятности рецидивирования нефролитиаза [Heilberg LP., Schor N. 2006; Лопаткин Н.А. и соавт., 2009; Knoll Т., 2010; Яненко Э.К. и соавт., 2012].
В последнее время активно изучаются эндогенные причины камнеобразования. Недавно доказана прямая корреляция между риском развития нефролитиаза и метаболическим синдромом, который, по мнению ряда авторов, приобрел в последнее время характер «эпидемии» [Taylor E.N. et al., 2008; Аполихин О.И. и соавт, 2011; Changl.H. et al, 2011; Jeon Y.K. et al, 2011]. Проводятся исследования патогенеза нефролитиаза с позиций его связи с другими заболеваниями и нарушениями, например, с идиопатической гиперкальциурией [Nouvenne А., 2008; Ryan L.E., 2012] и сиалолитиазом [Ченина И.Н., 2010].
Другим объектом пристального внимания исследователей являются осложнения нефролитиаза, которые можно условно подразделить на «хирургические» и «терапевтические». Если тактика лечения острого обструктивного пиелонефрита, форникального кровотечения, постренальной острой почечной недостаточности разработана детально и в целом никем не оспаривается, то с «терапевтическими» осложнениями ситуация обратная.
Самым ярким и общеизвестным «терапевтическим» осложнением рецидивирующего нефролитиаза является прогрессирующий нефросклероз и хроническая почечная недостаточность, лечение которой является центральной задачей целых двух медицинских наук - нефрологии и трансплантологии. И надо отметить, несмотря на определенные успехи в этом направлении, проблемы снижения темпов прогрессирования нефросклероза, адекватной заместительной почечной терапии и реабилитации пациентов, перенесших трансплантацию почки далеки от своего разрешения.
Нефрогенная артериальная гипертензия, даже с учетом всех достижений современной нефрологии и кардиологии, наличием на рынке нескольких десятков гипотензивных средств с различным механизмом действия, все еще вполне справедливо считается трудно курабельной, как, впрочем, и 20, и 30 лет назад. И здесь, также как и в отношении хронической почечной недостаточности, сколько-нибудь существенного прорыва в ближайшее время ожидать не приходится.
В последние годы стали обращать снимание на возможность развития ренальной остеодистрофии на фоне рецидивирующего нефролитиаза, причем еще до формирования хронической почечной недостаточности [Яровой С.К., Сивков А.В.,2011].
Проблеме вторичных метаболических остеопатии, к которым относится ренальная остеодистрофия, не всегда уделялось должное внимание. Отчасти это связано с малосимптомностью начальных стадий поражения костного скелета. Нередко больные, страдающие тяжелым остеопорозом, не предъявляют сколько-нибудь существенных жалоб к своему состоянию, и болезнь манифестирует переломом при незначительной травме или даже вовсе без видимой причины. В ряде случаев поражение костной системы сопровождается деформацией скелета, нарушением осанки, снижением роста. Болевой синдром может быть любой интенсивности, но почти всегда он носит вторичный характер, то есть развивается вследствие ущемления корешка спинного мозга или компрессионного перелома позвонка. Боли «костного типа», особенно интенсивные, при отсутствии перелома для остеопороза нехарактерны [Беневоленская Л.И., 2003; Шилов Е.М., 2007].
Становится понятным, что прогрессирующее снижение минеральной плотности костной ткани, вполне в состоянии резко ухудшить состояние пациента, существенно снизить качество его жизни и даже привести к инвалидизации, причем еще до развития выраженной хронической почечной недостаточности. Это делает проблему костных поражений на фоне нефролитиаза весьма актуальной.
Таким образом, становится очевидной тенденция прогрессивного роста распространенности мочекаменной болезни, что, учитывая социально-экономическую значимость проблемы, является побуждающим мотивом к разработке новых, более эффективных методик ее метафилактики, направленных, не только на профилактику рецидива камнеобразования, но и на коррекцию различных метаболических феноменов, сопровождающих камнеобразование, одним из которых является уменьшение минеральной плотности костной системы пациентов, страдающих мочекаменной болезнью.
Иммунологические аспекты прогрессирования ренальной остеодистрофии
Основная доля больных (как мужчин, так и женщин) были старше 40 лет, соответственно составляя 69,7% мужчин и 74,8% женщин. В возрастных группах 41-60 лет и старше 61 года достоверных различий между мужчинами и женщинами не выявлено, тогда как в самой молодой группе (до 30 лет) преобладали женщины (12,1%) по сравнению с мужчинами (7%, р 0,05). Группу от 31 до 40 лет составляли преимущественно мужчины (23,3%) по сравнению с женщинами (13,1%, р 0,05).
Представляется важным проанализировать распределение больных по локализации и характеру камней, а также по распространенности патологического процесса (одно- или двусторонний), поскольку эти данные определяют тяжесть заболевания, что может влиять на состояние костного скелета.
Среди пациентов, вошедших в анализ, преобладали больные с камнями одной или обеих почек (71%) (табл. 2). При этом у 45 (23%) пациентов камни были коралловидные. У 49 (25%) больных наблюдался двусторонний процесс, в том числе у 12 больных камни обеих почек были коралловидные. У 33 пациентов в одной из почек выявлен коралловидный камень, а в другой - камень лоханки или чашечек. У 21 больного (11%) отмечено выраженное нарушение функции почек с развитием хронической почечной недостаточности различной степени тяжести. У 19 (10%) больных выявлено сочетание камней почки и мочеточника.
У 29 больных (15%) камни располагались в лоханочно-мочеточниковом сегменте и разных отделах мочеточника. У 8 пациентов (4%) на момент проведения исследования камней в мочевых путях не выявлено, поскольку они были удалены ранее.
Проведенные данные свидетельствует о различной тяжести мочекаменной болезни в исследуемой группе пациентов. Больше, чем у половины больных камни локализовались в почках или в почке в сочетании с мочеточником. У половины этих больных процесс был двусторонним. В 12 случаях камни почек были коралловидные. Безусловно, у 25-30% пациентов, имевших коралловидные камни, следовало ожидать более выраженные нарушения функции почек и более значительные отклонения в минеральном обмене, чем у пациентов с небольшими камнями чашечек или мочеточников, что может отразиться на состоянии костного скелета.
С целью объективной оценки этого фактора было введено понятие «тяжесть нефролитиаза». В группу с тяжелой формой заболевания вошли пациенты с одно- или двухсторонними коралловидными конкрементами, двусторонним некоралловидным нефролитиазом, камнями единственной или единственной функционирующей почки, нефролитиазом, осложненным хронической почечной недостаточностью (СКФ 80 мл/мин). Эту группу составили 125 пациентов. Остальные 68 больных были отнесены в группы с легкой формой мочекаменной болезни - односторонний нефролитиаз, не осложненный хронической почечной недостаточностью, односторонние камни мочевых путей.
Группу с тяжелым течением нефролитиаза составили 54 мужчины (43,2%) и 71 женщина (56,8%), в группе с легкой формой заболевания было 26 мужчин (38,2%) и 42 женщины (61,8%). Соотношение мужчин и женщин в этих группах достоверно не различалось, хотя несколько преобладали женщины (р 0,05) (табл. 3) Таблица 3. Локализация камней в мочевых путях в зависимости от пола пациентов.
У всех больных был выявлен хронический пиелонефрит в стадии ремиссии. Принципиальное значения для оценки характера метаболических нарушений имеет определение химической структуры почечных конкрементов. Среди включенных в исследование пациентов, преобладали больные с оксалатным уролитиазом (52%), реже выявлялись фосфатные (24%) и уратные камни (17%). Смешанный состав камней обнаружен в 7% случаев (табл. 4).
На состояние костного скелета существенное влияние могут оказывать сопутствующие поражения других органов и систем. Среди включенных в исследование пациентов ишемической болезнью сердца страдало 34 больных, сахарные диабет II в стадии компенсации выявлен у 17 пациентов, у 24 больных были различные заболевания желудочно-кишечного тракта в стадии ремиссии (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной, вирусные гепатиты, хронической панкреатит), у 5 пациентов отмечены хронические заболевания легких (хронический бронхит, бронхиальная астма), у 6 больных -сопутствующие заболевания щитовидной железы (узловой зоб, хронический аутоиммунный тиреоидит), у 3 пациентов - псориаз без поражения суставов, 3 больных - ревматические заболевания с поражением суставов болезнь Бехтерева, деформирующий артроз) (табл. 6).
Ишемическая болезнь сердца сопутствовала рецидивирующему нефролитиазу у 34% мужчин и у 58% женщин (р 0,01), а сахарный диабет 49 у 5% мужчин и 12% женщин (р 0,05), тогда как остальные болезни среди мужчин и женщин, страдающих рецидивирующим нефролитиазом, встречались приблизительно с равной частотой (р 0,05).
Пациенты, страдающие ишемической болезнью сердца, осложненной недостаточностью кровообращения 34 человек, а также имеющие компенсированный сахарный диабет II типа 17 человек, составили группы для изучения влияния этих заболеваний на состояние костного скелета при рецидивирующем нефролитиазе.
Большинство вошедших в настоящее исследование пациентов подверглось различным видам оперативного лечения (табл. 7).
Перкутанная нефролитолапаксия выполнена 97 пациентам, дистанционная литотрипсия 46 больным, контактная литотрипсия - 11 пациентам, нефрэктомия -5 больным. Оставшиеся 25 пациентов получали консервативную терапию, направленную на стимуляцию отхождения камней мочеточника или на ликвидацию воспалительного процесса в мочевых путях в рамках подготовки к плановому оперативному лечению.
Методика оценки минеральной плотности костной ткани
Также был оценен уровень маркера деградации костного коллагена I типа Cross laps в зависимости от тяжести нефролитиаза и химического состава камней. Во всех группах пациентов происходило возрастание значений этого показателя при тяжелом течении нефролитиаза по сравнению с легкой формой, но достоверные различия получены лишь в группах больных, имеющих фосфатный и уратный нефролитиаз (соответственно 0,40±0,04 vs 0,64±0,05 и 0,41±0,03 vs 0,59±0,05 при р 0,05). Причем у больных с рецидивирующим фосфатным нефролитиазом при тяжелом течении заболевания средний уровень Cross laps составил 0,64±0,05 мкг/л, что превышает верхнюю границу нормы (0,58 мкг/л), тогда как у больных с оксалатными и уратными камнями и тяжелой форме заболевания средние значения этого показатели были на верхней границе нормы (0,57±0,08 мкг/л и 0,59±0,05 мкг/л соответственно). При легкой форме нефролитиаза вне зависимости от химической структуры камней средние значения Cross laps были в пределах нормы ( 0,42±0,05 мкг/л).
При тяжелой форме нефролитиаза до 50,0% пациентов с рецидивирующим уратным и оксалатным нефролитиазом и до 33,3% больных с рецидивирующим оксалатным нефролитиазом имеет повышенный уровень Cross laps, что свидетельствует о высокой активности остеокластов и доминировании процессов костной резорбции над костеобразованием (табл. 11). Таблица 11. Доля больных с повышенными значениями уровня Cross laps в зависимости от состава камней и тяжести течения мочекаменной болезни.
Следующим этапом была проанализирована взаимосвязь между состоянием костного скелета у пациентов, страдающих рецидивирующим нефролитиазом и функцией почек. У больных с тяжелой формой нефролитиаза уровень креатинина крови был достоверно выше (88,3±2,8 мкмоль/л), чем у больных с легкой формой заболевания (106,5±0,7 мкмоль/л; р=0,008), тогда как в отношении мочевины крови достоверных различий не было получено (табл. 12).
Повышенный уровень креатинина крови ( 120 мкмоль/л) в группе с легкой формой мочекаменной болезни выявлен у 8 из 68 больных (11,8%) при максимальном значении 145 мкмоль/л, а в группе с тяжелым течением заболевания - у 17 из 125 (13,5%) при максимальном значении 755 мкмоль/л. На фоне нормальной функции почек у 36,0% больных страдающих рецидивирующим нефролитиазом (без уточнения формы) отмечается снижение минеральной плотности костной ткани (рис. 8). При присоединении хронической почечной недостаточности, вне зависимости от ее этиологии и выраженности у 81,0% пациентов с рецидивирующим нефролитиазом отмечается снижение минеральной плотности костной ткани (р 0,05 по сравнению с группой больных, не имеющих хронической почечной недостаточности).
У больных, страдающих рецидивирующим нефролитиазом со стойким нарушением функции почек среднее значение Т-критерия оказалось ниже, чем у аналогичных пациентов с сохранной функцией почек - соответственно -1,63±0,07 и -1,21±0,09, однако различия оказались статистически недостоверны (р=0,142). При анализе взаимосвязи индивидуальных значений Т-критерия и уровня креатинина крови достоверной корреляции между этими показателями выявлено не было, причем как среди больных с легкой формой нефролитиаза, так и у пациентов с тяжелой формой заболевания (рис. 9, 10). Даже при выраженном повышении уровня креатинина крови минеральная плотность костей у части больных была не снижена или снижена незначительно. В то же время у многих больных с нормальным уровнем креатинина выявлялись признаки остеопении и остеопороза.
Таким образом, тяжесть нефролитиаза существенно влияет на состояние костного скелета. Наиболее ярко это влияние проявляется при фосфатном уролитиазе, менее выражено при оксалатных и уратных камнях. При тяжелых формах нефролитиаза, особенно фосфатного, наблюдается активизация процессов костной резорбции, что может быть причиной снижения минеральной плотности костной ткани. Ухудшение функции почек, также закономерно наблюдаемое при тяжелом течении рецидивирующего нефролитиаза, достоверно увеличивает частоту вовлечения костного скелета в патологический процесс, однако не оказывает существенного влияния на выраженность снижения минеральной плотности костной ткани. Несмотря на доказанное прогрессирующее снижение минеральной плотности костной ткани при развитии хронической почечной недостаточности [Шилов Е.М., 2007], в условиях рецидивирующего нефролитиазе и начальных проявлений нефросклероза этот процесс не играет доминирующей роли в развитии остеопороза, уступая другим патогенетическим механизмам, например, нарушениям минерального обмена, приведшим к формированию почечных конкрементов.
В гуморальной регуляции фосфорно-кальциевого обмена ключевую роль играет паратиреоидный гормон. Физиологические эффекты этого гормона разнообразны. Однако основным можно признать увеличение интенсивности костного метаболизма с преимущественным усилением активности остеокластов, в результате чего доминируют процессы костной резорбции.
В нашем исследовании была выявлена высокодостоверная корреляция между сывороточным уровнем паратиреоидного гормона и степенью уменьшения минеральной плотности костной ткани (г=0,4603, р=0,0068) (рис. 12 а).
Для оценки активности остеобластов (активности костеобразования) оценивался сывороточный уровень остеокальцина. У пациентов, страдающих рецидивирующим нефролитиазом, не было отмечено корреляции между сывороточным уровнем остеокальцина и минеральной плотностью костной ткани (рис. 12 б).
Раздельный анализ взаимоотношений Т-критерия, сывороточного уровня паратиреоидного гормона в подгруппах больных с легкой и тяжелой формой течения рецидивирующего нефролитиаза показал, что при легком течении заболевания корреляция Т-критерия с уровнем паратиреоидного гормона исчезала, в то время как у пациентов с тяжелым течением рецидивирующего нефролитиаза корреляция сохранялась (г=-0,167, р=0,043) (рис. 13 а и б).
Влияние тяжести нефролитиаза и функционального состояния почек на минеральный состав костной ткани
Остеопороз и остеопения считаются одним из поздних осложнений сахарного диабета. Выраженность дефицита минеральной плотности костной ткани коррелирует с длительностью заболевания и возрастом его начала, степенью компенсации нарушений углеводного обмена, а также наличием других осложнений, прежде всего диабетической нефропатии [Мкртумян A.M., 2000].
Доминирующим механизмом снижения минеральной плотности костной ткани при сахарном диабете является уменьшение активности остеобластов, то есть уменьшение интенсивности костеобразования. Отдельные исследователи отмечают и некоторое усиление костной резорбции [Gough A. et al, 1997].
Была исследована минеральная плотность костной ткани и состояние костного метаболизма у пациентов, страдающих различными формами нефролитиаза и имеющих сопутствующий компенсированный сахарный диабет II типа.
У больных, имеющих сопутствующий компенсированный сахарный диабет II типа, по минеральной плотности костной ткани, по уровню паратиреоидного гормона и маркера деградации костного коллагена Cross laps не было достоверных различий по сравнению с пациентами с сохранным углеводным обменом. Средние значения Т-критерия у пациентов без диабета и с диабетом составили -1,04±0,01 и -1,013±0,01 соответственно, концентрация паратиреиодного гормона - 5,33±0,52 и 4,55±0,48 пг/мл соответственно, Cross laps - 0,54±0,06 и 0,38±0,05 мкг/л соответственно (р 0,05). В то же время уровень остеокальцина у пациентов, страдающих рецидивирующим нефролитиазом и имеющих сопутствующий компенсированный сахарный диабет II типа был достоверно ниже, чем у аналогичных больных, не имющих нарушений углеводного обмена (1,58±0,18 и 4,42±0,49 нг/мл соответственно, р 0,05) (рис. 28).
Влияния сопутствующего сахарного диабета II типа на минеральную плотность костной ткани и маркеры костного метаболизма у пациентов, страдающих рецидивирующим нефролитиазом. Таким образом, сопутствующий сахарный диабет II типа, даже находящийся в стадии компенсации, у больных страдающих рецидивирующим нефролитиазом сопровождается снижением активности остеобластов и некоторым уменьшением активности костеобразования. Активизации процессов костной резорбции не наблюдалось. Доминирование процессов костной резорбции при сахарном диабете закономерно ожидать при развитии остеолитических процессов в условиях тяжелой нейропатии (сустава Шарко).
Несмотря на отсутствие достоверного снижения минеральной плотности костной ткани, у этих пациентов можно ожидать развития клинически значимого остеопороза с ростом выраженности нарушений углеводного обмена, длительности заболевания и, особенно, при присоединении почечной недостаточности.
Настоящее исследование выполнено на 193 пациентах, страдающих различными формами рецидивирующего нефролитиаза, проходивших обследование и лечение в ФГБУ «НИИ урологии» Минздрава России и ГКУБ № 47 Департамента здравоохранения г. Москвы за период с 1 октября 2011 года по 1 октября 2014 года. Основной целью работы было выяснение механизмов этиопатогенеза костных поражений на фоне нефролитиаза.
Количественная оценка минеральной плотности костной ткани проводилась методом остеоденситометрии. Диагностика остеопороза осуществлялась на основании Методических указаний Международного общества клинической денситометрии. Диагноз устанавливался по Т-критерию, то есть в стандартных отклонениях от нормативных показателей пиковой костной массы. При этом Т-критерий выше -1 рассматривался как норма, меньше -1, но больше -2,5 как остеопения, -2,5 и ниже как остеопороз.
В ходе исследования было установлено вовлечение в патологический процесс костного скелета у 64% пациентов, страдающих рецидивирующим нефролитиазом. При этом умеренное снижение минеральной плотности костной ткани, соответствующее критериям остеопении было выявлено у 55,5% пациентов, а выраженная снижение минеральной плотности костной ткани (остеопороз) - у 8,5% больных. Нормальная минеральная плотность костной ткани отмечена лишь у 36% пациентов, страдающих рецидивирующим нефролитиазом.
Была определена взаимосвязь между частотой и выраженностью поражения костного скелета и химическим составом почечных конкрементов. Минеральная плотность костной ткани в наибольшей мере страдает при рецидивирующем фосфатном нефролитиазе. Нормальная структура кости была выявлена лишь у 11% этих пациентов. При этом доля больных с наиболее выраженной потерей минеральной плотности костной ткани (остеопорозом) возрастала в этой группе до 30% по сравнению с 8,5% в общей выборке пациентов (р 0,05). Рецидивирующий оксалатный и уратный нефролитиаз характеризуются в целом более сохранной костной системой (нормальные показатели минеральной плотности костной ткани выявлены соответственно у 64 и 67% больных). У больных со смешанным составом камней минеральная плотность костной ткани оказалась соизмеримой с аналогичным показателем в группе с рецидивирующим фосфатным нефролитиазом: уролитиазом. Нормальная минеральная плотность костной ткани отмечена у 29% пациентов, имеющих камни смешанного состава, остеопения - у 50% больных, остеопороз - у 29% пациентов.
У больных, страдающих рецидивирующим фосфатным нефролитиазом, среднее значение Т-критерия (-1,67±0,15) соответствует остеопении. При рецидивирующем оксалатном нефролитиазе среднее значение Т-критерия составило -1,06±0,09, что соответствует нижней границе нормы или минимальным проявлениям остеопении. У пациентов с рецидивирующим уратным нефролитиазом Т-критерий в среднем был -0,62±0,17, р 0,0043 по сравнению с фосфатным нефролитиазом, р=0,0143 по сравнению с оксалатным нефролитиазом.
Следующим этапом было изучено влияние демографических показателей (пола и возраста) на состояние костного скелета больных, страдающих рецидивирующим нефролитиазом. Выявлено достоверное влияние возраста на минеральную плотность костной ткани изучаемой категории пациентов. С увеличением возраста минеральная плотность костной ткани достоверно уменьшалась (коэффициент корреляции Спирмана г составил -0,366 при достоверности корреляции р 0,0001).
Однако сам по себе пол не оказывает существенного влияния на состояние минеральной плотности костной ткани у пациентов, страдающих рецидивирующим нефролитиазом. Наблюдаемые различия были обусловлены эндокринными изменениями в организме женщин в постменопаузальном периоде. Минеральная плотность костной ткани у таких женщин достоверно уменьшается вне зависимости от химического состава камней (среднее значение Т-критерия -1,583±0,149), по сравнению с женщинами, имеющими сохранный менструальный цикл (среднее значение Т-критерия -1,074±0,145), а также с мужчинами (среднее значение Т-критерия -1,013±0,118) (р 0,05). Группа пациентов, страдающих рецидивирующим нефролитиазом отличается крайней неоднородностью. Различия обусловлены не только химическим составом почечных конкрементов, но и размером, локализацией камней, частотой рецидивов, а также функциональным состоянием почек. С целью более объективной оценки влияния факторов на состояние костного скелета было введено понятие «тяжесть нефролитиаза». Группу с тяжелой формой заболевания составили пациенты с одно- или двухсторонними коралловидными конкрементами, двусторонним некоралловидным нефролитиазом, камнями единственной или единственной функционирующей почки, нефролитиазом, осложненным хронической почечной недостаточностью (СКФ 80 мл/мин) - всего 125 пациентов. Остальные 68 больных были отнесены в группу с легкой формой нефролитиаза - односторонний некоралловидный нефролитиаз, не осложненный хронической почечной недостаточностью, односторонние камни мочевых путей.
У больных с тяжелой формой нефролитиаза отмечается достоверно более низкое среднее значение Т-критерия (-1,28±0,09) по сравнению с группой пациентов, имеющих легкую форму заболевания (-0,84±0,11; р=0,036). выраженность костных изменений была достоверно более выражена, чем при легкой форме заболевания.