Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Обзор литературы 11
1.1 Эпидемиология рака мочевого пузыря 11
1.2 Стандарт диагностики 13
1.3 Рекомендации по стратификации пациентов в группы риска 22
1.4 Лечение мышечно-неинвазивного рака мочевого пузыря 25
Глава 2 Материалы и методы исследования 39
2.1 Материалы исследования 39
2.2 Методы исследования 45
2.3 Статистическая обработка данных 47
Глава 3 Результаты лечения больных мышечно-неинвазивным раком мочевого пузыря 50
3.1 Результаты лечения больных группы 1 52
3.2 Результаты лечения больных группы 2 53
3.3 Результаты лечения больных группы 3 (контроль) 54
3.4 Сравнение результатов лечения в исследуемых группах 55
Глава 4 Результаты лечения МНИРМП с учетом факторов риска 58
4.1 Степень дифференцировки переходно-клеточного рака 58
4.2 Объем поражения мочевого пузыря 64
Глава 5 Результаты лечения МНИРМП с учетом группы риска 70
5.1 МНИРМП низкого риска 71
5.2 МНИРМП промежуточного риска 73
5.3 МНИРМП высокого риска 75
5.4 Алгоритм выбора адъювантного лечения у больных МНИРМП 76
5.5 Компьютерная программа обработки базы данных больных РМП 79
Заключение 82
Выводы 94
Практические рекомендации 95
Список литературы 96
- Стандарт диагностики
- Степень дифференцировки переходно-клеточного рака
- Объем поражения мочевого пузыря
- Компьютерная программа обработки базы данных больных РМП
Введение к работе
Актуальность проблемы
Число впервые выявленных случаев онкологических заболеваний в мире неуклонно растет, не является исключением и рак мочевого пузыря. Так, по данным ВОЗ, в 2012 г. было выявлено 429 793 случая злокачественных опухолей данной локализации, а в 2015 г. - уже 468 351 случай (Antoni S. et al., 2017; Forman D. et al., 2013).
В Российской Федерации в 2015 г. в структуре онкологической заболеваемости на долю рака мочевого пузыря пришлось 2,6%. "Грубый" показатель у мужчин составлял 18,23 на 100 тыс. населения, а у женщин - 4,64 на 100 тыс. населения. Основной контингент пациентов был в возрасте старше 65 лет (Ка-прин А.Д. с соавт., 2017).
Анатомические и физиологические характеристики органа, биологические свойства опухоли оказывают влияние на возможности ранней диагностики ЗНО мочевого пузыря (Шахпазян Н.К., 2010; Marks P. et al., 2016). Стадия рака, степень его злокачественности и множественность поражения слизистой оболочки напрямую увеличивают частоту рецидивирования и прогрессии заболевания.
С клинической точки зрения РМП подразделяется на две группы: мышеч-но-неинвазивный (Та, T1, Tis) (МНИРМП) и мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря (T2-4). По данным зарубежных статистик, около 75-80% вновь выявленных больных имеют МНИРМП (Клинические рекомендации АОР, 2014).
Таким образом, рак мочевого пузыря, наряду с некоторыми другими локализациями (кожа, тело матки, шейка матки, меланома кожи, яичник), обладает наибольшим удельным весом больных, выявленных в 1-й стадии заболевания (Каприн А.Д. с соавт., 2015-2017; Мерабишвили В.М., 2015). Поэтому всегда имеется повышенный интерес к изучению эффективности различных стратегий диагностики, лечения и профилактики рецидива мышечно-неинвазивных форм данного заболевания.
Несмотря на то, что хирургическое лечение (ТУР мочевого пузыря) может привести к полному удалению опухоли TaT1N0M0, последняя рецидивирует в немалом количестве случаев и иногда прогрессирует в мышечно-инвазивный рак (Рекомендации ЕАУ, 2014). Таким образом, вопрос адекватной послеоперационной терапии остается актуальным.
Наиболее распространенной тактикой выбора адъювантного лечения при МНИРМП является стратификация риска рецидива и прогрессии с учетом доказанных факторов риска. В клинических рекомендациях урологических и онкологических ассоциаций предлагается разделять больных МНИРМП на три группы: низкого, промежуточного и высокого риска.
К основным стратегиям послеоперационного лечения мышечно-
неинвазивного рака мочевого пузыря относится однократное ранее внутрипу-
4 зырное введение химиопрепаратов после ТУР с последующей адъювантной терапией (Sylvester R.J. et al., 2002, 2004, 2016). Иммунотерапия БЦЖ служит альтернативой ВПХТ, если последняя плохо переносится, а также если, несмотря на повторяющиеся введения химиопрепаратов, у пациента наблюдаются рецидивы (Рекомендации ЕАУ, 2014-2016).
Приведенные данные обусловливают актуальность и крайнюю многогранность проблемы рака мочевого пузыря. Перечисленные выше обстоятельства предопределили цель настоящего исследования.
Диссертация выполнялась в соответствии с комплексной научной темой кафедры урологии СамГМУ. В основе представленной работы лежит обобщение клинического опыта отделения онкоурологии Самарского областного клинического онкологического диспансера.
Цель исследования
Улучшить результаты лечения больных мышечно-неинвазивным раком мочевого пузыря путем оптимизации тактики адъювантного лечения.
Задачи исследования
-
Провести анализ отдаленных результатов различных видов комбинированного лечения мышечно-неинвазивного рака мочевого пузыря.
-
Обосновать выбор наиболее эффективного метода адъювантного лечения МНИРМП с учетом стратификации риска.
-
Определить целесообразность проведения внутрипузырной иммунотерапии БЦЖ при МНИРМП в зависимости от группы риска рецидива.
-
Разработать алгоритм выбора адъювантного лечения у больных мышечно-неинвазивным раком мочевого пузыря с учетом факторов риска.
Научная новизна
Получены новые данные по сравнительной оценке различных методов адъювантного лечения мышечно-неинвазивного рака мочевого пузыря с учетом гистологической градации опухоли и объема поражения органа.
В результате исследования установлено, что проведение БЦЖ-терапии после ТУР мочевого пузыря при МНИРМП низкого риска нецелесообразно.
Обоснована онкологическая эффективность однократного раннего введения химиопрепарата в комбинации с двумя индукционными курсами иммунотерапии БЦЖ и поддерживающими введениями вакцины в течение двух лет в группах промежуточного и высокого риска.
Предложен алгоритм выбора адъювантного лечения у больных мышечно-неинвазивным раком мочевого пузыря с учетом риска рецидива.
5 Разработана "Программа обработки базы данных больных раком мочевого пузыря для анализа показателей выживаемости", патент от 07.05.2014 № 2014614763.
Теоретическая и практическая значимость работы
На большом клиническом материале уточнены показания для проведения адъювантной иммунотерапии БЦЖ у больных мышечно-неинвазивным раком мочевого пузыря.
Получены данные, которые позволяют определить тактику адъювантного лечения у больных МНИРМП различных групп риска, в том числе при невозможности использования предлагаемых методов.
Внедрен в клиническую практику алгоритм выбора адъювантного лечения у больных мышечно-неинвазивным раком мочевого пузыря с учетом риска рецидива.
Использование "Программы обработки базы данных больных раком мочевого пузыря для анализа показателей выживаемости" (патент от 07.05.2014 № 2014614763) позволяет получить объективные показатели эффективности противораковых мероприятий и сопоставить полученные данные с таковыми в других регионах.
Положения, выносимые на защиту
-
Выбор адъювантной внутрипузырной терапии с учетом стратификации риска мышечно-неинвазивного рака мочевого пузыря значимо уменьшает вероятность рецидива заболевания, а наиболее эффективным методом является БЦЖ-терапия.
-
При МНИРМП низкого риска показана ТУР мочевого пузыря в монорежиме с последующим динамическим наблюдением, а проведение иммунотерапии БЦЖ нецелесообразно.
-
При неинвазивном раке мочевого пузыря промежуточного риска оптимальной тактикой адъювантного лечения выступает ТУР мочевого пузыря с однократной ранней инстилляцией химиопрепарата и последующей иммунотерапией БЦЖ.
Степень достоверности результатов проведенных исследований
Достоверность полученных в ходе исследования научных результатов определяется использованием достаточного объема современных методов исследований с применением критериев доказательной медицины. Комиссия по проверке первичной документации пришла к выводу, что все материалы диссертационной работы достоверны и получены лично автором, который принимал непосредственное участие на всех этапах проведенного исследования. Текст диссертации также написан лично автором.
Апробация результатов
Промежуточные и окончательные результаты, а также основные положения научной работы доложены и обсуждены на региональной научно-практической конференции "Оптимизация высокотехнологической урологической помощи от регионов до федерального уровня" (Самара, 2009), конференции "Фундаментальная и практическая урология" (Москва, 2012), конференции "Аспирантские чтения - 2013 г. Молодые ученые - медицине" (Самара, 2013), конференции "Современные методы лечения урологических заболеваний" (Самара, 2013), на заседании Самарского областного научного общества урологов (Самара, 2015-2017), на Межрегиональной научно-практической конференции "Нерешенные проблемы профилактики и лечения урологических заболеваний" (Самара, 2015), на ежегодной научно-практической конференции "Новые технологии в онкологии" (Самара, 2014, 2016), на конференции РООУ в Приволжском федеральном округе (Нижний Новгород, 2017).
Апробация диссертации состоялась на совместном заседании кафедр урологии, онкологии ФГБОУ ВО "Самарский государственный медицинский университет" Минздрава России 19.05.2017 и на межотделенческой конференции МНИОИ им. П.А. Герцена - филиала ФГБУ "НМИЦ радиологии" Минздрава России 19.10.2017г.
Внедрение результатов
Результаты диссертационного исследования внедрены и используются в учебном процессе на кафедрах урологии и онкологии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования "Самарский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации при чтении лекций и проведении практических занятий, а также в работе врача-онколога ГБУЗ СОКОД, врача-уролога поликлиники ГБУЗ СО СГКБ № 8.
Соответствие заявленной специальности
Диссертация соответствует шифрам специальностей 14.01.23 – Урология и 14.01.12 – Онкология. Работа выполнена в соответствии с комплексной научной темой кафедры урологии ФГБОУ ВО СамГМУ Минздрава России «Диагностика, лечение и профилактика распространенных урологических заболеваний». Номер государственной регистрации темы 01201463733.
Публикации по теме диссертации
По теме диссертации опубликовано 20 научных работ, в том числе 4 статьи в рецензируемых научных изданиях, рекомендованных ВАК РФ, получено Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ № 2014614763.
Структура и объем диссертации
Стандарт диагностики
В настоящее время диагностика рака мочевого пузыря является комплексной, что необходимо для выбора оптимальной тактики лечения [47].
Наиболее характерным клиническим проявлением опухолей мочевого пузыря выступает тотальная интермиттирующая гематурия. Данный симптом имеется не у всех больных раком мочевого пузыря и не всегда свидетельствует о наличии опухоли [167]. Однако безболевая макрогематурия встречается у 85% больных РМП [198]. С другой стороны, только у 12-20% пациентов во всех возрастных группах и у трети больных в возрасте более 50 лет после выявления макрогематурии диагностируется РМП [66]. Например, по рекомендациям Британской ассоциации хирургов-урологов (Клинические рекомендации BAUS, 2008) дополнительное обследование целесообразно при троекратном выявлении гематурии в общем анализе мочи. Считается, что наличие крови в моче безусловно диктует необходимость своевременного обследования пациентов с целью исключения злокачественных опухолей почек и мочевыводящих путей. В связи с этим ряд исследователей предлагают использовать метод определения примеси крови в моче в качестве скринингового при раке мочевого пузыря [98, 149, 220].
Цистоскопия и цитологическое исследование мочи являются "золотым" стандартом диагностики больных с подозрением на РМП [106, 222].
По данным цистоскопического исследования получают представление о таких важных прогностических факторах, как размер новообразований и их количество [197, 199]. Противоречивы данные исследователей, определяющих степень риска опухолевой прогрессии и рецидивирования рака мочевого пузыря в зависимости от размеров новообразования, однако большинство из них придерживаются мнения, что больные с опухолями более 5 см в диаметре имеют неблагоприятный прогноз и более короткий безрецидивный период [116, 175]. Многие авторы [142, 144] указывают на то, что мультифокальное поражение мочевого пузыря опухолью связано с высоким риском рецидивирования и опухолевой прогрессии. Впервые это было доказано О. Dalesio и его коллегами в 1983 г. посредством применения для оценки результатов наблюдений модели линейной регрессии Кокса, а впоследствии данные этих исследователей были подтверждены и другими специалистами [181, 197].
В настоящее время развитие цистоскопии идет по пути улучшения визуализации слизистой оболочки мочевого пузыря и увеличения комфортности процедуры для пациента.
Несмотря на достижения в рассматриваемой технологии, цистоскопия имеет некоторые ограничения, которые влияют на точность обнаружения РМП. К ним относится, в частности, невозможность точно определить рак in situ (CIS), который не диагностируется до 20% случаев, а также отличить доброкачественные новообразования от злокачественных, особенно в случаях предварительно проведенной трансуретральной резекции (ТУР) или внутрипузырной терапии [130]. Для устранения указанных недостатков были разработаны дополнительные эндоскопические технологии, которые включают в себя флуоресцентную цистоскопию (ФЦ), узкополосное изображение (УПИ), конфокальную лазерную эндомикроско-пию (КЛЭ) и оптическую когерентную томографию (ОКТ). Хотя эти методы могут увеличить точность цистоскопии, они являются инвазивными, достаточно дорогостоящими и трудоемкими.
Фотодинамическое исследование как метод определения внутриэпи-телиального поражения слизистой оболочки эффективно для диагностики предраковых или злокачественных новообразований слизистой оболочки мочевого пузыря [213]. Суть методики состоит в инстилляции в мочевой пузырь флуоресцирующего препарата, такого как 5-аминолевулиновая кислота (5-ALA) или эфир гексаминолевулиновой кислоты (HAL). Принцип метода состоит в накоплении вводимого флуоресцента опухолевыми клетками и в последующем изменении длины световой волны поглощаемой опухолью [63]. Установлено, что цистоскопия, проводимая с фотодинамическим исследованием, повышает вероятность выявления РМП на 20%, в том числе СIS - на 23% [114, 129, 194]. Однако специфичность ФДД ограничена возможными ложноположительными результатами, которые наблюдаются при воспалительных поражениях стенки мочевого пузыря, последствиях ТУР и интравезикального лечения РМП [131]. Ретроспективные исследования показали отсутствие статистически значимых различий при использовании 5-ALA и HLA [121]. G. Mowatt совместно с другими авторами в метаанализе 27 научных работ установили, что в среднем цистоскопия с фотодинамическим исследованием характеризуется большей чувствительностью, чем традиционная (92% против 71%), но меньшей специфичностью (57% против 72%) [70]. Кроме того, этот метод является достаточно дорогостоящим [122, 183, 184]. Европейское общество урологов рекомендует ФДД пациентам, имеющим основания подозревать наличие опухолей высокой степени злокачественности, в том числе при положительном цитологическом анализе, а дополнительные затраты на оборудование для исследования также следует учитывать (Клинические рекомендации ЕАУ, 2016).
Что касается качества жизни пациентов, то на базе большого метаанализа, который провели D. S. Aaronson и его коллеги, было выявлено, что применение гибкой цистоскопии с внутриуретральной анестезией лидокаином значительно снижает болевой синдром, тем самым улучшая качество исследования и результаты диагностики опухолей мочевого пузыря, особенно у мужчин [152].
Гистологическое исследование биопсийного материала, полученного при цистоскопии или ТУР, служит основным этапом в диагностике и верификации РМП. Оно позволяет не только установить морфологический тип опухоли, но и определить степень гистологической градации рака, оценить глубину инвазии стенки мочевого пузыря (категория Т), что имеет критическое значение для тактики дальнейшего лечения и прогноза. Наличие либо отсутствие мышечной ткани в биоптате, полученном при ТУР, отражает качество резекции мочевого пузыря.
Гистологическая классификация РМП в последнее годы претерпела некоторые изменения. В 2004 г. ВОЗ и Международное сообщество урологических патологий (ISUP) опубликовали новый вариант классификации опухолей мочевыво-дящих путей и мужских половых органов [225]. Особенностью этой классификации является то, что она дает подробное гистологическое описание отдельных стадий анаплазии с использованием конкретных цитологических и структурных критериев (Клинические рекомендации ЕАУ, 2016).
Классификация ВОЗ 2004 г. включает в себя папиллярные уротелиальные образования с низким злокачественным потенциалом, высоко- и низкодифферен-цированные папиллярные уротелиальные карциномы. При этом низкодифферен-цированные образования объединяют степени дифференцировки Grade II и Grade III. Папиллярные образования с низким злокачественным потенциалом характеризуются отсутствием явных признаков злокачественности, незначительным риском прогрессии, но все же имеют склонность к рецидивированию.
Однако большая часть клинических исследований была проведена на основании предыдущей классификации ВОЗ 1973 г. В связи с этим система ВОЗ 2004 г. не может быть включена в прогностические модели, пока не пройдет ва-лидацию посредством большего количества проспективных клинических исследований. Таким образом, в настоящее время возможно использовать обе классификации (Клинические рекомендации ЕАУ, 2016).
Ультразвуковое исследование выступает обязательным методом при наличии гематурии и выявлении опухолей мочевого пузыря, учитывая тот факт, что оно безопасно для пациента. Однако возможности УЗИ зависят от размера и локализации опухоли. Новообразования мочевого пузыря менее 0,5 см, а также опухоли, локализованные в области шейки или верхушки органа, сложны для распознавания [95].
С другой стороны, диагностическая точность метода может достигать 95% при опухолях более 0,5 см, находящихся на задней или боковой стенке мочевого пузыря. Ультразвуковое сканирование широко применяется для диагностики РМП и определения инвазии опухолью стенки органа, которая служит важным прогностическим фактором [16, 186].
Степень дифференцировки переходно-клеточного рака
Для оценки влияния гистологической градации МНИРМП на безрецидивную выживаемость были построены одно- и многомерная модели на основании регрессионного анализ Кокса. В качестве потенциального предиктора учитывалась степень дифференцировки уротелиальной карциномы по критериям ВОЗ 1973 г.
В таблице 4 представлены результаты построения одномерной модели относительного риска рецидива при различной степени дифференцировки переход-но-клеточного рака в исследуемых группах.
Далее приводим результаты построения многомерной модели, когда в качестве потенциальных предикторов выступали степень гистологической градации МНИРМП и вид послеоперационного лечения (таблица 5).
В одномерной модели четко прослеживалась зависимость безрецидивной выживаемости больных мышечно-неинвазивным раком мочевого пузыря от ги-стопатологической градации опухоли. У пациентов с умеренно дифференцированной и низкодифференцированной формами данного заболевания (ОР - 2,31 (1,52-3,51); ОР - 2,53 (1,37-4,66), соответственно) в равной мере увеличивался риск рецидива по сравнению с высокодифференцированными злокачественными новообразованиями (референс). При использовании лог-рангового теста была установлена высокая степень достоверной вероятности различий (р = 0,001 и р = 0,003, соответственно).
При построении многомерной модели, в которой была проведена градация вида послеоперационного лечения пациентов с учетом гистологической диффе-ренцировки ПКР, БЦЖ-терапия уменьшала риск рецидива заболевания в 2,8 раза (ОР - 0,36 (0,19-0,68); р = 0,003).
Таким образом, гистологическое строение опухоли выступало статистически значимым прогностическим критерием. Высокодифференцированные формы рака мочевого пузыря оказались независимым фактором в пользу лучшей выживаемости без рецидива, а умеренно дифференцированные и низкодифференцированные опухоли были информативным показателем худшего прогноза.
В процессе анализа было установлено, что лучшая 5-летняя безрецидивная выживаемость при раке мочевого пузыря pTaT1N0M0G1 была среди пациентов, получавших адъювантную БЦЖ-терапию (группа 1) (89,1±4,2%). Однако при сравнении с соответствующими показателями в группах 2 и 3 достоверность различий выявлена не была (77,8±5,1% и 77,2±5,2% в группах 2 и 3, соответственно; рх_3 = 0,18, Р2-3 = 0,65, pi_2 = 0,71).
Общая выживаемость в группе БЦЖ-терапии составила 93,5±3,1%, в группе ВПХТ - 71,4±4,7%, а в группе ДН - 82,3±5,8%. Были отмечены достоверно лучшие показатели после проведения адъювантной БЦЖ-терапии по сравнению с контрольной группой и однократным введением Доксорубицина 50 мг: рі_з = 0,01, рі_2 = 0,01, р2-з = 0,77.
Таким образом, при высокодифференцированном мышечно-неинвазивном раке мочевого пузыря pTaTlNOMOG1 лучший профиль отдаленных онкологических результатов отмечался среди пациентов, получавших адъювантную БЦЖ-терапию (группа 1). Учитывая тот факт, что при сравнении показателей безрецидивной выживаемости в группах достоверность различий была низкой, при наличии противопоказаний к данному виду адъювантного лечения, а также к раннему введению химиопрепарата, при единичных опухолях, возможна тактика динамического наблюдения по стандартной схеме.
У пациентов МНИРМП стадии pTaTlN0M0G2 в группе 1 (п = 66) рецидив был верифицирован в 7 случаях (10,6%), а средний безрецидивный период составил 68,5±3,1 месяца.
Среди 66 больных уротелиальным раком мочевого пузыря умеренной степени дифференцировки в группе 2 рецидив был отмечен у 19 больных (28,8%), а средний безрецидивный период был равен 57,9±4,0 месяца.
В группе 3 (контроль; п = 26) неинвазивный уротелиальный рак G2 рецидивировал в 42,3% случаев (у 11 больных), а средняя длительность времени без рецидива составила 50,2±4,7 месяца.
Вероятность прожить без рецидива 5 лет среди пациентов с МНИРМП pTaTlN0M0G2 была наибольшей после адъювантной БЦЖ-терапии (группа 1) (80,8±10,5%), что достоверно отличалось от соответствующих показателей группы 3 (53,1±6,2%; рі_з = 0,01) и группы 2 (62,3±6,2%; рі_2 = 0,01). При сравнении результатов в подгруппах 2 и 3 достоверной разницы выявлено не было (р = 0,27).
Показатель 5-летней общей выживаемости больных после адъювантной БЦЖ-терапии составил 93,9±4,2%, что было достоверно выше по сравнению с контрольной группой (63,3±6,3%; р = 0,01) и группой однократного раннего введения химиопрепарата после ТУР (65,5±5,4%; р = 0,01). Отметим, что в группах ДН и ВПХТ различия результатов носили случайный характер (рг-з = 0,77).
Таким образом, при умеренно дифференцированном МНИРМП отдаленные результаты лечения были лучше среди пациентов, получавших после ТУР с однократным ранним введением химиопрепарата адъювантную БЦЖ-терапию (группа 1). На это указывали лучшие показатели 5-летней безрецидивной и общей выживаемости, а также меньшее количество рецидивов и большая длительность безрецидивного периода.
Среди больных группы 1 (адъювантная БЦЖ-терапия) низкодифференциро-ванный мышечно-неинвазивный рак мочевого пузыря наблюдался у 20 пациентов. Рецидив заболевания был диагностирован у 2 (10,0%) человек, средний безрецидивный период составил 59,2±2,6 месяца.
В группе 2 (однократное введение Доксорубицина после ТУР) МНИРМП стадии TaTlN0M0G3 был верифицирован у 15 больных. За период наблюдения рецидив опухоли был диагностирован у 6 (40,0%) пациентов, а средний безрецидивный период составил 46,6±6,5 месяца.
В группе 3 (контроль; динамическое наблюдение после ТУР) неинвазивный рак мочевого пузыря TaTlN0M0G3 отмечался у 13 пациентов, а рецидив развился у 7 (53,8%) при среднем безрецидивном периоде 49,9±6,8 месяца.
На рисунках 16, 17 приведено графическое выражение расчета 5-летней безрецидивной и общей выживаемости пациентов в исследуемых группах при низкодифференцированном МНИРМП.
В процессе анализа было выявлено, что показатели 5-летней безрецидивной выживаемости при низкодифференцированном раке мочевого пузыря были выше среди пациентов, получавших адъювантную БЦЖ-терапию (группа 1) (67,5±11,7%). Соответствующие значения у пациентов контрольной группы (группа 3; 42,9±13,2%) и группы однократного раннего введения Доксорубицина (группа 2; 61,5±13,5%) были хуже. Однако достоверность различий имела низкую степень вероятности (рі_з = 0,18, рі_2 = 0,09, рг-з = 0,61).
Общие показатели 5-летней выживаемости при данной форме рака мочевого пузыря в группе БЦЖ-терапии (80,0±12,6%) оказались выше, чем в группах ДН (39,2±17,7%) и ВПХТ (54,4±11,2%), но без подтвержденных различий между собой (рі_3 = 0,27, рі_2 = 0,7, р2-з = 0,34).
Таким образом, при низкодифференцированном раке мочевого пузыря без инвазии мышечного слоя отдаленные результаты лечения не имели статистической разницы в зависимости от послеоперационной тактики. Отсутствие достоверности могло быть связано с небольшим объемом выборки в изучаемых группах.
Однако было отмечено, что лучшие показатели 5-летней безрецидивной и общей выживаемости наблюдались после адъювантной иммунотерапии БЦЖ, что касалось и процента пациентов с возникшими рецидивами, а также длительности безрецидивного периода. Данный факт требует дальнейшего исследования на большей выборке пациентов.
Объем поражения мочевого пузыря
В исследование вошло 370 больных МНИРМП, среди которых единичные опухолевые очаги наблюдались у 296 пациентов (80%), а мультифокальное поражение отмечалось у 74 больных (20%).
Для оценки прогностического значения объема поражения мочевого пузыря на отдаленные онкологические результаты были использованы одномерная и многомерная модели регрессионного анализа Кокса (таблицы 6, 7).
Из приведенных таблиц видно, что риск развития рецидива в изучаемой когорте больных неинвазивным раком мочевого пузыря достоверно увеличивался при мультифокальном поражении по сравнению с единичной опухолью (ОР - 1,62; 95% (1,02-2,60); p = 0,003). Кроме того, меньший относительный риск рецидива имели пациенты, которым проводилась адъювантная иммунотерапия БЦЖ (ОР - 0,48; 95% (0,24-0,94); p = 0,002).
Анализ отдаленных онкологических результатов в указанных подгруппах установил, что при единственном очаге МНИРМП рецидив в течение 5 лет развивался у 66 пациентов (22,3%), что было меньше по сравнению с множественным поражением (25 случаев, 33,8%). Длительность безрецидивного периода при уни-фокальном неинвазивном РМП составила 58,5±1,5 месяца, а при мультифокаль-ном раке - 40,1±3,3 месяца.
Показатели 5-летней безрецидивной и общей выживаемости представлены на рисунках 18, 19.
В подгруппе больных с единичной опухолью безрецидивный показатель был равен 76,8±2,7, что статистически значимо отличалось от такового при множественном поражении - 67,2±5,5% (р = 0,001). Общая выживаемость таких пациентов составила 74,2±3,4% и 67,6±5,7%, соответственно (р = 0,002).
Таким образом, объем поражения (количество опухолей) рассматривался как неблагоприятный прогностический фактор рецидива рака мочевого пузыря без инвазии мышечного слоя. Лучший профиль онкологических результатов, ожидаемо, был в подгруппе единичных опухолей.
У больных с единичными фокусами МНИРМП (n = 81), по отношению к которым после ТУР с однократным ранним введением Доксорубицина 50 мг осуществлялась адъювантная БЦЖ-терапия (группа 1), рецидив был диагностирован в 8 случаях (9,9%) при среднем безрецидивном периоде 60,4±1,6 месяца.
Среди пациентов с унифокальным поражением мочевого пузыря, которым после ТУР проводилось только однократное введение химиопрепарата (группа 2; n = 98), рецидив был отмечен у 20 больных (20,4%), а средний безрецидивный период был равен 59,3±2,3 месяца.
В группе 3 (контроль; динамическое наблюдение после ТУР; п = 117) при единичной опухоли МНИРМП рецидивировал в 32,5% случаев (у 38 больных), а средняя продолжительность жизни без рецидива составила 50,6±3,1 месяца.
5-летние показатели безрецидивной и общей выживаемости в подгруппе больных с единичным фокусом МНИРМП представлены на рисунках 20, 21.
В результате анализа было выявлено, что лучшая 5-летняя безрецидивная выживаемость при раке мочевого пузыря без инвазии мышечного слоя была среди пациентов, получавших адъювантную БЦЖ-терапию (группа 1) (87,0±5,2%). При сравнении с соответствующими показателями в группе контроля и группе 2 (66,9±4,8% и 76,9±4,5%, соответственно) были получены следующие значения достоверности по лог-ранговому тесту (рі_з = 0,01, р2-з = 0,04, рі_2 = 0,01).
Общая выживаемость в группе БЦЖ-терапии имела наибольшее значение и составила 90,8±3,1%, в группе ВПХТ - 73,4±4,1%, а в группе ДН - 71,9±5,3% (рі-з = 0,01, р2-з = 0,34, pi_2 = 0,09).
Таким образом, наиболее эффективной тактикой лечения при единичных не-инвазивных опухолях мочевого пузыря выступила ТУРМП с однократным ранним введением Доксорубицина 50 мг и последующей адъювантной иммунотерапией.
У пациентов с МНИРМП и мультифокальным поражением в группе 1 (адъ-ювантная БЦЖ-терапия после ТУР и однократного раннего введения Доксоруби-цина 50 мг; п = 19) рецидив был верифицирован в 4 случаях (21,1%), средний безрецидивный период составил 57,4±4,2 месяца.
Среди 28 больных с множественными очагами неинвазивного РМП в группе 2 (ТУР с однократным введением химиопрепарата) рецидив был отмечен у 10 пациентов (35,7%), а длительность безрецидивного периода оказалась равной 49,4±4,8 месяца.
Из 27 больных группы 3 (динамическое наблюдение после ТУР) с мультифокальным МНИРМП рецидив развился в 40,7% наблюдений (11 человек), а среднее время без рецидива составило 44,5±5,7 месяца.
5-летняя безрецидивная и общая выживаемость в подгруппе пациентов с множественным очагами МНИРМП представлена на рисунках 22, 23.
Вероятность прожить без рецидива 5 лет среди пациентов с мультифокальным мышечно-неинвазивным раком мочевого пузыря оказалась выше после адъювантной БЦЖ-терапии (группа 1) (76,2±12,2%). Соответствующие показатели в группах 3 (контроль) и 2 составили 60,9±10,2% и 67,6±7,7%, соответственно. Однако при оценке лог-рангового критерия в изучаемой когорте высокая степень достоверной вероятности была выявлена только для БЦЖ-терапии (рі_з = 0,005, р2_з = 0,66, Рі_2 = 0,03).
Показатель 5-летней общей выживаемости больных 1-й группы при множественном поражении составил 100%, что было достоверно выше по сравнению с контрольной группой (70,9±9,9%; pi_3 = 0,01). Аналогичный показатель в группе 2 был выше по сравнению с контрольной группой, но без статистической достоверности (59,1±7,1%; р2-з = 0,1).
Таким образом, при мультифокальном неинвазивном раке мочевого пузыря лучшие отдаленные результаты лечения были отмечены после ТУРМП с ВПХТ и последующей адъювантной БЦЖ-терапией.
Компьютерная программа обработки базы данных больных РМП
Обработка базы данных больных раком мочевого пузыря и анализ показателей выживаемости представляются трудоемким процессом. В рамках работы нами была предложена специализированная компьютерная программа, позволяющая вычислить показатель выживаемости больных в зависимости от различных факторов.
Приоритетность компьютерной программы подтверждена авторским свидетельством о государственной регистрации программы для ЭВМ Федеральной службы по интеллектуальной собственности: "Программа обработки базы данных больных раком мочевого пузыря для анализа показателей выживаемости (версия 2.1)" от 07.05.2014г. № 2014614763.
Указанная программа является обновленной версией "Программы обработки базы данных больных раком мочевого пузыря для анализа показателей выживаемости". В новой версии были введены следующие дополнительные функции: разбиение всей совокупности больных на группы по времени наблюдения и по причине смерти; расчет наблюдаемой, скорректированной и относительной выживаемости; оценка достоверности различий полученных показателей по критерию Z на 5-летний и 10-летний периоды. Кроме того, была добавлена функция формирования отчета с выводом результирующей таблицы и критериев расчета в зависимости от установленных фильтров.
Для сопряжения с базой данных больных раком мочевого пузыря, представленной в виде файла Microsoft Excel, программа разработана на Visual Basic for Application.
Этот продукт обеспечивает разделение всей когорты больных на группы по времени наблюдения и по причине смерти, а также расчет наблюдаемой, скорректированной и относительной выживаемости актуриальным методом.
Отметим, что актуриальный метод наиболее эффективен при расчетах показателей на популяционном уровне и подходит для сравнения аналогичных показателей различных раковых регистров.
Обработка базы данных по разнице дат является полностью автоматизированным процессом. Основной момент заключается в делении пациентов на группы: прожившие до 1 года, до 2, 3, 4, 5 … 10 и более 10 лет. Затем учитываются данные с возможными вариантами: умер от рака мочевого пузыря, либо возник рецидив заболевания (цензурированное наблюдение) другого заболевания, выбыл (связь с пациентом по какой-либо причине утеряна, либо пациент прожил более 10 лет).
Далее результаты обработки данных отображаются в виде таблицы, где проведено суммирование количества больных в каждой группе и указывается их состояние на момент проведения анализа - живы, умерли, либо возник рецидив, выбыли. На основании полученной таблицы рассчитывается скорректированная и наблюдаемая выживаемость с оценкой статистических погрешностей и их доверительных интервалов, а также ожидаемая и относительная выживаемость за каждый наблюдаемый год и за весь период в целом. В последующем при оценке достоверности различий полученных показателей выживаемости по критерию Z можно выявить особенности выживаемости на популяционном уровне.
Программа позволяет производить установку различных фильтров средствами Microsoft Excel для автоматизированной обработки отдельных групп пациентов, полное редактирование, удаление и добавление записей в базе данных. Для запуска программы на исполнение требуется нажать соответствующую кнопку.
В случае необходимости можно произвести очистку области вычислений нажатием на кнопку "Очистка области вычислений".