Лечебный патоморфоз аденомы простаты под влиянием бивалентного ингибитора 5-редуктазы Ломакин Дмитрий Владимирович

Содержание к диссертации

Введение

Глава 1. Обзор литературы 9

1.1 Современный подход к проблеме опухолевой патологии простаты 9

1.2 Молекулярно-генетические и иммуногистохимические маркеры в диагностике опухолевой патологии простаты 24

1.3 Лечебный патоморфоз ткани простаты под влиянием бивалентного ингибитора 5-редуктазы 33

Глава 2. Материалы и методы 36

2.1 Дизайн исследования и общая характеристика больных 36

2.2 Общая характеристика методов обследования 37

2.3 Общая характеристика применявшихся методов лечения .43

2.4 Статистический анализ 44

Глава 3. Лечебный патоморфоз у пациентов с различной опухолевой патологией ткани простаты под влиянием бивалентного ингибитора 5-редуктазы

3.1 Распределение гистологических форм опухолевой патологии простаты у оперированных больных 46

3.2 Клинико-морфологическая характеристика больных до лечения

3.3 Лечебный патоморфоз аденомы простаты после 1–2 месяцев лечения дутастеридом 63

3.4 Лечебный патоморфоз аденомы простаты после 3–5 месяцев лечения дутастеридом 75

3.5 Лечебный патоморфоз аденомы простаты после 6–12 месяцев лечения дутастеридом 86

Заключение 99

Выводы. 113

Практические рекомендации 114

Список литературы

• Молекулярно-генетические и иммуногистохимические маркеры в диагностике опухолевой патологии простаты
• Лечебный патоморфоз ткани простаты под влиянием бивалентного ингибитора 5-редуктазы
• Общая характеристика методов обследования
• Лечебный патоморфоз аденомы простаты после 1–2 месяцев лечения дутастеридом

Введение к работе

Актуальность исследования. Приоритетной проблемой современной урологии, учитывая глобальную тенденцию старения населения, является широкая распространенность опухолевых заболеваний простаты. К данной группе патологий относятся: аденома простаты (АП), АП, сочетающаяся с простатической интраэпителиальной неоплазией (ПИН), и рак простаты (РП) (Юрмазов З.А., 2009; Аполихин О.И., Сивков А.В., Катибов М.И. и соавт., 2014). Аденома простаты является одним из наиболее часто встречаемых заболеваний у мужчин старше 50 лет (Jie Tang, Jing Chun Yang, 2009).

Особое место среди заболеваний простаты занимает ПИН, развивающаяся на фоне АП. По данным разных авторов, ПИН выявляется в 18– 48% пункционных биопсий, выполненных больным с подозрением на рак. В качестве доказательства предраковой природы ПИН многими исследователями приводится факт большей ассоциации ПИН высокой степени с РП, чем с АП. Тактика ведения больных после обнаружения ПИН высокой степени в настоящее время по-прежнему остается спорным вопросом. Кроме того, нет четких рекомендаций по тактике наблюдения, срокам ребиопсии и возможной медикаментозной профилактики. Получение в гистологическом заключении ПИН является показанием к повторной биопсии простаты, причем ПИН высокой степени – независимо от уровня ПСА (Антонов А.Г., Гордеев В.В., 2008). Сроки проведения ребиопсии до настоящего времени дискуссируются и по рекомендациям различных авторов расходятся от 3 до 12 месяцев (Аляев Ю.Г., Безруков Е.А., Шестиперов П.А., 2007; Brawer M.K., 2005; Юрмазов З.А., 2009).

Таким образом, в настоящее время нет единого мнения по поводу значения АП с ПИН в развитии РП, отсутствуют рекомендации по тактике наблюдения, срокам ребиопсии, возможности лекарственной коррекции данного неопластического процесса у больных, а также эффективности ее применения, несомненно, является актуальной задачей урологии.

Цель исследования: оценить эффективность медикаментозной коррекции дутастеридом АП, а также при ее сочетании с ПИН низкой степени и ПИН высокой степени на основании комплексного подхода с применением клинико-лабораторных методов обследования больных, а также

гистологического и иммуногистохимического методов исследования биопсийного материала.

Задачи исследования:

1. Проанализировать частоту развития АП, а также ее сочетания с ПИН низкой степени и ПИН высокой степени в зависимости от вида оперативного вмешательства.

2. Выявить клинические и инструментально-лабораторные показатели позволяющие заподозрить у больного развитие ПИН.

3. Проанализировать динамические изменения в течении АП, а также при ее сочетании с ПИН низкой степени, ПИН высокой степени при различных курсах применения дутастерида.

4. Определить эффективность развития патоморфоза АП, а также при ее сочетании с ПИН низкой степени и ПИН высокой степени по клиническим, лабораторно-иструментальным показателям и морфологическим данным, включая иммуногистохимическое выявление маркеров пролиферации, регуляторов клеточного цикла и андрогенов при различных курсах приема дутастерида.

5. Оценить клиническую эффективность дутастерида в предупреждении развития РП.

Научная новизна исследования

Установлено, что применение ингибитора 5-редуктазы в течение 1–2 месяцев дает положительный эффект у 39% пациентов, у которых наблюдается уменьшение объема простаты на 19% и снижается риск развития диспластических и метапластических процессов.

Выявлена категория лиц, у которых кратковременный курс ингибитора 5-редуктазы дает положительный эффект.

Определены сроки наибольшей эффективности дутастерида на основании клинико-морфологических данных, включающих иммуногистохимические и инструментально-лабораторные показатели.

Установлено, что применение бивалентного ингибиртора 5-редуктазы способствует снижению градации ПИН и более чем в три раза снижает вероятность развития РП.

Выявлено, что единственным лабораторным показателем, который может свидетельствовать о наличии у пациента с АП ПИН, является плотность ПСА,

составляющая около 0,15 нг/мл/см³ при сочетании с показателями общего ПСА в «серой зоне».

Практическая значимость

Установлено, что даже при кратковременном применении курса ингибитора 5-редуктазы в течение 1–2 месяцев происходит уменьшение размеров простаты у 56% больных, что имеет значение при выполнении последующего оперативного вмешательства.

Снижение уровня ПСА на 25% через один месяц, а также нормальные показатели плотности ПСА (< 0,015) и клинические улучшения свидетельствуют о положительном лечебном патоморфозе при проводимой консервативной терапии, что позволяет отложить оперативное вмешательство при постоянном динамическом наблюдении.

Доказано, что наиболее выраженное улучшение клинико-лабораторных и морфологических показателей наблюдается к 3–5 месяцу лечения дутастеридом с последующей их стабилизацией до 12 месяцев, что позволяет рационально решить вопрос о продолжении консервативной терапии либо об определении сроков оперативного вмешательства.

Установлено, что применение бивалентного ингибиртора 5-редуктазы способствует снижению градации ПИН, вплоть до его исчезновения, что позволяет рекомендовать его в качестве химиопрофилактики РП.

Наблюдение за пациентами в течение года показало, что прием дутастерида снижает риск развития рака простаты до 8–9%, тогда как у больных без его применения развитие рака простаты регистрируется в 28% случаев.

Медикаментозная терапия дутастеридом у пациентов с ПСА в «серой зоне» с гистологически установленным диагнозом АП и АП + ПИН позволяет отложить оперативное вмешательство на 6 и более месяцев.

Положения, выносимые на защиту:

1. Лечение пациентов с АП дутастеридом вызывает положительный патоморфоз у 39% пациентов уже через месяц после начала терапии: улучшаются качество жизни, скорость мочеиспускания, объем простаты уменьшается у 56% пациентов, а уровень ПСА снижается на 23%, в ткани простаты снижается пролиферативная активность клеток и увеличивается активность апоптоза.

2. Максимальный клинический эффект от лечения проявляется через 3–5 месяцев от начала приема препарата: улучшается качество жизни пациентов, достоверно снижается уровень ПСА, на 11% уменьшается количество случаев АП с ПИН высокой степени; к 6–12 месяцам наблюдается стабилизация положительной динамики. Иммуногистохимическое исследование показало, что в ткани простаты стабильное уменьшение пролиферативных процессов и рецепторов андрогенов развивается только после курса приема препарата в течение 6–12 месяцев.

3. На фоне приема дутастерида в течении года (независимо от сроков его применения) развитие аденокарциномы простаты наблюдается в 8–9% случаев, причем преобладает умереннодифференцированный ее вариант, тогда как в группе сравнения аденокарцинома в первый год от начала наблюдения диагностируется в 28% случаев.

Личный вклад автора в проведенное исследование

Автор самостоятельно сформулировал цель и задачи исследования, а также разработал его дизайн. Осуществил анализ современной научной литературы по теме исследования. Им проведен сбор материала, ретроспективный анализ историй болезни, статистическая обработка и научный анализ клинико-лабораторных, инструментальных и морфологических данных, оформлены результаты исследования. Автором самостоятельно написаны научные публикации и сделаны доклады на ведущих урологических форумах.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены на VI Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы онкоурологии. Заболевания предстательной железы. Новые технологии в урологии» (Абзаково, 2013); XIV конгрессе Российского общества урологов (Саратов, 2014); X конгрессе «Мужское здоровье» с международным участием 2-й конференции «Мужское здоровье» стран СНГ (Минск, 2014); научной конференции IV Всероссийской недели науки с международным участием (Саратов, 2015); II межрегиональной научно-практической конференции «От теории к практике: возможности и трудности современной фармакотерапии» (Саратов, 2015); VII Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы онкоурологии. Заболевания предстательной железы. Новые технологии в

урологии» (Абзаково, 2015); XV конгрессе Российского общества урологов (Санкт-Петербург, 2015).

Внедрение в практику

Результаты и материалы диссертационной работы используются в учебном процессе на кафедрах урологии, патологической анатомии ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского» Минздрава России. Результаты исследования применяются в практической работе урологических отделений клинической больницы им. С.Р. Миротворцева СГМУ, ГУЗ «Областная клиническая больница», МУЗ «ГКБ № 8» г. Саратов.

Публикации по теме диссертации

По материалам диссертации опубликовано 8 печатных работы, из них 3 статьи в журналах, рекомендуемых ВАК Минобрнауки РФ. Результаты работы внедрены в клиническую практику и учебный процесс на кафедрах урологии и патологической анатомии ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского» Минздрава России.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 131 странице машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы, посвященной собственным результатам работы, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 18 таблицами и 30 рисунками. Указатель литературы включает 159 наименования отечественных и иностранных источников.

Молекулярно-генетические и иммуногистохимические маркеры в диагностике опухолевой патологии простаты

В связи с тем, что ведущим клиническим признаком АП является нарушение мочеиспускания, для стандартизации симптомов данных расстройств в 2002 году Международным обществом по проблемам, связанным с недержанием мочи (ISC), утвержден термин «симптомы нижних мочевых путей» (СНМП). Этот термин объединяет три группы симптомов: симптомы накопления (учащенное мочеиспускание в дневное время и ноктурию), симптомы опорожнения (медленная или прерывистая струя мочи, ее разбрызгивание, затрудненное начало мочеиспускания и натуживание при мочеиспускании) и симптомы после опорожнения (чувство неполного опорожнения мочевого пузыря и терминальное «подкапывание» мочи) (Abrams P., Cardozo L., Fall M., 2002; Jie Tang, Jing Chun Yang, 2009; Lepor H., 2011).

СНМП являются основным клиническим проявлением АП и ведут к значительному ухудшению качества жизни пациентов. Так по данным Гориловского Л.М., Мирзоева К.М. от 2011 года, тяжелые СНМП беспокоят пациентов сильнее, чем ряд таких серьезных заболеваний, как артериальная гипертензия, сахарный диабет, стенокардия напряжения и другие.

Согласно рекомендациям 4-го совещания Международного согласительного комитета по вопросам гиперплазии простаты (Париж, 1997), выработан оптимальный диагностический алгоритм, определены обязательные методы исследования для первоначальной оценки состояния пациента, рекомендуемые и факультативные методы исследования.

В настоящее время к обязательным диагностическим методам относятся: подробный анамнез; количественная оценка симптомов и «качество жизни» с помощью Международной шкалы оценки симптомов заболеваний простаты (IPSS) и качества жизни (QOL); ПРИ; исследование уровня ПСА и креатинина сыворотки крови; анализ мочи; трансабдоминальная и трансректальная ультрасонография простаты; ультразвуковое исследование почек и мочевого пузыря с контролем остаточной мочи; урофлоуметрия (Аляева Ю.Г., 2009; Лопаткин Н.А., 2009; Шорманов И.С., Чирков А.Н., Большаков В.А., 2011).

На основании проведенных в последние годы исследований, можно отметить значительное расширение знаний о механизмах развития и клиническом течении АП, однако остаются недостаточно изученными некоторые морфологические механизмы формирования и прогрессирования заболевания, а также предикторы развития осложнений.

Аденома простаты на протяжении длительного времени считалась хирургической патологией, десятки лет совершенствовались показания к ее оперативному лечению и мастерство аденомэктомии. Однако в 80-х годах прошлого века все больше урологов во всем мире стали критически рассматривать оправданность риска оперативных вмешательств, особенно у пациентов со средним и низким уровнем выраженности СНМП (Lepor H., 2011). В последние годы отмечается выраженная тенденция к снижению удельного веса оперативных методов лечения по поводу АП (European Association of Urology, 2006; American Urological Association Guideline, 2010; Matthew A. Collins, MD, 2011). Этому способствовало, начиная с 90-х годов прошлого столетия, внедрение в общепринятые стандарты лечения АП медикаментозной терапии (Lepor H., 2011).

Эффективность медикаментозной терапии за последние два десятилетия подтверждена многочисленными исследованиями и включает в себя применение только препаратов двух групп: ингибиторов 5-редуктазы и -адреноблокаторов, имеющие более выраженный клинический эффект при комбинированном использовании. Препараты данных групп утверждены FDA для лечения АП (Kirby R., Lepor H. 2007; Kirby R., 2011). Разработка двух групп препаратов, ингибиторов 5-редуктазы и -адреноблокаторов, основывалась на патофизиологии АП и их воздействии на статический и динамический компонент (гладкая мускулатура) инфравезикальной обструкции (Kirby R., Lepor H. 2007).

Эффективные комбинированные схемы медикаментозной терапии основанные на разработке и внедрении в клиническую практику новых, патогенетически обоснованных схем консервативной терапии АП, не всегда удовлетворительные отдаленные результаты хирургического лечения, удорожание себестоимости операции и интрагоспитальных затрат на больного, способствуют уменьшению удельного веса оперативных вмешательств и увеличению количества пациентов находящихся на консервативной терапии (Matthew A. Collins, MD, 2011). Этиопатогенетическая терапия АП позволяет восстановить качество мочеиспускания, добиться стойкого улучшения качества жизни пациента и предотвратить прогрессию заболевания, а следовательно развитие осложнений (Волков А.А, Петричко М.И., Будник Н.В. и соавт., 2012).

Учитывая доказанную эффективность медикаментозной терапии, в последние десятилетия, решение вопроса об оперативном лечении АП у большинства больных откладывается на неопределенный срок (Wilton L., Pearce G, Edet E., 1996; Lowe F.C., McConnell J.D., Hudson P.B., 2003).

Дифференциальный диагноз АП наиболее часто в связи со схожим клиническим течением приходится проводить с РП. РП является одним из наиболее частых злокачественных новообразований у пациентов мужского пола старшей возрастной группы. Так на рак простаты в 2013г приходилось 12,9% от всех онкологических заболеваний у мужчин. Выраженный прирост заболеваемости стал отмечаться с конца 80-х гг. Большинство ученых связывают этот факт с широким внедрением и распространением новых эффективных методов диагностики, таких как определение уровня в сыворотки крови ПСА, трансректальное ультрозвуковое исследование (ТРУЗИ), а также усовершенствование методик для пункционной биопсии простаты. Так с 2003г по 2013г абсолютное число больных с впервые установленным диагнозом РП увеличилось с 13881 до 31569 (Антонов А.Г., Гордеев В.В., 2008; Юрмазов З.А., Васильев Н.В., 2010; Карпин А.Д., Аполихин О.И., Сивков А.В. и соавт., 2015).

Лечебный патоморфоз ткани простаты под влиянием бивалентного ингибитора 5-редуктазы

Проводили одноэтапный протокол с трипсинизацией – демаскировкой антигена по следующей схеме (Петров С.В., Райхлин Н.Т., 2004).

Морфометрический анализ и фотографирование объектов проводили с помощью системы компьютерного анализа микроскопических изображений «Микровизор».

Интенсивность гистохимических реакций в ткани простаты при реакции с PSMA (цитоплазматическая и мембранная экспрессия) определяли полуколичественным методом (1+ слабоположительная реакция, 2++ средняя интенсивность окраски, 3+++ выраженная реакция и 4++++ сильно выраженная реакция).

Для количественной оценки маркеров с ядерной экспрессией (Кi-67, PCNA, p53 (D07), экспрессия на рецепторы андрогенов) использовали, систему подсчета Histo score (H.S.), разработанную McCarthy (1985). Система подсчета включает интенсивность иммуногистохимической окраски, оцениваемую по 4-бальной шкале и долю (%) окрашенных клеток, и представляет собой сумму произведений процентов, отражающих долю клеток с различной интенсивностью окраски на балл, соответствующий интенсивности реакции. Интенсивность окраски: 0 – нет окрашивания, 1 – слабое окрашивание, 2 – умеренное окрашивание, 3 – сильное, 4 – очень сильное окрашивание. Формула подсчета следующая: Histochemical score (гистосчет) = Р(i) х i, где i – интенсивность окрашивания, выраженная в баллах от 0 до 4. Р(i) - % клеток, окрашенных разной интенсивностью. Результат H.S. (гистосчета) трактовали следующим образом: От 0 до 10 – отрицательный, От 10 до 100 – слабоположительный, От 100 до 300 – положительный. 2.3 Общая характеристика применявшихся методов лечения Консервативное лечение бивалентным ингибитором 5-редуктары Консервативную терапию бивалентным ингибитором 5-редуктазы получали 136 пациентов. Назначали препарат Дутастерид (Аводарт, GlaxoSmithKline, UK) по 1 капсуле 0,0005 1 раз в день per os. Курс лечения составил от 1 до 12 месяцев с последующим клинико-инструментальным и лабораторным контролем, а также морфологическим и иммуногистохимическим обследованием повторного биопсийного или послеоперационного материала. Кроме этого пациенты основной группы (136 больных) и группы сравнения (25 больных) получали -адреноблокаторы (в 70% случаев назначался Тамсулозин 0,0004 1 раз в день per os и в 30% случаев назначался Доксазозин 0,004 1 раз в день per os).

Антибактериальная терапия проводилась всем пациентам после проведенного оперативного вмешательства с применением антибиотиков широкого спектра действия (цефалоспорины 3 поколения, фторхинолоны) При отсутствии осложнений антибактериальную терапию отменяли на 7–10 день, в случае диагностики обострения хронического простатита, по результатам морфологического исследования, проводили до 30 дней.

ТУРП с лечебной целью выполняли пациентам с нормальным уровнем ПСА, имеющим выраженные клинические проявления и противопоказания к консервативной терапии, а также с лечебно-диагностической целью больным с повышенным уровнем ПСА после ТРБП и проведенного курса лечения ингибиторами 5-редуктазы.

Трансуретральную резекцию простаты производили с эндоскопического оборудования фирмы «Karl Storz» под спинномозговой анестезией. Использовали диаметр тубуса резектоскопа от 20 до 24 по шкале Шарьера. Резекцию АП выполняли по стандартной методике Alcock&Flocks. Все пациенты перед началом лечения давали информированное согласие. Подготовка к операции заключалась в выполнении стандартных процедур: компрессионный трикотаж на нижние конечности, бритьё промежности и нижней половины живота, очистительные клизмы, медикаментозная профилактика тромбообразования. Аденомэктомия АЭ выполняли пациентам с нормальным уровнем ПСА, имеющим выраженные клинические проявления и противопоказания к продолжению консервативной терапии, пациентам с повышенным уровнем ПСА после ТРБП и проведенного курса лечения ингибиторами 5-редуктазы, выраженными дизурическими явлениями, и размерами простатой 100см3. Всем пациентам выполнялась надлобковая аденомэктомия по стандартной методике под спинномозговой анестезией. Перед началом лечения все пациенты давали информированное согласие, проводилась стандартная предоперационная подготовка.

Статистическую обработку данных осуществляли при помощи компьютерных программ Microsoft Excel 2010, SPSS 17.0 for Windows. Предварительная статистическая обработка данных заключалась в проверке соответствия формы распределения количественных признаков нормальному, для чего использовали критерий Шапиро – Уилка, а также равенства генеральных дисперсий с помощью F-критерия Фишера. Последующий математический анализ результатов производили с использованием непараметрических методов. При представлении количественных данных указывались медиана и интерквартильный размах (25-й и 75-й процентили) в формате: Ме [25-й процентиль; 75-й процентиль]; при представлении качественных данных – доли (Р – относительная частота, выраженная десятичной дробью) с доверительным интервалом. Заключение о взаимосвязи двух признаков основывалось на результатах корреляционного анализа по Спирмену. При сравнении двух независимых групп по одному признаку вычисляли u-критерий Манна – Уитни. Сравнение частот бинарного признака в двух несвязанных группах проводили с помощью точного критерия Фишера (двусторонний тест), в связанных группах – доверительного интервала для разности относительных частот. Различия считались статистически достоверными при значении р менее 0,05.

Общая характеристика методов обследования

В подгруппе лечения дутастеридом на протяжении 1–2 месяцев отмечали положительную тенденцию в снижении ПСА (табл. 5). При анализе уровня ПСА в данной подгруппе было установлено, что ПСАобщ варьировал от 0,89 до 37,5нг/мл, что примерно соответствует показателям, полученным в данной подгруппе до лечения. Отмечено снижение показателя ПСАобщ с 9,5 [7,6; 13,0] нг/мл до 7,3 [5,1; 10,3] нг/мл (p = 0,02), однако он по-прежнему находился в «серой зоне», и превышал общепринятую норму почти в 2 раза. При более детальном анализе изменений в динамике уровня ПСАобщ, наряду с общей тенденцией к снижению последнего на 23%, наблюдался единичный случай снижения ПСАобщ на 22,5 нг/мл с 29 нг/мл до 6,5 нг/мл. Столь выраженный положительный эффект, объяснялся не только действием дутастерида, но и эффективностью проведенной противовоспалительной терапии, о чем свидетельствовала гистологическая картина. В первичном биопсийном материале до начала лечения определяли признаки выраженного обострения хронического воспаления, тогда как при повторном исследовании в материале признаки острого воспалительного процесса отсутствовали. Наряду с такой явной положительной картиной у 12% пациентов отмечен прирост уровня ПСАобщ, в среднем на 4,4 нг/мл. Наибольшие показатели мы констатировали у одного пациента, у которого увеличение составило 10,91 нг/мл с 11,2 нг/мл до 22,11 нг/мл после двухмесячного курса лечения дутастеридом. В последующем при гистологической верификации биопсийного материала ткани простаты у данного пациента была диагностирована высокодифференцированная аденокарцинома.

Кроме ПСАобщ контролировали уровень ПСАсв. Его показатели, после 1–2 месячного проведенного курса лечения бивалентным ингибитором 5-редуктазы, находились в диапазоне от 0,1 до 2,9 нг/мл, а медиана равнялась 1,17 [0,61; 1,48] нг/мл, что соответствует норме и несколько ниже уровня до лечения 1,9 [1; 2,9] нг/мл, хотя различия были не достоверны p = 0,055. Соотношение ПСАсв/ПСАобщ составило 16%.

Учитывая сохраняющийся высокий уровень ПСАобщ, при наличии его незначительного снижения после проведенного лечения, а также умеренное уменьшение объема простаты, большой интерес вызывали изменения показателя плотности ПСА в динамике, который мы рассчитывали по стандартной формуле ПСАобщий/Vпростаты. В данной подгруппе показатель плотности ПСА варьировал от 0,02 до 0,5 нг/мл/см3, а медиана составила 0,156 [0,084; 0,211] нг/мл/см3, что незначительно превышало норму. Следует отметить, что наибольший уровень плотности ПСА – 0,5 нг/мл/см3, принадлежит пациенту с показателем ПСАобщ – 37,5 нг/мл и имеющим по результатам гистологической картины признаки обострения хронического простатита.

Всем пациентам данной подгруппы после 1–2 месячного курса лечения дутастеридом и проведенного клинико-лабораторного обследования производили оперативное вмешательство. В зависимости от показаний, объем оперативного вмешательства варьировал: с диагностической целью пациентам выполнялась ТРБП, с лечебно-диагностической – ТУРП и с лечебной – АЭ. ТРБП потребовалась всего 5 пациентам (9,8%) случаев и была связана с сохраняющимися высокими цифрами ПСА, а в одном случае с удвоением уровня ПСА. В подавляющем большинстве случаев с лечебно-диагностической целью выполнялся ТУРП – 43 (84%), показаниями к данному оперативному вмешательству послужили сохраняющийся повышенный уровень ПСА, низкие темпы его снижения на фоне проводимой консервативной терапии, а также сохраняющиеся выраженные дизурические явления. Пациентам с повышенным уровнем ПСА, выраженными дизурическими явлениями, а также с простатой размерами 100см3 выполнялось оперативное лечение в объеме АЭ. Операционный материал отправляли на гистологическое исследование.

При анализе гистологической картины после проводимой консервативной терапии в течение 1-2 месяцев было установлено, что в 92% (47) случаев диагноз АП был подтвержден. Обращало на себя внимание увеличение количества случаев со смешанным вариантом строения АП с 45,6% до 55% и снижение количества железистого варианта АП с 48% до 43%. Стромальный вариант строения АП встречался по-прежнему редко – только в одном случае (рис. 15).

В данной подгруппе АП + ПИННС был обнаружен у 12 (23,5%) пациентов, что несколько ниже общей группы до лечения – 25,6%. Тогда как АП + ПИНВС диагностирован в 19 (37,3%) случаях, что чаще, чем в общей группе – 32%. Следует отметить, что именно в данной подгруппе больных, был самый высокий (исключая рак) уровень ПСА и это служило поводом, для досрочного прекращения приема дутастерида и проведения оперативного вмешательства. В структуре АП + ПИНВС стал значительно преобладать пучковый вариант он наблюдался в 15 случаях, что составило 78,9%. Однако также имелось 5 (26,3%) случаев микропапиллярного варианта, причем он всегда сочетался с пучковым. В 4-х (21%) случаях диагностипровали уплощенный вариант, который также всегда сочетался с пучковым. Также следует отметить, что в 4 случаях, наблюдалась уротелиальная метаплазия эпителия желез. Признаки хронического простатита диагностированы у 36 (70%) пациентов, причем в стадии обострения было 21 (41%), что выше, чем в общей группе до лечения – хронический простатит у 46%, в стадии обострения у 15%.

Не смотря на проводимое лечение у 4 больных (7,8%), был диагностирован РП. Причем в 2 случаях аденокарцинома была умереннодифферецированная, суммарный балл по Глисону составлял 6-7, и в 2 случаях высокодифференцированная, суммарный балл по Глисону составил 4– 5. Во всех случаях установлена первая стадия заболевания. Следует отметить, что у одного пациента аденокарцинома сочеталась с ПИНВС и у другого – с ПИННС.

При более детальной оценке подгруппы, сопоставлении данных морфологической картины и инструментально-лабораторных показателях мы получили следующую картину. По результатам гистологии выделено 4 группы: АП – 11 пациентов, АП +ПИННС – 12 пациентов, АП + ПИНВС – 19 пациентов, РП – 4 пациента (табл. 6).

Лечебный патоморфоз аденомы простаты после 1–2 месяцев лечения дутастеридом

На протяжении десятков лет АП считалась хирургической патологией, однако начиная с 80-х годов XX века урологи во всем мире стали критически рассматривать оправданность риска оперативных вмешательств, особенно у пациентов со средним и низким уровнем выраженности СНМП (Lepor H, 2011). В последние годы отмечена выраженная тенденция к снижению удельного веса оперативных методов лечения по поводу АП. Об этом свидетельствуют как наши собственные, так и литературные данные (Kevin T., McVary K.T., Claus G. Roehrborn C.G., 2010; Matthew A. Collins, 2011).Обусловлено это тем, что начиная с 90-х годов прошлого столетия, в общепринятые стандарты лечения АП стала внедряться медикаментозная терапия (Lepor H, 2011). В настоящее время в качестве патогенетической терапии АП широко используются ингибиторы 5-редуктазы.

Однако в литературе мы не нашли сведений о динамике клинико-морфологических изменений простаты под влиянием данных препаратов. Кроме того нет сведений о временном интервале, после начала приема препарата, когда начинает развиваться лечебный патоморфоз у пациентов с аденомой простаты. Именно поэтому целью данного исследования явилось оценка эффективности медикаментозной коррекции АП дутастеридом, на основании комплексного подхода с применением клинико-лабораторных методов обследования больных, а также гистологического и иммуногистохимического методов исследования биопсийного материалов.

Был проведен анализ историй болезни пациентов, проходящих лечение в урологических отделениях Клинической больницы им. С.Р. Миротворцева Саратовского государственного медицинского университета им. В.И. Разумовского в период с января 2010 года по декабрь 2012 года. Всего было проанализировано 1530 историй болезни пациентов, поступивших в клинику с диагнозом АП. На основании данного анализа нами было установлено, что наиболее часто больным выполнились ТРБП в 52,6%, ТУРП у 45% пациентов и чрезпузырная аденомэктомия у 2,4% больных. При гистологическом исследовании диагностировались следующие морфологические варианты: АП была диагностирована в 29,9%, АП + ПИННС у 17,6% больных, АП + ПИНВС у 19,7% и рак в 32,8% случаев. Обращало на себя внимание то, что у 21,5% пациентов рак сочетался с ПИНВС и только в 5,3% случаях с ПИННС.

Следует отметить, что выявляемость ПИН в послеоперационном материале у пациентов, оперированных по поводу АП и РП, по данным исследований многих авторов сильно разнится, и встречаются в диапазоне от 2 до 33%, что существенно зависит от показаний к биопсии (Brawer M.K., 2005). Так по данным исследований в США частота ПИН при биопсиях простаты составляет 9% (Bostwick D.G., Qian J., Frankel K., 1995; Bostwick D.G., Liu L., Brawer M.K., Qian J., 2004; Epstein J.I., Herawi M., 2006). Тогда как выявляемость ПИНВС в биопсийном материале по данным российских авторов составляет 1% (Переверзев А.С, Коган М.И., 2004). По результатам нашего исследования, в результате анализа 1530 клинических случаев, ПИН диагностировался в 37% случаев, причем встречаемость низкой и высокой степени была приблизительно одинаковой. Обращало на себя внимание частота выявляемости ПИН при различных видах оперативного вмешательства, так при ТРБП ПИН диагностировалось в 25% случаев, тогда как при ТУРП достигала 50%. Несомненно, что это связано с объемом получаемого и исследуемого материала, а также зон простаты из которых он получен. Следует отметить, что РП в 25% случаев сопровождался наличием ПИН, причем ПИНВС встречается в 4 раза чаще.

После проведенной ТРБП и гистологически подтвержденного диагноза АП, а также АП в сочетании с ПИН всем пациентам рекомендовали консервативную терапию с применением бивалентного ингибитора 5-редуктазы. Причем в 60% случаев на фоне проводимой терапии была отмечена выраженная положительная динамика, как по клиническим, так и лабораторно-инструментальным показателям, что позволило воздержаться от повторного оперативного вмешательства в течение года и более. В 40% случаев в связи с неудовлетворительным качеством жизни, сохраняющимися выраженными дизурическими явлениями, а также повышенным уровнем ПСА, несмотря на проводимую терапию, пациентам потребовалось повторное оперативное вмешательство. Данная группа пациентов явилась объектом нашего дальнейшего исследования – всего в основную группу для обследования было включено 136 пациентов.

У всех пациентов был проведен анализ жалоб, анамнеза, клинической картины, лабораторно-инструментальных методов обследования, а также оценка мофологической и иммуногистохимической картины до и после лечения лечения.

На основании длительности консервативной терапии с применением бивалентного ингибитора 5-редуктазы с последующим оперативным вмешательством сформировано три подгруппы: в первую подгруппу включен 51 пациент, принимающий дутастерид в течение 1–2 месяцев, столь раннее оперативное вмешательство связано с неудовлетворительным клиническим ответом, а также высокой онконастороженностью; во вторую подгруппы включено 47 пациентов принимавших дутастерид на протяжении от 3 до 5 месяцев и в третью подгруппу включены 38 пациентов с длительным приемом дутастерида от 6 до 12 месяцев. Всем пациентам после проведенной консервативной терапии перед оперативным вмешательством проводился повторный анализ клинических и лабораторно-инструментальных и морфологических данных. Полученные данные сравнивались с показателями основной группы 136 пациентов, до начала проведения консервативной терапии дутастеридом, а также с группой сравнения, которую составили 25 пациентов, получавших стандартную терапию без назначения дутастерида, где показатели также отслеживались в динамике в сроки от 1 до 12 месяцев.