Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Нейросетевое моделирование и его применение в урологии. Обзор литературы 10
Глава 2. Материалы и методы исследования 33
2.1.Характеристика исследования 33
2.2. Характеристика пациентов 34
2.3.Методы обследования больных .35
2.4.Методика оперативного лечения .40
2.5. Патоморфологическое исследование 41
2.6.Послеоперационный мониторинг 42
Глава 3. Влияние изучаемых факторов на достоверность прогнозирования и эффективность мониторинга рака простаты 48
Глава 4. Создание, применение и практическая реализация нейросетевой модели прогнозирования и мониторинга рака простаты 57
4.1.Создание нейросетевой модели прогнозирования и мониторинга 57
4.2. Практическое применение нейросетевой модели прогнозирования и мониторинга рака простаты 64
4.3. Практическая реализация нейросетевой модели прогнозирования и мониторинга рака простаты 86
Заключение 89
Выводы 96
Практические рекомендации 97
Список использованной литературы 98
- Характеристика пациентов
- Патоморфологическое исследование
- Практическое применение нейросетевой модели прогнозирования и мониторинга рака простаты
- Практическая реализация нейросетевой модели прогнозирования и мониторинга рака простаты
Характеристика пациентов
Рак простаты является большой социальной и медицинской проблемой. В США за 2006 г. выявлено 234 460 случаев рака предстательной железы, 27 350 больных умерли от этого заболевания [105]. Злокачественное поражение простаты составляет около трети всех раков у мужчин, по частоте выявления рак простаты занимает первое, а по смертности - третье место (после рака легких и бронхов) [104]. Заболеваемость и смертность от рака простаты в России возрастает. В 2010 году в России от данной патологии умерло 9971 мужчин, прирост данного показателя за 10 лет составил 57,56%, локализованный РПЖ диагностирован у 44,8% больных [14,65]. Прирост стандартизированного показателя заболеваемости (мировой показатель) по России за период с 1991 по 2000 годов составил 64,4%, среднегодовой темп прироста – 5,7%. В России число впервые выявленных случаев возрастает с каждым годом. В 2007 году морфологически верифицировано 75,2 % диагнозов рака простаты. От числа больных с установленным диагнозом рак простаты 34,4 % имели I-II стадию, 37,5 % - III стадию, 23, 6 %- IV стадию [15,59]. В структуре смертности населения России после 70 лет и старше, опухоли простаты занимают третье место [62]. Ежегодное увеличение числа больных с верифицированным раком простаты связано с несколькими факторами – внедрение и исследования простатспецифического антигена в рутинную практику, относительной простотой выполнения и доступностью трансректальной мультифокальной биопсии, значительной осведомленностью врачей и пациентов [105].
Введение скрининговых программ привело к повышению числа выявляемых случаев РПЖ, которые можно полностью излечить. С повышением частоты встречаемости РПЖ и повышением эффективности хирургического лечения, существенно увеличилось число радикальных простатэктомий. Оперативное лечение может быть радикальным, если злокачественный процесс выявлен на ранних стадиях. Кроме того, совершенствуется техника, накапливается опыт у оперирующих хирургов, что понижает частоту осложнений этой операции.
С 90-х годов прошлого столетия РПЭ стала методом выбора в лечении локализованных форм РПЖ. В последнее десятилетие в основу хирургической техники простатэктомии положены фундаментальные исследования анатомии и физиологии малого таза, что позволяет существенно уменьшить осложнения и смертность, а также сохранить дооперационное качество жизни. В мире накоплен большой опыт оперативного лечения больных РПЖ и целесообразность применения хирургической тактики основывается на том, что выявленный клинически значимый РПЖ прогрессирует медленно, но неизбежно. Так как РПЭ является самым ранним и самым эффективным методом лечения локализованных форм РПЖ, отбор пациентов играет все более важную роль в оценке и выборе целесообразной лечебной стратегии.
Точное стадирование является основополагающим условием в лечении РПЖ и важно для отбора кандидатов для РПЭ. Наиболее обсуждаемым критерием для выбора оперативного лечения является стадия заболевания. Большинство специалистов считают, что идеальными пациентами для оперативного лечения являются больные с локализованными формами – Т1-Т2 стадиями. При этом степень дифференцировки опухоли, уровень ПСА, возраст не оказывают существенного влияния на выбор лечения, пока опухоль расценивается как локализованная [115]. Тем не менее, подавляющее большинство урологов едины во мнении, что кандидатами для РПЭ, являются пациенты с ожидаемым сроком жизни не менее 10 лет [85].
У некоторого числа пациентов послеоперационное морфологическое исследование выявляет экстрапростатический процесс. Не обнаруженная предварительно экстрапростатическая экстензия может привести к неполному ее иссечению, появлению положительного хирургического края и повышает риск рецидивирования. Недостаточная чувствительность современных методов локального стадирования – пальцевое ректальное исследование, определение сывороточного ПСА, ТРУЗИ, МРТ - приводит к недооценке стадии в 50 % случаев, в связи с чем, возникает потребность в методах, повышающих точность стадирования рака простаты – и тут открываются достаточно широкие горизонты для использования нейронных сетей.
Проблема искусственного интеллекта является сейчас одной из самых злободневных [1]. При изучении проблем, связанных с искусственным интеллектом, решаются многие основополагающие вопросы, связанные с путями развития научной мысли, с воздействием достижений в области вычислительной техники и робототехники на жизнь будущих поколений людей. Здесь возникают и развиваются новые методы научных междисциплинарных исследований, формируется новый взгляд на роль тех или иных научных результатов и возникает то, что можно назвать философским осмыслением этих результатов.
Понятие искусственного интеллекта многогранно [25]. Но, есть несколько важных аспектов. Во-первых, это вопрос о том, что такое искусственный интеллект, ведь определение понятия обусловливает предмет, цель, методы, успешность исследования. Во-вторых, интеллект подразумевает обработку информации, поэтому важной является проблема представления знаний в системах искусственного интеллекта. В-третьих, существовали и существуют различные подходы к решению вопросов, связанных с созданием интеллектуальных систем, и их рассмотрение проливает свет на многие аспекты проблемы. В-четвертых, огромное значение имеет обеспечение взаимодействия систем искусственного интеллекта с человеком на естественном языке, так как при этом значительно облегчается ведение диалога.
Патоморфологическое исследование
В целом существенных статистических различий между номограммами выявлено не было (р 0,05). Нами была обнаружена сильная прямая корреляционная зависимость между частотой поражения лимфоузлов и стадией заболевания для номограммы EAU r=0,67 p=0,002, для UroStat - r=0,724 p 0,001.
В нашей же работе учитывается большое количество внешних и внутренних факторов, что уточняет предложенные показатели, не смотря на сравнительно небольшое количество примеров наблюдения (223 пациента).
В таких условиях, созданная нейросетевая модель решает две, не связанные друг с другом, подзадачи: 1. Предоперационное прогнозирование наличия поражения капсулы простаты, семенных пузырьков, регионарных лимфоузлов и 5-летней безрецидивной выживаемости. 2. Послеоперационный мониторинг, который разбивается на многие подгруппы и продолжает обучение на результатах обследования в процессе динамического наблюдения.
Для определения зависимостей между прогнозируемыми показателями и реальными послеоперационными данными нами был применен нейронно-сетевой пакет Matlab, представляющий собой реализацию всего набора нейросетевых методов анализа данных. На первом этапе – этапе предоперационного прогнозирования, мы ставили задачей, прежде всего, процентное определение вероятности основных показателей патоморфологического заключения – наличия экстракапсулярной экстензии, поражения региональных л\у, семенных пузырьков, для чего необходимо было определить, какие признаки и симптомы наиболее существенные.
В целях проверки полученных значений мы использовали кластерный вариант нейронной сети Matlab. На основании кластерной модели выявлена прямая зависимость того, что для вычисления прогноза по заданным параметрам требуются следующие основные входные данные:
1. Клиническая стадия процесса – позволяет косвенно, на основании субъективных (ПРИ) и объективных (КТ\МРТ) данных, предположить наличие экстракапсулярной экстензии и степень ее протяженности, а также вовлечение семенных пузырьков и региональных лимфоузлов [132,165].
2. Сумма баллов по шкале Глисона, тип опухоли – сумма баллов 6 и ниже предполагает низкий процент вероятности экстракапсулярной экстензии и поражения л\у. И наоборот, сумма баллов 7 и выше – позволяет, в первую очередь, предположить наличие лимфаденопатии и выход опухоли за пределы капсулы. Тоже с более агрессивными типами опухоли – протоковой, крибриформной, муциноподобной.
3. Уровень ПСА сыворотки крови также косвенно может свидетельствовать о наличии метастатического поражения л\у [75,82].
Этого достаточно, чтобы сделать предположение о данных патоморфологического заключения – наличие экстракапсулярной экстензии, поражения л\у, семенных пузырьков, а также 5-летней выживаемости и, соответственно, оценить обоснованность оперативного вмешательства.
Вторым этапом в создании номограммы является дата выполнения радикальной простатэктомии, с момента которой строится все дальнейшее наблюдение.
Патоморфологическое исследование операционного материала - простата и семенные пузырьки исследовались тотально (методика описана во 2 главе). На основе кластерной модели установлена четкая зависимость того, что для дальнейшего мониторинга онкологического заболевания наибольшую ценность представляли тип опухоли, ее градация по Глисону, наличие периневральной\периваскулярной инвазии, которые являются одним из механизмов ЭЭ. Отдельно исследовались края резекции (шейка мочевого пузыря и дистальная уретра) с целью исключения положительного хирургического края. Выполненная лимфодиссекция выясняла наличие пораженных л\у и их количество [73]. Эти данные являются основополагающими в работе всей нейронной сети. Все последующие схемы наблюдения за больным разрабатываются и строятся на основании этой платформы. Таким образом, на втором этапе создания номограммы основными показателями являются:
Третий этап работы номограммы – это послеоперационный мониторинг, проводится по следующим основным показателям, достоверность которых была подтверждена в регрессионной модели. Нами был использован автоматический конструктор сети, обучение проводилось на 170 пациентах. Исходя из не очень большой выборки данных (менее 1000 человек) использовался метод Левенберга-Маркара с одним промежуточным слоем. эти результаты представлены в статье «Математическое моделирование послеоперационного течения рака простаты» Лукьянов И.В., Демченко Н.А., Аюпов И.Р. //Медицинский вестник Башкортостана. – 2011.- №2 С 244-248.
С помощью метода классификации - дерева принятия решений (Decision trees) с использования алгоритма CART нами была построена достоверная модель (р=0,0017) для проверки задачи послеоперационного мониторинга (который мы получили в результате работы нейронной сети). Нами были получены практически идентичные результаты по классификации больных в зависимости от результатов последних анализов, их изменения по сравнению с предыдущими приемами – уровню ПСА сыворотки крови, данным опросников, результатов УЗИ.
В дальнейшем с учетом полученных наиболее достоверных признаков было получено наиболее эффективное и практически доступное дерево решений, позволяющее практически решить поставленную после операции задачу – выбрать рекомендации по ведению больных.
При анализе прогностически значимых для мониторинга послеоперационных больных уровня важности характеристик на основании дерева классификации получили следующие наиболее значимые результаты:
Срок наблюдения для выявления биохимического рецидива больные проходили обследование ПСА через 3,6,9,12,18,24,30,36,42,48,60,72 месяцев после операции. Однако эти сроки достаточно условны и дата исследования уровня ПСА назначалась индивидуально, в каждом конкретном случае.
Практическое применение нейросетевой модели прогнозирования и мониторинга рака простаты
Построение математических моделей диагноза, планирования и прогнозирования хода лечения пациента в медицинской практике, как правило, должно происходить на основе привычной для врачей информации - данных анамнеза пациента, результатов лабораторных исследований и т.д. В результате моделирования создается база знаний - отображение исходного множества данных в медицинское заключение. Это делают одним из следующих способов: на основе вероятностных методов - однако, для повышения достоверности результата требуется иметь большой объем наблюдений [20]. на основе экспертных систем - они зависят от привлеченных в качестве экспертов специалистов, а в алгоритме реализации приходится использовать большое количество правил «если - то» [32,64]. на основе нейронных сетей - этот метод получает все более широкое применение в медицинской практике из-за возможности обучения сети с увеличением объема достоверной информации, и, как следствие, адаптации к возможным изменениям объекта исследования [29,86,157].
Для построения базы знаний нами был выбран именно метод нейронных сетей. Данная программа предоставляет разнообразные функциональные возможности по созданию архитектуры нейронной сети на основе исходных данных, использует современные алгоритмы обучения и построения сети [23]. Нейросетевые анализы могут быть объединены в пользовательском приложении. В результате работы построен большой распределенный параллельный процессор, состоящий из элементарных единиц обработки информации -нейронов, которые накапливают экспериментальные знания и, таким образом, сеть обучается. Математическая модель построена на базе Neural Network Toolbox Matlab [37]. Построение нейронной сети в Matlab возможно несколькими способами [27]. Первый из них – построение через использование встроенных функций (к примеру, newp – создание перцептрона). Данный способ позволяет, не сильно вникая в особенности работы нейронной сети, построить и обучить сеть. Для этого необходимо подготовить входные данные, отнормировать их, чтобы влияние тех или иных членов входного вектора, соответствовало их весам и приоритетам. При данном способе построения нейронной сети можно выбрать функцию активации, использовать различные функции обработки данных, а также использовать различные методы обучения [3]. Другой вариант создания нейронной сети, который мы и использовали в данной работе, заключается в самостоятельном проектировании, без использования встроенных функций Matlab, а также инициализации первоначальных весов синапсов – связей, через которые нейроны взаимодействуют между собой [3]. Далее следует выбор функции активации, функции ошибки. Затем идет построение алгоритма изменения синаптических весов, путем анализа размера ошибки, и поиском глобального минимума у целевой функции ошибки. Обучение нейронной сети заключается в нахождении весов синаптических связей.
После обучения нейронная сеть способна, обработав входные данные нового пациента, предоставить в удобной в практическом применении, значимую для врачей информацию – наиболее эффективный алгоритм мониторинга и лечения послеоперационных осложнений у больного [26]. Все параметры, используемые для создания нейронной сети, делятся на две группы переменных [60]. Первая -непрерывные, к ним относятся величины, выраженные в числовом эквиваленте – возраст, уровень ПСА, индекс Глисона, объем железы, скорость мочеиспускания, объем остаточной мочи, баллы IPSS, QoL. Вторая - категориальные, переменные, которые не описывают непрерывные значения показателя, а относятся к определенным группам или классам. В нашей модели категориальным переменными являются – тип опухоли, данные пальпаторного исследования простаты, стадия TNM, наличие экстракапсулярной экстензии, поражение лимфоузлов, семенных пузырьков, наличие или отсутствие хирургического края [13].
Для создания и адекватной работы нейронной сети ее необходимо обучить [9,12]. В процессе обучения нейронная сеть определяет особенности взаимосвязи между входными и выходными данными. В системах нейронных сетей большое количество парадигм обучения. Обучение с учителем (контролируемое обучение) и обучение без учителя (неконтролируемое обучение) - вот две главные парадигмы, обычно используемые в проектировании обучающих алгоритмов [66,76]. В случае обучения с учителем, формирование нейронной системы происходит на основе примеров с известными ответами, предоставляемыми экспертом. Противоположностью обучения с учителем является обучение без учителя. Когда используется такая парадигма, подразумевается несколько образцов входа. В отличие от обучения с учителем здесь не существует приоритетного набора желаемых значений выхода. Нейронная сеть должна развить собственное представление стимулов входа без помощи учителя. Учитывая наличие достаточного количества примеров с входными и выходными данными, мы использовали контролируемое обучение [24].
Для формирования базы знаний важно определить, какую информацию могут предоставить медицинские специалисты для нейронной сети. Для достижения этой цели необходимо провести кропотливую работу с врачами: составить специальный вопросник для сбора данных о больных, уточнить медицинские термины с тем, чтобы заполнение вопросника было воспроизводимым и одинаково понятным врачам определенной квалификации. Главное, чтобы все правила лечения и результаты исследований были описаны в привычных медицинских терминах, но достаточно четких, однозначно интерпретируемых экспертами
Практическая реализация нейросетевой модели прогнозирования и мониторинга рака простаты
Рак предстательной железы - наиболее распространенная злокачественная опухоль у мужчин. С возрастом заболеваемость раком простаты увеличивается гораздо быстрее, чем заболеваемость другими злокачественными опухолями. Рак простаты является причиной смерти 3% мужчин старше 50 лет. Риск случайного обнаружения рака у мужчин в 50 лет составляет около 40%. Распространенность данного заболевания у мужчин моложе 40 лет - 1 на 10 000; в возрасте 60 лет - 1 на 100; в возрасте 75 лет - 1 на 8 человек. Во многих промышленно развитых странах РПЖ становится наиболее частым раковым заболеванием у мужчин и наиболее частой причиной смерти от раковых заболеваний. В структуре онкологических заболеваний в ряде стран РПЖ выходит на 2-3 место после рака легких и желудка, а в США - на первое место. Вместе с тем среди причин смерти мужчин от злокачественных новообразований рак простаты в настоящее время занимает второе место после рака легких
У родственников больных раком предстательной железы риск заболеть выше, чем у мужчин, в семьях которых данного заболевания не было. Причем, чем в более молодом возрасте возникла опухоль у родственника, тем выше риск. Так, если опухоль возникла в 70 лет, то риск у родственников повышен в 4 раза, если в возрасте 60 лет - то в 5 раз; если в возрасте 50 лет - то в 7 раз.
Таким образом, риск развития рака предстательной железы имеется у каждого мужчины, независимо от того, имеются ли какие-либо симптомы заболевания простаты.
Онкоурология сегодня обладает широкими возможностями для ранней диагностики рака простаты, что позволяет выявлять злокачественный процесс в железе на клинически-локализованных стадиях (Т1-Т2)-тогда, когда можно добиться полного излечения заболевания после выполнения радикальной простатэктомии. Наличие местно-распространенного процесса (Т3) предполагает проведение мультимодальной терапии, одним из этапов которой также является вышеуказанная операция. Ограничения проведения операции обусловлены лишь анестезиологическим риском. Но всегда у оперирующего хирурга остаются сомнения - насколько достоверно дооперационное стадирование, насколько целесообразно проведение такой объемной операции.
Особенностью работы врача является необходимость большого опыта и высокой квалификации, которые формируются в течение нескольких лет практической работы. Последнее обстоятельство определяет необходимость разработки методов, позволяющих обобщить накопленный опыт, и довести его до сведения врачей-урологов, ежедневно принимающих решение о тактике лечения больных РПЖ. Накопленный опыт может быть полезен врачам-урологам и хирургам поликлинического звена при принятии экспертного решения в процессе наблюдения за послеоперационными больными. Для быстрого и эффективного принятия ряда решений в медицинской клинической практике все чаще применяются системы искусственного интеллекта.
Одними из первых попыток прогнозирования данных патоморфологического заключения были таблицы Партина и номограммы Катана. Одним из направлений, позволяющих оптимизировать стадирование опухолевого процесса, является разработка прогностических моделей - номограмм на основе анализа предикторов опухолевой экспансии. Наиболее популярны из них таблицы Партина, разработанные на больших когортах пациентов, однако их достоверность не превышает 50—80%. Один из основных недостатков существующих прогностических моделей — четкая зависимость их достоверности от популяции и выборки больных, на которых они разработаны. Применение данных методик при анализе других популяций и выборок приводит к явному снижению их прогностической ценности.
Таких математических прогностических моделей не много, но существует настоятельная необходимость в разработке методов, которые могли бы достаточно точно, имея стандартный перечень исходных клинических данных (стадия заболевания TNM, уровень PSA сыворотки крови, индекс Глисона и т.д.,) с большей долей вероятности прогнозировать послеоперационное течение РПЖ, развитие осложнений (биохимический рецидив, недержание мочи, стриктура уретровезикального анастомоза, эректильная дисфункция и т.д.) и выработать тактику по их раннему выявлению и лечению.
Эта задача существенно упрощается при внедрении в процесс искусственных нейронных сетей (ИНС) –программных реализаций математических моделей, построенных по принципу нервных клеток живого организма. ИНС представляют собой систему соединённых и взаимодействующих между собой простых процессоров (искусственных нейронов).
Имеющиеся на настоящий момент данные показывают, что: 1. Прогнозирование течения рака простаты возможно при наличии достаточно большого числа примеров наблюдения, каждый из которых (пример наблюдения) состоит из множества показателей. 2. Варианты послеоперационного течения рака простаты различны, не всегда носят специфический характер и весьма разнообразные, в связи с чем существуют разногласия по поводу алгоритмов и схем мониторинга. 3. Отсутствуют единые схемы мониторинга, что диктует необходимость в стандартизации диагностического и лечебного процесса на основе имеющегося врачебного опыта. 4. Компьютерных систем, применяемых в урологии для выбора тактики мониторинга послеоперационных больных мало, а имеющиеся прогностические системы требуют усовершенствования. 5. Нейронные сети обладают уникальными возможностями использовать накопленный врачебный опыт в явном виде.
Поэтому для быстрого и эффективного принятия ряда решений в медицинской клинической практике все чаще применяются системы обработки информации, основанные на применении систем искусственного интеллекта.
Основой предлагаемого подхода является использование компьютерных методов прогнозирования и мониторинга послеоперационного периода. Компьютерные информационные системы в настоящее время успешно используются для автоматизации многих аспектов человеческой деятельности, например для поддержки документооборота и информационных процессов.
Однако применение компьютеров в медицине не ограничивается вспомогательными учетными функциями, а связано с попыткой автоматизации и вовлечения ЭВМ в процесс принятия решений о тактике лечения больного.
Технология использования ЭВМ для решения интеллектуальных задач, обычно решаемых человеком, известна как искусственный интеллект (ИИ). Несмотря на сравнительно долгую историю развития, к настоящему времени существует ограниченное число подходов к решению интеллектуальных задач. Это связано как с недостаточной изученностью мыслительных процессов, так и с изначальной неприспособленностью ЭВМ к решению невычислительных задач. Так как человек справляется с “интеллектуальными” задачами на порядок лучше ЭВМ, ИИ основывается на построении программных систем “по подобию” человеческого мозга.