Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 13
1.1 Введение 13
1.2 Этиологические факторы 14
1.3 Общие сведенья о методах диагностики РПЖ 14
1.4 Системы классификации и стадирования РПЖ 18
1.5 Роль хирургического вмешательства в лечении РПЖ 19
1.6 Виды хирургического доступа при РПЭ 23
1.7 Показания и противопоказания к выполнению РПЭ 27
1.8 Робот-ассистированная РПЭ против лапароскопической РПЭ 28
1.9 Анализ сравнительных исследований РПЭ 29
1.10 Заключение 34
Глава 2. Методы исследования и характеристика пациентов 35
2.1 Общая характеристика пациентов 35
2.2 Методы оценки эректильной функции 41
2.3 Онкологические характеристики пациентов до РПЭ . 43
2.4 Оценка анестезиологического риска 48
2.5 Осложнения 50
2.6 Методы оценки функциональных результатов лечения 52
2.7 Хирургическая техника 54
2.8 Статистическая обработка 56
Глава 3. Результаты хирургического лечения . 60
3.1 Длительность операции 60
3.2 Объем кровопотери 62
3.3 Сроки удаления катетера 63
3.4 Шкала боли 65
3.5 Ранние онкологические результаты 66
3.6 Осложнения РПЭ. 70
Глава 4. Оценка функциональных результатов 73
4.1 Удержание мочи после РПЭ 73
4.2 Эректильная функция после РПЭ. 97
4.3 Качество жизни 100
4.4 Предикторы удержания мочи после РПЭ . 102
Глава 5. Заключение 107
Выводы 114
Практические рекомендации 115
Приложение 116
Список использованных сокращений 119
Список литературы 120
- Роль хирургического вмешательства в лечении РПЖ
- Онкологические характеристики пациентов до РПЭ
- Ранние онкологические результаты
- Предикторы удержания мочи после РПЭ
Роль хирургического вмешательства в лечении РПЖ
Широко известно, что РПЭ считается одним из основных методов лечения локальных форм РПЖ (Lavery H. J., Cooperberg M. R., 2017). Между тем, эффективность РПЭ при ведении пациентов с локально-распространенным РПЖ (cT3) является предметом активных обсуждений (Freedland S. J. et al., 2007; Xylinas E. et al., 2009; Hsu C. Y. et al., 2010). На данный момент в литературе не предоставлено убедительных доказательств того, что РПЭ дает какие-либо преимущества пациентам с диагностированным метастатическим поражением (Mottet N. et al., 2017).
В ряде исследований было проведено сравнение эффективности РПЭ и других подходов, применяемых при локализованном РПЖ (Bill-Axelson A. et al., 2014; Wilt T. J. et al., 2017). С 1990 года среди мужчин с местными формами РПЖ было проведено 2 крупных рандомизированных исследования, сравнивавших РПЭ и выжидательную тактику. В первую работу (SPCG-4), проведенную в Швеции и охватившую 695 пациентов, вошел лишь небольшой процент случаев РПЖ, диагностированных при скрининге ПСА (3-5%), а общая смертность в течении 15 лет составила 46,1% в группе РПЭ, по сравнению с 52,7% в группе ожидания (Bill-Axelson A. et al., 2014; National Cancer Institute, 2018). Во втором исследовании смертность от РПЖ составила 14,6% против 20,7% соответственно, что означает, что один случай смерти от рака был предотвращен для каждых 18 мужчин, которых лечили при помощи хирургического вмешательства. Однако при последующем анализе данных уменьшение смертности не было обнаружено у мужчин старше 65 лет (AHRQ, 2014).
Аналогичным образом, проведенная Управлением по исследованиям и качеству в здравоохранении (Agency for Healthcare Research and Quality -AHRQ) работа 2008 года показала, что среди мужчин с клинически локализованным РПЖ, обнаруженным с помощью методов, отличных от ПСА-тестирования и перенесших РПЭ, были ниже показатели специфической смертности от РПЖ, незначительно снижена смертность по другой причине, и обнаружено меньшее количество метастазов, по сравнению с лицами, которые оставались под наблюдением (AHRQ, 2008; Azzouzi A. R. et al., 2017).
Как и в шведском исследовании, в докладе AHRQ отмечается, что преимущества РПЭ в отношении более низких показателей рак-специфичной смертности и общей смертности, по-видимому, распространяются на мужчин моложе 65 лет. Кроме того, положительное влияние РПЭ не было связано с базовым уровнем ПСА или гистологическим классом опухоли. AHRQ также сообщают, что РПЭ, лучевая терапия и гормональная терапия приводят к большему числу долгосрочных неблагоприятных последствий, по сравнению с выжидательной тактикой. К ним относятся проблемы в сексуальной сфере, а также нарушения работы мочевыделительной системы и кишечника (Geinitz H. et al., 2011).
В отличие от вышеперечисленных работ, Prostate Intervention Versus Observation Trial (PIVOT), единственное рандомизированное исследование среди мужчин, прошедших скрининг ПСА, не показало статистически значимых различий между РПЭ и выжидательной тактикой в смертности от всех причин (47% против 49,9%, соответственно) или рак-специфичной смертности (5,8% против 8,4%, соответственно) после медианного наблюдения в течение 10 лет. PIVOT включало 731 мужчин в возрасте 75 лет и младше с локализованным РПЖ, уровнем ПСА ниже 50 нг/мл и ожидаемой продолжительностью жизни не менее 10 лет (Wilt T. J. et al., 2017).
Важно отметить, что анализ подгрупп исследования PIVOT показал статистически значимое снижение общей смертности у мужчин с ПСА более 10 нг / мл на момент диагноза (61 из 126 мужчин против 77 из 125 мужчин), но не среди мужчин с ПСА 10 нг / мл или меньше (110 из 238 мужчин против 101 из 241 мужчины). Авторы отмечают, что полученные результаты должны быть интерпретированы с осторожностью. Также было выявлено, что возраст и раса пациента, оценка биоптата по Глисону, сопутствующая патология не влияют на эффективность обоих видов ведения больного РПЖ (Wilt T. J. et al., 2017).
Данные долгосрочного наблюдения пациентов из исследования PIVOT подтвердили первоначальные результаты - для мужчин с ранними стадиями РПЖ и низким риском хирургическое вмешательство не снижает риск смерти по сравнению с выжидательной тактикой. Так, 19,5-летняя кумулятивная смертность при сравнении РПЭ и наблюдения составила 61,3% против 66,8%, соответственно (отношение рисков [HR], 0,84, p = 0,06). Анализ качества жизни у пациентов PIVOT показал, что недержание мочи, эректильная и сексуальная дисфункция возникали чаще при хирургическом вмешательстве, чем при выжидательном подходе (American Cancer Society, 2016).
Существуют работы, показывающие применимость РПЭ для лечения локально-распространённого РПЖ. По рекомендациям Европейской ассоциации урологии (EAU), РПЭ может быть рассмотрена в качестве подходящего варианта лечения для отдельных больных с опухолью Т3 малого объема, уровнем ПСА 20 нг/мл, оценкой по системе Глисона 8 и ожидаемой продолжительностью жизни 10 лет (Mottet N. et al., 2017). Данные об оперативном лечении локально-распространенного РПЖ на сегодняшний день систематически не анализировались, и для оценки эффективности и исходов не проводилось крупномасштабных рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) (Nazim S. M., Abbas F., 2015; Mottet N. et al., 2017).
В многоцентровом, нерандомизированном 2-х стадийном исследовании (EORTC 30001) РПЭ проводили пациентам c РПЖ в клинической стадии Т3 и хорошими прогностическими факторами (возраст 70 лет, ПСА 20 нг / мл, показатель биоптата по системе Глисона 7, показатель общего здоровья 0 -1 и одностороннее поражение cT3a). Авторы пришли к выводу, что РПЭ с обширной резекцией может быть полезной в качестве монотерапии для пациентов T3aN0M0 (Van Poppel H. et al., 2006).
P. Gontero et al. (2007) в своем одноцентровом исследовании показали, что РПЭ при РПЖ технически осуществима при любой клинической стадии Т вплоть до М1а, и обеспечивает приемлемый уровень смертности. В их исследование вошел 51 пациент с локально-распространенным процессом и 152 больных с локальной опухолью. Сравнение этих групп не показало существенной разницы в показателях хирургических осложнений, за исключением различий в частоте переливаний крови, образования лимфоцеле, операционном времени, которые были выше среди лиц с распространенным РПЖ. Авторы отмечают, что 7-летняя общая выживаемость и опухоль-специфичная выживаемость составляли 77% и 90% в группе с местно-распространенным РПЖ по сравнению с 88% и 99% соответственно в группе с локальным РПЖ (Gontero P. et al., 2007).
E. Xylinas, A. Dach (2010) в своем крупномасштабном исследовании изучили роль РПЭ в лечении РПЖ cT3 и выявили, что опыт хирурга является ключевым фактором, ответственным за снижение периоперационных осложнений и улучшение функциональных результатов. Этот метаанализ показал, что выживаемость без биохимической прогрессии (BPFS), т.е. значения ПСА 0,2 нг/мл и 10-ти и 15-ти летняя выживаемости находилась в диапазоне между 45-62%, 43-51% и 10-49% соответственно. Фактически, полученные результаты были лучше, чем таковые в некоторых группах больных, получавших только лучевую терапию или радиотерапию в комбинации гормональной терапией. Однако эти данные не могли быть сопоставлены из-за своей неоднородности (E. Xylinas, A. Dach, 2010).
Большинство экспертов считает, что при локально-распространенном РПЖ наибольшими преимуществами обладает мультимодальное лечение, в котором хирургическое вмешательство занимает лишь часть протокола (Gillessen S. et al., 2015; Nazim S. M., Abbas F., 2015; Mottet N. et al., 2017).
Онкологические характеристики пациентов до РПЭ
Первым параметром, который мы оцениваем как до, так и после оперативного пособия является уровень ПСА сыворотки крови (ПСА общ.).
В группе ТЛПЭ средний уровень ПСА общ. составил 12,5±8,8 нг/мл (от 5 до 72 нг/мл), в группе ЭППЭ – 14,0±10,5 нг/мл (от 4,5 до 38 нг/мл), в группе РАПЭ – 20,0±10,0 нг/мл (от 7 до 24 нг/мл). Ниже на диаграмма №6 представлено распределение уровней ПСА общ. в трех группах.
Диаграмма 6. Уровень ПСА общ. у пациентов в группах ТЛПЭ,ЭППЭ,РАПЭ Из графика следует, что значение уровня ПСА общ. достоверно не отличались (р=0,459).
Всем пациентам, у которых диагностирован уровень ПСА более 20 нг/мл было выполнена остеосцинтиграфия. Пациенты, с признаками очагового поражения скелета в данную работу не включались.
Для степени дифференцировки онкологического процесса использована шкала Глисон, разработанная в 1960 году патологоанатом по имени Дональд Глисон. Данная система подразумевает оценку структуры опухолевых клеток, которые оцениваются по шкале от 1 до 5 баллов. Где 1 балл- наиболее дифференцированная структура, 5 баллов – наименее. Рак простаты имеет несколько различных степени дифференцировки, поэтому указывается не балл по шкале Глисон, а их сумма.
В группе ТЛПЭ средний балл по шкале Глисона равен 6,6±1,1, в группе ЭППЭ равен 6,3±0,9, в группе РАПЭ средний балл Глисона составил 6,3±0,7.
Исходя из полученных данных различие среднего балла Глисона недостоверны (р=0,269)
Ниже, на диаграмме 7 представлено распределение в группах баллов по шкале Глисон. Диаграмма 7. Дооперационные значения балла Глисона в группах ТЛПЭ, ЭППЭ, РАПЭ
Из рисунка следует, что подавляющее большинство пациентов до оперативного лечения имело сумму баллов по Глисону 6.
В данную работу вошли пациенты только с локализованным раком предстательной железы (Т1с-Т2с). Пациенты со стадией онкологического процесса Т3 и более в исследования не включены. В таблице 2 приведено распределение больных по стадиям заболевания. Таблица 2. Распределение больных по стадиям в процентном соотношении.
Согласно современной классификации локализованного рака простаты по стадиям Т: Т1а — опухоль случайно выявлена при операции (объём опухолевой ткани не более 5% резецированной ткани предстательной железы); T1b — опухоль случайно выявлена при операции (объём опухолевой ткани более 5% резецированной ткани предстательной железы); Т1с — опухоль выявлена при игольчатой биопсии (выполненной в связи с повышением уровня ПСА). Т2 — опухоль локализуется в предстательной железе: Т2а — опухоль локализуется в одной доле и занимает менее 50% поражённой доли; Т2b — опухоль локализуется в одной доле и занимает более 50% поражённой доли; T2с — опухоль располагается в обеих долях.
Всем пациентам на догоспитальном этапе выполнялась магнитно-резонансная томография с контрастированием, пункционная биопсия простаты (12 фрагментов), трансперинеальная полифокальная биопсия при помощи fusion-навигации (от 20 фрагментов и более).
Таким образом, большинство пациентов было прооперировано со стадией T1c – и составило 42,2 % (95 пациента). В клинической практике широко используется классификация D Amico, согласно которой пациента можно отнести к одной из трех группам риска. К группе низкого риска относятся пациенты с клинической стадией процесса Т1-Т2а, уровень ПСА общ. 10 нг/мл, сумма баллов по Глисону 6. К группе среднего (промежуточного) риска относятся пациенты с клинической стадией процесса Т2b - Т2с, уровень ПСА общ. 10 – 20 нг/мл, сумма баллов по Глисону 7. К группе высокого онкологического риска относятся пациенты с клинической стадией процесса Т3а, уровень ПСА общ. 20 нг/мл, сумма баллов по Глисону 8-10. Распределение пациентов согласно вышеописанной классификации представлена на диаграмме №8.
Следует отметить, что в нашей работе не было пациентов со стадией больше T2c. Однако к высокому риску были отнесены пациенты с ПСА выше 20 нг/мл. Анализируя вышепредставленный график можно сказать что, в группе ЭППЭ и РАПЭ больше пациентов с «низким» онкологическим риском, а в группе ТЛПЭ распределение пациентов согласно онкологическому риску практически равномерное. Необходимо заметить, что процент распределение пациентов со «средним» онкологическим риском во всех группах ( ТЛПЭ, ЭППЭ, РАПЭ ) равнозначен и не превышает 38%.
Ранние онкологические результаты
Нами оценивался ранний биохимический рецидив в исследуемых группах. Из таблицы 7 следует, что процент пациентов с биохимическим рецидивом в группе ТЛПЭ составляла 6,2 % , в группе ЭППЭ составила 5,7 % и 5,5 % в группе РАПЭ, что является статистически недостоверным (р=0,986).
Анализ биохимического рецидива у пациентов, перенесших РПЭ показал, что статический различий в исследуемых группах не выявлено. Однако отмечена прямая зависимость возникновения рецидива согласно онкологическому риску до операции.
При оценке ранних онкологических результатов дожития в общей группе пациентов, доля цензурированных (то есть без наличия данных за биохимический рецидив) случаев составила 92,2%. Среднее время безрецидивного дожития для всех пациентов составило 17,98±0,19 месяцев (ДИ 95%).
Кривая Каплана-Мейера (диаграмма 17) показывает более, чем 90% вероятность дожития до окончания 2-х годичного срока наблюдения среди всех пациентов, прошедших оперативное лечение по поводу рака предстательной железы тем или иным хирургическим доступом. Диаграмма 17. Кривая Каплана-Мейера оценки функции безрецидивного дожития пациентов после оперативного лечения рака простаты.
Так же нами проведена оценка влияния ряда факторов на длительность выживаемости после оперативного лечения рака простаты. В регрессионной модели Кокса в качестве статистически значимых предикторов, оказывающих влияние на длительность выживаемости после оперативного лечения рака простаты, были определены: лапароскопический доступ, нервосбережение, T-стадия, высокий уровень PSA до операции, балл по Глисону. По данным построения ROC-кривой показатель AUC составил 0,894±0,28 (ДИ 95% 0,839-0,950), что соответствует высокому качеству прогностической модели (диаграмма 18). Диаграмма 18. ROC-кривая регрессионной модели Кокса длительности безрецидивной выживаемости после оперативного лечения рака простаты.
Анализ частоты осложнений показал сопоставимые с литературными данными результаты. Осложнений по Clavien-Dindo класса III-V не отмечено. Основной процент осложнений соответствовал Clavien I, а самым частым из них были инфекционные осложнения в виде лихорадки выше 38 С и динамическая кишечная непроходимость в группе ТЛПР ПЭ (таблица 8).
Из представленной таблицы видно, что несостоятельность пузырно уретрального анастомоза реже встречалась после РРПЭ и составила всего 1,3%, против 4,6% в группе ТЛПР. Следует отметить, что кровотечение, потребовавшее гемотрансфузии было сопоставимо в группах робот ассистированной и лапароскопической РПЭ, тогда как в группе экстраперитонеоскопической РПЭ оно статистически значимо было меньше.
Динамическая кишечная непроходимость, несмотря на высокий процент в группе ТЛПР, разрешалась медикаментозно, не влияла на оценку качества жизни больных и не представляла угрозы состоянию здоровья. Если суммировать процент осложнений в каждой из групп, то получается, что наименьшее количество осложнений было в группе экстраперитонеоскопической радикальной простатэктомии, что объясняется изначальным отбором для данного метода пациентов с низким онкологическим риском, которым не выполнялась расширенная лимфаденэктомия. Так, суммарный процент осложнений РРПЭ составил 12, ТЛПР 30%, а ЭППЭ всего 7,8%. Исходя из этого можно сделать вывод, что наихудший результат по интра- и послеоперационным осложнениям показала ТЛПР, при абсолютно сопоставимых с РРПЭ объемах оперативного пособия, последняя показала выгодное отличие по количеству осложнений. Таким образом, при равных условиях и объемах операции, робот-ассистированная радикальная простатэктомия является предпочтительным методом.
Предикторы удержания мочи после РПЭ
Для прогнозирования полного удержания мочи через 24 месяца после хирургического лечения рака простаты использовался метод логистического регрессионного анализа.
В качестве переменной отклика модели рассматривалась бинарная переменная, где 1 – достижение полного удержания мочи через 24 месяца после операции, 0 – отсутствие полного удержания к тому же сроку.
В качестве возможных предикторов рассматривались следующие переменные: индекс массы тела (кг/м2), возраст (лет), способ операции (1-роботическая, 2 – экстраперинеоскопическая, 3 - лапароскопическая), объем предстательной железы (см3).
Модель логистической регрессии математически представляет собой зависимость логарифма шанса наступления прогнозируемого события от линейной комбинации факторных переменных. Соответственно, вероятность наступления прогнозируемого события может быть представлена следующим уравнением: где,
р – вероятность прогнозируемого события,
е – математическая константа 2,72,
b0 –константа модели,
b1..n – коэффициент при предикторной переменной х1..n, показывающий изменение логарифмических шансов, вызванное единичным изменением независимых переменных,
n – порядковый номер предиктора, включенного в уравнение.
Построение логистической регрессионной модели осуществлялось методом принудительного и пошагового включения прогностических факторов с определением минимального набора предикторов по оценке значения коэффициента детерминации R2, показывающего долю влияния предикторов, включенных в модель на дисперсию зависимой переменной.
Проверка статистической значимости модели осуществлялась при помощи критерия 2. При значении р 0,05, нулевая гипотеза о незначимости модели отвергалась.
Соответствие модели использованным данным характеризовали с помощью критерия согласия Хосмера-Лемешева. При р 0,05 принималась гипотеза о согласованности модели.
Интерпретация параметров логистической регрессии производилась на основе величины exp(b), соответствующей отношению вероятности наступления прогнозируемого события к вероятности его отсутствия (OR). При положительном коэффициенте b, значение exp(b) превышает 1 и шансы наступления прогнозируемого события возрастают. Отрицательный коэффициент b и величина exp(b) 1 указывают на снижение шансов.
Чувствительность и специфичность предикторов оценивалась при помощи ROC-анализа. Количественная интерпретация результатов проводилась по ROC-кривым с оценкой показателя AUC (Area under ROC curve – площадь под ROC-кривой).
С целью предварительной оценки статистической значимости предикторов на основании данных 225 пациентов, после хирургического лечения рака простаты, методом принудительного включения была построена логистическая регрессионная модель прогнозирования полного удержания мочи через 24 месяца после операции (таблица №16).
Из таблицы следует, что единственным статистически значимым предиктором, влияющим на полное удержание мочи через 24 месяца является оперативный доступ. Причем повышает вероятность достижения полного удержания мочи использование роботического вмешательства, а понижает использование лапароскопической операции. ( р 0,001).
Далее методом пошагового отбора была построена регрессионная модель, основанная на использовании в качестве предиктора характера оперативного доступа:
р + е-С-1 038 + 1,690 !)
где
р – вероятность полного удержания мочи через 24 месяца после операции;
х1 – вид операции (1- роботическая, 0 – другие доступы), Модель статистически значима (р 0,001, 2=28,99), и является согласованной по Хосмеру-Лемешеву.
Результаты построения регрессионной модели представлены в таблице 17.
Для данной модели коэффициент детерминации R2=0,163, что показывает статистически значимое объяснение выбором вида оперативного вмешательства изменений переменной отклика на 16,3%. При этом модель имеет специфичность 81,3% (предсказывает отсутствие удержания мочи в 81,3% случаев), и специфичность (точность прогнозирования удержания мочи) – 52,7%. Общий процент корректных предсказаний составил – 69,8%.
По результатам построения ROC-кривой показатель AUC составил 0,697±0,037 (ДИ 95% 0,606-0,752; р 0,001), что соответствует среднему качеству прогностической модели.
Таким образом, была получена статистически значимая прогностическая регрессионная модель в отношении полного удержания мочи через 24 месяца после операции, использующая в качестве предиктора вид оперативного вмешательства. На основании этой модели полное удержание мочи через 24 месяца на 16,3% достоверно объясняется выбором роботической операции.