Криоаблация в лечении рака предстательной железы Говоров Александр Викторович

Содержание к диссертации

Введение

Глава 1. Криоаблация в лечении рака предстательной железы - обзор литературы 19

1.1. Определение 19

1.2. История криотерапии рака предстательной железы 20

1.3. Криобиология 25

1.4. Результаты лечения

1.4.1. Первичная криоаблация предстательной железы 30

1.4.2. Сальважная криоаблация предстательной железы 40

1.4.3. Фокальная криоаблация предстательной железы

1.5. Качество жизни пациентов, перенесших криоаблацию простаты 52

1.6. Заключение 54

Глава 2. Материалы и методы исследования 57

2.1. Общая характеристика пациентов и методов обследования 57

2.2. Техника проведения тотальной криоаблации предстательной железы 62

2.3. Послеоперационное наблюдение 68

2.4. Заключение 71

Глава 3. Криовоздействие на ткань предстательной железы в эксперименте 73

3.1. Оценка числа циклов и скорости замораживания на эффективность криоаблации ткани предстательной железы 74

3.2. Оценка криовоздействия на желатиновой модели 77

3.3. Заключение 81

Глава 4. Криоаблация предстательной железы у различных групп пациентов 83

4.1. Общая характеристика результатов лечения 83

4.2. Осложнения криоаблации предстательной железы 89

4.3. Онкологические результаты первичной тотальной криоаблации предстательной железы 91

4.3.1. Оценка выживаемости без биохимического рецидива по Kaplan-Meier и критериям ASTRO 91

4.4. Оценка онкологических результатов сальважной криоаблации предстательной железы 95

4.5. Криоаблация простаты у больных местнораспространённым раком предстательной железы 96

4.6. Результаты контрольной биопсии предстательной железы 100

4.7. Анализ корреляции результатов контрольной биопсии простаты и различных определений биохимического рецидива РПЖ .105

4.8. Лечение больных с гистологически верифицированным рецидивом рака простаты после криоаблации 107

4.9. Заключение 111

Глава 5. Фокальная криоаблация предстательной железы 118

5.1. Селекция пациентов для фокальной криоаблации предстательной железы 118

5.2. Техника фокальной криоаблации предстательной железы (клинический пример) 124

5.3. Наблюдение за больными после фокальной криоаблации предстательной железы 128

5.4. Заключение 132

Глава 6. Оценка функции мочеиспускания после криоаблации предстательной железы 135

6.1. Изменения функции мочеиспускания после криоаблации простаты... 137

6.2. Факторы риска ухудшения качества мочеиспускания после криоаблации простаты 140

6.3. Изменения функции мочеиспускания у больных после первичной и сальважной криоаблации простаты 143

6.4. Изменения функции мочеиспускания в зависимости от исходной выраженности симптомов нижних мочевых путей 143

6.5. Изменения функции мочеиспускания в зависимости от исходного объёма предстательной железы 144

6.6. Заключение 148

Глава 7. Сравнение качества жизни пациентов, связанного со здоровьем, после тотальной первичной криоаблации предстательной железы, брахитерапии и радикальной простатэктомии 151

7.1. Функция мочеиспускания и беспокойство, обусловленное функцией мочеиспускания 156

7.2. Функция кишечника и беспокойство, обусловленное функцией кишечника 158

7.3. Заключение 160 Заключение 162

Список сокращений и условных обозначений 181

Список литературы

• Первичная криоаблация предстательной железы
• Послеоперационное наблюдение
• Оценка криовоздействия на желатиновой модели
• Криоаблация простаты у больных местнораспространённым раком предстательной железы

Введение к работе

Актуальность проблемы

Рак предстательной железы (РПЖ) является одним из наиболее часто встречающихся злокачественных новообразований у мужчин (в 2012 г. - более 1 111 тыс. новых случаев в мире, из них более 758 тыс. случаев в развитых странах) [Torre L.A., 2015]. В Российской Федерации в 2014 г. в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями у мужчин РПЖ занимал второе место (14,3% или 37 186 новых случаев) после опухолей трахеи, бронхов и лёгкого (17,8%). Средний возраст мужчин с впервые в жизни установленным диагнозом составил 70,4 года.

Поскольку средний возраст больных с РПЖ в России превышает 70 лет, вследствие наличия сопутствующих заболеваний и отягощённого соматического статуса многим пациентам данной возрастной категории невозможно или нецелесообразно применить «золотой стандарт» лечения РПЖ - радикальную простатэктомию, или провести дистанционную лучевую терапию по радикальной программе. В таких случаях возможно выполнение криоаблации предстательной железы, как альтернативного варианта лечения локализованного (или «минимально местнораспространённого») РПЖ [Mottet N., 2016]. Кроме того, вследствие всё более частого выявления рака простаты низкого риска у молодых мужчин, идёт активное изучение методов фокального лечения РПЖ (одним из которых является криоаблация), целью которых является прицельное разрушение злокачественной опухоли в простате с сохранением сосудисто-нервных пучков и наружного сфинктера уретры [Donaldson J.A., 2015].

Криоаблация предстательной железы представляет собой процесс локального замораживания и девитализации тканей, позволяющий прицельно создать зону некроза необходимой формы и размера для деструкции

пораженной ткани железы и прилежащих по краю здоровых клеток [Patel B., 1996].

В связи с высокой вероятностью развития послеоперационной эректильной дисфункции метод, предусматривающий аблацию всего органа, чаще применяется у пациентов, не заинтересованных в сохранении эректильной функции. Процедура криотерапии может проводиться повторно, а также, в случае местного рецидива опухоли после радикальной простатэктомии, дистанционной лучевой терапии и брахитерапии (т.н. «сальважная» криоаблация).

В настоящее время «оптимальным кандидатом» для криоаблации простаты является больной раком простаты пожилого возраста, отягощённый соматически, которому не показана радикальная простатэктомия.

В Российской Федерации криоаблация простаты у больных РПЖ с использованием оборудования 3-го поколения применяется с 2010 г. В настоящее время наибольший опыт по использованию криоаблации в урологии накоплен в урологической клинике МГМСУ им. А.И.Евдокимова на базе ГКБ № 50 (ГКБ им. С.И.Спасокукоцкого) г. Москвы.

Остаётся нерешённым целый ряд вопросов, связанных с определением роли криоаблации в лечении рака простаты, оценкой эффективности криотерапии у различных групп больных РПЖ, селекцией больных для различных видов криоаблации простаты, возможностью фокальной криоаблации простаты, профилактикой осложнений криотерапии, послеоперационным мониторингом за пациентами, оценкой восстановления мочеиспускания и качества жизни больных после операции и пр., что послужило основанием для проведения собственного исследования по данной теме.

Цель исследования

Целью настоящего исследования явилось улучшение результатов лечения больных раком предстательной железы путём изучения, оценки, модификации и внедрения в российскую клиническую практику метода криоаблации простаты.

Задачи исследования

1. Оценить воздействие криоаблации на ткань предстательной железы в эксперименте.

2. Проанализировать эффективность криоаблации у различных групп больных раком предстательной железы.

3. Оптимизировать отбор пациентов для различных видов криоаблации простаты.

4. Оценить частоту осложнений криоаблации простаты и разработать меры их профилактики.

5. Оптимизировать наблюдение за больными в послеоперационном периоде.

6. Изучить возможность фокальной криоаблации предстательной железы.

7. Оценить характер восстановления мочеиспускания у пациентов с разными исходными характеристиками и определить факторы риска ухудшения мочеиспускания после криоаблации простаты.

8. Сравнить качество жизни после криоаблации простаты, брахитерапии и радикальной простатэктомии у сходных групп пациентов.

Научная новизна исследования

1. На основании полученных собственных данных впервые в Российской Федерации детально оценено воздействие криоаблации на ткань

предстательной железы в эксперименте, изучено влияние скорости замораживания, проведения 2-х циклов замораживания и оттаивания, выбора типа криоигл и их расположения на эффективность криодеструкции.

2. Определено место криоаблации простаты в лечении больных раком предстательной железы, проанализирована эффективность криоаблации у различных групп пациентов, продемонстрирована эффективность криоаблации как метода лечения рака простаты.

3. Разработана оригинальная техника проведения операции, учитывающая клинические и патоморфологические характеристики разных категорий пациентов.

4. Оптимизирован отбор пациентов для тотальной первичной и сальважной криоаблации простаты, разработан комплекс мероприятий по профилактике осложнений криоаблации предстательной железы.

5. Впервые в российской клинической практике проведено фокальное лечение рака простаты при помощи криоаблации, изучена селекция больных, разработана и внедрена техника проведения фокальной криодеструкции предстательной железы, оптимизирован алгоритм наблюдения за больными в послеоперационном периоде.

6. Оценены изменения функции мочеиспускания после криоаблации простаты у разных категорий больных, проведено сравнение качества жизни больных после криоаблации простаты, брахитерапии и радикальной простатэктомии у схожих по характеристикам групп пациентов.

Положения, выносимые на защиту

1. Криоаблация предстательной железы является эффективным методом лечения рака простаты.

7. Число серьёзных осложнений криоаблации простаты невелико; для снижения риска развития осложнений необходимо изменять технику проведения операции в соответствии с клинической ситуацией (характеристиками заболевания пациента).

8. Проведение фокальной криоаблации предстательной железы возможно у тщательно отобранных пациентов; фокальная криодеструкция практически не оказывает негативного влияния на качество жизни мужчин (на мочеиспускание, эректильную функцию и пр.).

9. Криоаблация простаты приводит к временному ухудшению мочеиспускания после операции, однако спустя 24 мес. у большинства больных отмечается улучшение качества мочеиспускания по сравнению с дооперационным уровнем.

10. После первичной тотальной криоаблации при оценке с помощью валидизированного опросника функция мочеиспускания восстанавливается лучше, а обеспокоенность функцией мочеиспускания меньше, чем после радикальной простатэктомии.

11. Первичная тотальная криоаблация простаты практически не оказывает негативного влияния на функционирование кишечника и связанное с этим беспокойство пациентов после операции.

Практическая значимость

Результаты настоящего исследования позволили впервые внедрить в клиническую практику в Российской Федерации новый минимально-инвазивный метод лечения рака предстательной железы – криоаблацию простаты. На основании проведённых научно-практических исследований разработана и внедрена техника операции, разработан ряд мер, направленных на профилактику и уменьшение числа осложнений криоаблации простаты, стандартизировано послеоперационное наблюдение за пациентами, а также внедрён алгоритм селекции больных для фокальной криоаблации

предстательной железы. Результаты исследования применены как в практическом здравоохранении, так и в ряде учебно-методических программ / циклов для различных категорий врачей, обучающихся на кафедре урологии МГМСУ им. А.И.Евдокимова.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены в практическую деятельность клиники урологии МГМСУ им. Евдокимова, 4 урологического отделения ГКБ №50 (ГКБ им. С.И.Спасокукоцкого) г. Москвы и Центра оперативной робот-ассистированной и реконструктивной урологии (ЦОРРУ), созданного на базе ГКБ №50. Медико-социальный эффект проведенного исследования заключается в том, что в клиническую практику внедрён новый метод минимально-инвазивного лечения рака предстательной железы, позволяющий избавить значительное число больных от злокачественной опухоли простаты, минимизировав тем самым возможную социальную дезадаптацию пациентов, связанную с прогрессией заболевания или осложнениями иных видов лечения (как радикального, так и системного). Кроме того, внедрение алгоритмов отбора пациентов и наблюдения за больными после криоаблации простаты позволило оптимизировать этапы диагностики и лечения больных РПЖ, и теоретически - снизить материальные затраты системы здравоохранения (например – на долгосрочную гормональную терапию), в то же время повысив качество оказания медицинской помощи, соответствующее общемировым стандартам.

Апробация диссертации

Результаты работы доложены на конгрессах Российского общества урологов в Саратове в 2014 г., Санкт-Петербурге в 2015 г., на конгрессах Российского общества онкоурологов в Москве в 2011, 2012, 2013, 2014 и 2015

гг., на региональном заседании Российского общества онкоурологов в Рязани в 2011 г., на заседаниях Московского общества онкоурологов в 2012 и 2013 гг., на конференции Ассоциации молодых урологов России в Москве в 2013 г., в рамках Всероссийской интернет-программы для врачей «Образовательный курс для специалистов по проблеме рака предстательной железы» в 2013 г., на конференции «Будущее урологии» в Москве в 2013 г., на 6-м Международном симпозиуме «Фокальное лечение рака простаты и почки» («6^th International Symposium on Focal Therapy and Imaging in Prostate and Kidney cancer») в Нордвийке (Голландия) в 2013 г., на 2-м «Всемирном конгрессе по раку простаты» («2^nd Global Congress on prostate cancer») в Марселе (Франция) в 2013 г., на конгрессе Американской ассоциации урологов в Сан-Диего (США) в 2016 г. Результаты исследования представлены также в виде образовательной интернет-лекции для врачей «Cryoablation: ready to treat prostate cancer?» на сайте Европейской ассоциации урологов .

Личный вклад автора

Автором лично выполнены все 130 операций, результаты которых проанализированы в данной работе. Кроме того, в 2012 г. автором получен сертификат международного образца о присвоении квалификации специалиста-консультанта по криоаблации предстательной железы. С 2012 по 2016 гг. автором проведены «Мастер-классы» по криоаблации простаты в Уфе, Санкт-Петербурге, Ростове-на-Дону, Москве, а также обучение специалистов российских клиник выполнению криоаблации на базе ГКБ № 50 (ГКБ им. С.И.Спасокукоцкого) г. Москвы. Автором работы проведен ретроспективный анализ данных историй болезни и выполнен опрос пациентов в ходе послеоперационного наблюдения. Автором лично проведена систематизация, статистическая обработка и анализ полученных данных.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 16 статей (в том числе 12 статей в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ и 4 статьи, цитируемых в Scopus и Pubmed) и 44 тезиса в российских и зарубежных изданиях, написана глава в монографии «Диагностика и лечение локализованного рака предстательной железы», выпущены методические рекомендации Департамента здравоохранения г. Москвы «Криоаблация предстательной железы», предназначенные для практикующих врачей-урологов, онкоурологов, онкологов, ординаторов, обучающихся по специальности «Урология», студентов медицинских вузов старших курсов, а также методическое пособие для врачей «Криоаблация предстательной железы (медицинская технология)».

Структура и объём диссертации

Диссертация изложена на 216 страницах, в 7 главах, дополненных вводной частью, заключением и выводами. Работа включает в себя 46 рисунков, 31 таблицу и 6 приложений.

Первичная криоаблация предстательной железы

«Родоначальником» криотерапии принято считать англичанина J. Arnott, который в середине XIX века впервые описал методику использования аппликаций из морской воды и льда в качестве лечения злокачественных опухолей груди и матки, подчеркнув уменьшение на фоне воздействия низкой температуры болевой симптоматики, а также частоты и интенсивности кровотечений [17, 18]. Ценность использования низких температур была признана современниками, и метод был включен в учебники по лечению рака [19], однако, учитывая неудобство предложенного аппликатора в использовании и низкую холодопроизводительность (-20 С), метод постепенно вышел из клинической практики.

Второй и самый важный этап развития криотерапии связан с открытием эффекта Джоуля-Томпсона (1852-1862), заключающегося в том, что газ, проходя через пористую перегородку (дроссель) в зону низкого давления, изменяет свою температуру. Данный эффект лег в разработку в 1877 г. Cailletet и Pictet специальных систем для смеси сжатого газа, что помогло J. Dewar в 1892 г. разработать термос, способный сохранять сжатый воздух [20, 21].

Современная криохирургия берет свое начало с работы I. Cooper и соавт. [22], описывающей изобретение для замораживания ткани мозга. Предложенный авторами криохирургический зонд с вакуумной термоизоляцией для лечения паркинсонизма по сути явился прототипом для последующих криозондов широкого применения [23].

В начале 60-х годов XX века Э.И. Кандель заинтересовался возможностями использования сверхнизкой температуры в нейрохирургии. По его инициативе были созданы криохирургические аппараты "КПРК 01" и "КПРК 02" (криодеструктор программного регулирования криовоздеиствия), успешно применявшиеся для лечения опухолей костей и ряда гинекологических заболевании [24]. Cooper в 1964 г. впервые описал формирование некроза ткани при замораживании её до -20С в течение 1 минуты [25, 26]. Данное исследование было исключительно важным с точки зрения «холодовой дозиметрии» (определения надира снижения температуры и продолжительности замораживания) и явилось основанием для последующих многочисленных работ. Точное определение (подсчёт) «дозы криоаблации / степени холодового воздействия» оставался сложным вследствие различной теплопроводности замораживаемых тканей, разных свойств и мощностей криоигл, особенностей кровоснабжения органов, использования согревающих игл и иных устройств, применения разного числа циклов замораживания / оттаивания тканей, а также неоднородного ответа злокачественных опухолей на криодеструкцию.

В целом, работы I. Cooper серьёзно повлияли на современников, поскольку ранее вследствие отсутствия соответствующего оборудования и инструментария проведение направленной крио деструкции было невозможным. После опубликования работ I. Cooper стало ясно, что по сравнению с традиционными хирургическими методами криогенное хирургическое воздействие на биологические ткани имеет заметные преимуществ, обладая также анестезирующим, гемостатическим и противовоспалительным эффектами. Кроме того, в зоне криовоздействия происходит мгновенное обездвиживание всех клеток, в том числе злокачественных, что сводит к минимуму вероятность распространения заболевания, теоретически появляющуюся в результате такого воздействия [27].

Первая криоаблация простаты была проведена в 1966 г. М. Gonder и соавт. с использованием 1 трансуретрального датчика (иглы) калибра 26 Fr для лечения инфравезикальной обструкции, вызванной увеличением ПЖ [28]. Частота осложнений (формирование ректальной фистулы, отхождение струпа слизистой оболочки уретры) такого рода терапии была высока вследствие отсутствия контроля над ходом замораживания ПЖ. Для снижения морбидности лечения R. Flocks и соавт. использовали введение криодатчика через разрез на промежности под визуальным контролем [29]. В 1974 г. М. Megalli и соавт. впервые применили введение криоиглы через прокол кожи промежности [30]. В ходе операции 1 игла 18 Fr вводилась несколько раз в разные участки ПЖ под контролем пальца, находившегося в прямой кишке. Частота осложнений, связанных с открытым промежностным доступом, еще более снизилась, однако из-за невозможности мониторирования границ замораживания ткани оставалась в целом неприемлемой, в связи с чем к середине 1980-х гг. интерес к криохирургии в целом (и к криотерапии РПЖ в частности) существенно снизился.

Врачи столкнулись с серьёзной проблемой: хирурги не могли точно предсказать результат криовоздействия, поскольку теоретические основы криохирургии в то время ещё не были до конца разработаны, а методы полноценного контроля над процессом криодеструкции (термометрия, импедансометрия, ультразвук, эндоскопия, компьютерная и магнитно-резонансная томография) были развиты слабо. В ходе операции хирурги могли полагаться только на собственный опыт, что не позволяло полноценно внедрять криотерапию в широкую клиническую практику [27].

Рост популярности криоаблации ПЖ был отмечен повторно в 1993 г. после публикации G. Опік и соавт. работы о введении игл и контроле над формированием в ПЖ так называемого «ледяного шара» при помощи трансректального ультразвукового исследования (ТРУЗИ) в режиме реального времени [31]. Недостаток ТРУЗИ заключался в невозможности контроля над температурой внутри и на границе «ледяного шара». В 1994 г. F. Lee и соавт. были разработаны температурные сенсоры, обеспечившие точное достижение требуемой температуры, что привело к значительному повышению эффективности лечения [32].

Послеоперационное наблюдение

После извлечения криоигл осуществляли давление на промежность 15-20 минут, продолжая согревание уретры специальным катетером в течение этого времени. В конце операции накладывали повязку и дренировали мочевой пузырь по уретре силиконовым катетером Фоли № 14 или 16 Fr с баллоном 10 мл (п=129); одному пациенту была установлена цистостомическая дренажная трубка.

На основании собственного опыта к особенностям техники проведения криоаблации предстательной железы в клинике урологии МГМСУ считаем необходимым отнести следующие аспекты [137]: 1. Выполнение фиброцистоскопии всем пациентам (накануне операции или на операционном столе). 2. Наполнение баллона катетера Фоли до объёма минимум 20 мл для лучшей визуализации шейки мочевого пузыря. 3. Измерение длины простаты (расстояния от верхушки предстательной железы до шейки мочевого пузыря) непосредственно на операционном столе с принятием решения о типе используемых игл интраоперационно (в основном при объёме железы 25 - 40 мл). 4. Использование технического приёма, позволяющего изменять направление вкола иглы между решёткой для брахи- / криотерапии и кожей промежности (более точное позиционирование иглы, чем позволяет расстояние 5 мм между отверстиями решётки). 5. Введение игл для криоаблации при наполненном до 10-15 мл брахибаллоне с эвакуацией содержимого баллона перед установкой термосенсора между задней стенкой предстательной железы и прямой кишкой, и началом замораживания (для минимизации риска перфорации стенки прямой кишки). 6. Проведение в мочевой пузырь ригидного катетера, согревающего уретру, под визуальным контролем на экране ультразвукового аппарата в сагиттальной проекции при одновременном осуществлении врачом-ассистентом тракции за струну-проводник (для создания изгиба, соответствующего физиологическому). 7. Проведение замораживания при наличии 200-300 мл мочи в мочевом пузыре, но при наличии постоянного пассивного оттока мочи по отдельной дренажной трубке; недопущение переполнения мочевого пузыря для профилактики непроизвольных движений пациента. 8. Смещение ультразвукового датчика в дорсальном направлении на 3-5 мм после установки всех криоигл, термосенсоров и катетера, согревающего уретру (непосредственно перед началом первого цикла замораживания) – для снижения риска замораживания прямокишечной стенки.

В большинстве случаев в течение 6-18 ч после операции пациентов наблюдали в отделении реанимации. В послеоперационном периоде всем пациентам продолжали антибактериальную и противовоспалительную терапию, анальгетики по показаниям (нестероидные противовоспалительные препараты) и альфа-блокаторы - не менее, чем на 1 месяц. Удаление уретрального катетера проводили в среднем через 7 суток после операции. Протокол наблюдения за больными, перенесшими первичную и сальважную тотальную криоаблацию простаты, помимо сбора жалоб и объективного осмотра, включал (табл. 9): а) определение уровня общего ПСА сыворотки крови через 1, 3, 7 суток, затем через 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36, 48 и 60 мес. после операции; б) выполнение ультразвукового исследования предстательной железы через 1, 3, 7 суток, затем через 3, 6, 9 и 12 мес. после операции, далее – по показаниям; г) проведение урофлоуметрии через 3, 6, 9, 12, 18 и 24 мес. после операции; в эти же сроки оценивали объём остаточной мочи; д) заполнение опросника IPSS с оценкой индекса качества жизни через 3, 6, 9, 12, 18, 24, 30, 36, 48 и 60 мес. после операции; е) заполнение опросника UCLA-PCI через 3, 6, 9, 12, 18, 24, 30 и 36 мес. после операции; е) выполнение трансректальной биопсии предстательной железы из 12 точек через 1 год после операции (независимо от уровня общего ПСА крови). 71

При оценке характеристик прооперированных пациентов обращает внимание тот факт, что лечение в основном проводилось больным старше 70 лет (средний возраст всех пациентов 72,7 года) с клинически локализованным раком предстательной железы (83,9% случаев – стадии Т1 и Т2) с суммой Глисона 6 или 7=3+4 (80,8% мужчин); при этом изменения предстательной железы при пальцевом ректальном исследовании отсутствовали у 58,5% пациентов.

Состояние пациентов по шкале Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) в группах первичной тотальной и сальважной криоаблации достоверно не различалось и в большинстве случаев соответствовало «нормальному состоянию, когда имеются симптомы заболевания (средний балл 1,4), в то время как пациенты, перенесшие фокальную криоаблацию, практически не имели симптомов заболевания. Состояние больных по шкале Карновского также было схожим при первичной тотальной и сальважной криотерапии: пациенты в основном были «способны к нормальной деятельности» или «к нормальной активности с усилием». Среднее значение индекса коморбидности Чарльсона (Charlson Comorbidity Index – CCI) - 4,8, было в целом достаточно высоким вследствие среднего возраста пациентов 70 лет. Показатель CCI оказался достоверно ниже у пациентов, перенесших фокальную криоаблацию по сравнению с тотальной криодеструкцией, а также в группе сальважной криотерапии по сравнению с первичной тотальной криоаблацией (p=0,04). Последний феномен объясняется, по всей вероятности, тем, что для первичной тотальной криоаблации предстательной железы изначально отбирались более соматически отягощённые пациенты. Соматическое состояние пациентов, которым выполнялась фокальная криоаблация, было достоверно лучше при анализе почти всех показателей по сравнению с другими группами больных, однако небольшое число пациентов данной группы (n=5) затрудняет проведение объективного статистического сравнительного анализа.

Оценка криовоздействия на желатиновой модели

С учётом наличия у нас клинического опыта использования тотальной криоаблации простаты в качестве метода лечения у больных местнораспространённым РПЖ (с клинической стадией Т3N0M0), в рамках настоящего исследования было экспериментально изучено формирование ледяного шара в желатиновой модели и проведён подсчет критической температуры в заданных точках (с участием специалистов кафедры медицинской техники РМАПО, а также кафедры «Э4» МГТУ им. Н.Э. Баумана).

В экспериментальный стенд входили 4 температурных датчика сопротивления и 4 термопары, которые применяются в реальных операциях [142]. При замораживании применялся аргон (с объемной долей % не менее 99,998), при размораживании – гелий (с объемной долей % не менее 99,9995). Давление газов в системе составляло, как отмечено выше, 240 атм. и 150 атм. для аргона и гелия соответственно. Холодопроизводительность аппарата была максимальной (100%) на протяжении всего эксперимента. В каждом из экспериментальных исследований, проведенных на желатиновой модели, использовал быстрое замораживание и пассивное (медленное) оттаивание (рис. 13). Активное оттаивание в течение 1 мин использовалось в конце эксперимента с целью извлечения криоигл.

Также были проведены экспериментальные замеры по уточнению рабочей длины иглы для криоаблации «IceSeed» с установкой одной термопары в контакте с криоиглой для регистрации температуры (рис. 14).

Проведенные экспериментальные исследования по криовоздействию на желатиновую модель позволили определить температуры в точках, где установлены датчики, а также скорость охлаждения на различном расстоянии от криоиглы. Время опыта составило 1160 сек. Минимальная температура была зафиксирована на датчике, расположенном в радиальном направлении на расстоянии 5 мм от криозонда, и составила -39 С. Данный факт говорит о том, температура формирования полного некроза ткани (-40С) не достигается в области далее 5 мм в радиальном направлении, что доказывает необходимость применения нескольких криозондов в реальных криохирургических операциях (многозондовой системы) для положительного результата лечения. Эксперимент по уточнению рабочей длины иглы для криоаблации «IceSeed» показал, что «ледяной шар» образовался на протяжении 20 мм длины рабочей части иглы, а температура датчика достигла –79 С. Аналогичный опыт был проведен для криозонда «IceRod», который показал, что его рабочая длина составляет 40 мм.

Экспериментальное моделирование процесса замораживания предстательной железы затруднено по объективным причинам, а выводы, полученные при криоаблации трупного органа, в котором начались процессы аутолиза, связаны с определёнными вышеуказанными методическими и техническими ограничениями.

Тем не менее, в ходе собственных экспериментальных исследований продемонстрировано, что повторные циклы замораживания и оттаивания ткани предстательной железы приводят к увеличению зоны криодеструкции по сравнению с однократным циклом. Медленное замораживание ткани простаты увеличивает время формирования ледяного шара желаемого размера, что, по данным литературы, снижает распространённость зоны полного клеточного некроза по сравнению с быстрым замораживанием.

Контроль над температурой на границе зоны холодового воздействия обеспечивает безопасное и управляемое распространение «ледяного шара» в реальном времени, при этом заданные временные и температурные параметры криовоздействия обеспечивают разные изменения ткани предстательной железы как во время, так и после криоаблации.

Формирование «ледяного шара» в ткани простаты при помощи оборудования для криоаблации 3-го поколения - прогнозируемый и контролируемый процесс. Увеличение скорости замораживания (со снижением температуры до минимального необходимого значения -40C в течение 3-4 минут), проведение 2-х повторных циклов замораживания и оттаивания, выбор типа криоигл и их расположение с учётом индивидуальных характеристик предстательной железы обеспечивает высокую эффективность криодеструкции в эксперименте.

Важную роль в развитии и оценке эффективности криотерапии занимает проведение экспериментальных исследований in vitro (в том числе на желатиновой модели) и ex vivo, которые показывают возможность контролируемого экстракапсулярного распространения «ледяного шара». Данный факт позволяет рассматривать криотерапию, как технически возможный вариант альтернативного лечения тщательно отобранных пациентов с местнораспространённым раком предстательной железы (в стадии Т3N0M0) - при условии знания и использования врачами специальных приёмов, позволяющих изменять технику проведения криоаблации простаты в зависимости от стадии заболевания – например: 1) установки 2-х дополнительных криоигл в зону между предстательной железой и стенки прямой кишки, используемых только для активного согревания прямокишечной стенки при экстракапсулярном расположении части «ледяного шара»; 2) дополнительного смещения ультразвукового датчика в каудальном направлении после установки всех криоигл и температурных сенсоров для увеличения расстояния между краем простаты и стенкой прямой кишки; 3) орошения прямой кишки подогретым физиологическим раствором в конце операции после извлечения ректального ультразвукового датчика при продолжающемся согревании мочеиспускательного канала.

Дальнейшее экспериментальное изучение низкотемпературного воздействия на модельные среды, а также на целевые области биологической ткани продолжается в настоящее время.

Криоаблация простаты у больных местнораспространённым раком предстательной железы

Как было отмечено в главе 1, до настоящего времени не существует унифицированных критериев оценки онкологической эффективности как тотальной, так и фокальной криоаблации предстательной железы. Криоаблация простаты не является органоуносящей операцией, в связи с чем использование порогового значения уровня общего ПСА крови 0,2 нг/мл или 0,4 нг/мл (как после радикальной простатэктомии) не оправдано.

Некоторые авторы рекомендуют использовать значение общего ПСА 0,6 нг/мл, о чём имеется ряд публикаций в научной литературе [69]. В нашем исследовании при оценке выживаемости без биохимического рецидива (БХР) по Kaplan-Meier при пороге нормы ПСА 0,6 нг/мл у больных после первичной тотальной криоаблации простаты указанный показатель составил через 12, 24, 36, 48 и 60 мес. - 82%, 78%, 74%, 72% и 69% соответственно (рис. 16). Выживаемость без биохимического рецидива по Kaplan-Meier при использовании порогового значения нормы общего ПСА 0,6 нг/мл (пациенты после первичной тотальной криоаблации простаты) При оценке выживаемости без БХР по критериям ASTRO у больных после первичной тотальной криоаблации простаты указанный показатель составил через 12, 24, 36, 48 и 60 мес. – 98%, 93%, 90%, 87% и 82% соответственно (рис. 17).

Выживаемость без БХР по Kaplan-Meier в зависимости от группы риска по критериям D Amico представлена на рис. 18: при медиане наблюдения 30,5 мес. указанный показатель составлял 90% у больных низкого риска, 77% у пациентов промежуточного риска и 63% в группе высокого риска.

Сумма Глисона Сумма Глисона Сумма Глисона Рисунок 20. Выживаемость без биохимического рецидива по Kaplan-Meier при использовании порогового значения нормы общего ПСА 0,6 нг/мл (пациенты после первичной тотальной криоаблации простаты в зависимости от суммы баллов по Глисону) 4.4. Оценка онкологических результатов сальважной криоаблации предстательной железы

При оценке выживаемости без БХР по критериям ASTRO у больных после сальважной криоаблации простаты указанный показатель составил через 12, 24, 36, 48 и 60 мес. – 82%, 71%, 63%, 54% и 48% соответственно (рис. 21). В указанной группе пациентов число больных было сравнительно невелико (n = 13), и большинство пациентов (77%, 10/13) в разные сроки в течение разного времени получали гормональное лечение РПЖ (до, во время или после дистанционной лучевой терапии / брахитерапии или при наступлении рецидива заболевания), в связи с чем возможность использования для оценки онкологической эффективности сальважной криотерапии критерия ASTRO является недостаточно изученной.

Вместе с тем, даже принимая во внимание вышеуказанные ограничения, в отсутствие других универсальных параметров оценки отмечено, что при медиане наблюдения 30,5 мес. после сальважной криоаблации предстательной железы 63% больных не имели биохимического рецидива РПЖ в соответствии с критериями ASTRO.

Выживаемость без биохимического рецидива по критериям ASTRO (пациенты после сальважной криоаблации простаты) 4.5. Криоаблация простаты у пациентов с местнораспространённым раком предстательной железы

Основными методами лечения больных местнораспространённым РПЖ являются радикальная простатэктомия (РПЭ), дистанционная лучевая терапия, а также сочетание разных способов лечения. Вместе с тем, в руководстве Европейской ассоциации урологов 2016 г. отмечено, что «потенциальными кандидатами для криоаблации предстательной железы являются пациенты с минимальным экстракапсулярным распространением опухоли» (при этом критерии «минимального распространения» не уточняются) [2].

Обладая наибольшим опытом криоаблации предстательной железы в России при локализованном РПЖ, мы имеем также опыт проведения криоаблации простаты у больных с клинической стадией Т3 [146]. С 2010 года тотальная криоаблация простаты проведена 21 пациенту с клинической стадией РПЖ T3N0M0 (табл. 7, 13 и 14). По данным КТ (в ряде случаев ПЭТ/КТ с 11С-холином) и МРТ органов малого таза ни у одного пациента не было данных за наличие тазовой лимфаденопатии. По таблицам Партина и номограммам Бриганти риск поражения лимфоузлов у всех больных не превышал 15%. Никто из больных не был заинтересован в сохранении сексуальной функции. Суммарный балл по шкале IIEF-5 не превышал 8 (среднее значение 1,8). Решение о применении криоаблации у больных местнораспространённым РПЖ в каждом конкретном случае принималось в ходе консилиума с участием нескольких специалистов после детального информирования пациента о преимуществах и недостатках данного лечебного подхода (включая риск поражения лимфоузлов и пр.).

В соответствии с описанной выше техникой операции всем пациентам под спинномозговой анестезией под контролем ТРУЗИ в двух проекциях было проведено по 2 цикла замораживания и оттаивания предстательной железы. Примечательно, что во всех случаях граница ледяного шара выходила за пределы простаты. В этой связи размер шара был достоверно больше, чем при криоаблации железы такого же объёма при локализованном РПЖ. Между простатой и стенкой прямой кишки были установлены 2 дополнительные иглы для активного отогревания, учитывая риск распространения ледяного шара на прямую кишку. Среднее время операции было больше, чем при криоаблации у пациентов с локализованным РПЖ, и составило 122 мин. Интраоперационных осложнений отмечено не было. Достоверной разницы в частоте послеоперационных осложнений в раннем и позднем послеоперационном периоде по Клавьену по сравнению с клинически локализованным РПЖ также не зарегистрировано, то есть более длительное время замораживания (и, соответственно, формирование ледяного шара большего объёма) не повысило риск осложнений криодеструкции. По всей вероятности, этому способствовал тщательный интраоперационный мониторинг распространения нижней границы ледяного шара в сторону прямой кишки в сочетании с установкой 2-х дополнительных криоигл для согревания прямокишечной стенки при необходимости, а также проксимальной границы – в сторону наружного сфинктера уретры.