Введение к работе
Актуальность проблемы. Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) – распространенное заболевание системы дыхания у человека, являющееся одной из основных причин нетрудоспособности, инвалидности, значительно снижающее качество жизни пациентов и занимающее четвертое место среди причин смерти в промышленно развитых странах (А.Г. Чучалин, 2009). Одной из ведущих причин летальности больных ХОБЛ является сердечно – сосудистая патология.
В настоящее время ХОБЛ рассматривается как заболевание дыхательных путей и легких с системными проявлениями. При ХОБЛ в наибольшей степени проявляется тесная анатомическая и функциональная связь сердца и легких. Кардиоваскулярные нарушения, поэтому являются наиболее обсуждаемыми из экстрапульмональных эффектов ХОБЛ (Чичерина Е.Н., 2006, Авдеев С.Н., 2007; Кароли Н.А., 2007) .
Среди генов-кандидатов при ХОБЛ рассматриваются и гены медиаторов воспаления – цитокинов. На сегодняшний день описан полиморфизм генов многих цитокинов, отмечено влияние различных вариантов генов на свойства и функционирование белков продуктов их экспрессии. Показано, что варианты генов цитокинов ассоциированы с восприимчивостью к аутоиммунным, аллергическим и инфекционным заболеваниям, особенностью и тяжестью течения, а также с повышенным или, наоборот, пониженным содержанием продуцируемых цитокинов (Joos L., Pare P., Sanford A., 2002, Янчина Е.Д., 2004, Ходжаянц Н.Е., 2004, Ивчик Т.В. с соавт., 2004, Сеитова Г.Н., 2005 г., Ахмадшина Л.З., 2007 г., Веселовская М.В., 2007 г.). Работ по изучению ассоциации генетических маркеров с характером течения ХОБЛ не много. В литературе отсутствуют работы по исследованию ассоциации генетических маркеров с формированием сердечно – сосудистых осложнений у больных ХОБЛ.
Цель исследования. Совершенствование методов диагностики и прогнозирования особенностей течения ХОБЛ на основе изучения полиморфизма С+3953Т гена интерлейкина-1 у лиц русской национальности, проживающих на территории Астраханской области.
Задачи исследования
1. Определить уровень провоспалительного цитокина интерлейкина-1 в сыворотке и характер распределения аллельных вариантов гена интерлейкина-1 у практически здоровых и больных ХОБЛ в зависимости от пола, фактора курения, степени тяжести заболевания, частоты рецидивов.
2. Определить уровень провоспалительного цитокина интерлейкина-1 в сыворотке и характер распределения аллельных вариантов гена интерлейкина-1 у больных ХОБЛ в зависимости от наличия осложнений (ЛГ, хроническое легочное сердце, хроническая дыхательная недостаточность).
3. Определить уровень провоспалительного цитокина интерлейкина-1 в сыворотке и характер распределения аллельных вариантов гена интерлейкина-1 у больных ХОБЛ в зависимости от наличия сочетанной сердечно – сосудистой патологии (артериальная гипертония, ИБС) и состояния внутрисердечной и периферической гемодинамики.
4. Провести анализ ассоциации уровня интерлейкина-1 и полиморфных вариантов С+3953Т гена интерлейкина-1 с показателями липидного спектра крови.
Научная новизна исследования
Впервые с привлечением современных методов исследования изучена связь полиморфных вариантов гена ИЛ-1 у больных ХОБЛ русской национальности, проживающих на территории Астраханской области, с формированием заболевания и характером его течения. У больных ХОБЛ выявлены ассоциации характера распределения полиморфизма С+3953Т гена ИЛ-1 и уровня ИЛ-1 в крови с показателями, характеризующими состояние сердечно – сосудистой системы и периферической гемодинамики. Разработан алгоритм прогнозирования формирования артериальной гипертонии у больных ХОБЛ с учетом полиморфизма гена ИЛ-1.
Практическая значимость работы
Проведенное комплексное исследование по изучению уровня провоспалительного цитокина ИЛ-1b, полиморфизма гена ИЛ-1b, состояния сердечно – сосудистой системы с оценкой внутрисердечной и периферической гемодинамики у больных ХОБЛ позволяет формировать группы риска по развитию сердечно – сосудистой патологии у больных ХОБЛ, что в свою очередь обеспечивает своевременное проведение адекватных профилактических мероприятий и, тем самым, уменьшает количество госпитализаций (частота госпитализаций по поводу сердечно – сосудистых заболеваний у пациентов ХОБЛ выше, чем при обострении самой ХОБЛ).
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Аллельные варианты гена интерейкина-1 ассоциированы с уровнем интрелейкина-1 в крови у больных хронической обструктивной болезнью легких.
2. Полиморфные варианты гена интерлейкина-1 (+3953С/Т) определяют риск формирования тяжелой и крайне тяжелой степени тяжести и брохитической формы хронической обструктивной болезни легких.
3. Носительство генотипа +3953СТ гена интерлейкина-1 является важным фактором предрасположенности к развитию легочной гипертензии и артериальной гипертонии у больных ХОБЛ русской национальности, проживающих на территории Астраханской области.
4. Низкий показатель микроциркуляции у больных ХОБЛ ассоциируется с носительством генотипов +3953СТ и ТТ гена интерлейкина-1.
Апробация результатов
Основные положения диссертации опубликованы в Астраханском медицинском журнале (2012); Кубанском научном медицинском вестнике (2011). Материалы диссертации представлены на 92 и 93 межвузовских конференциях (Астрахань, 2010-2011); на Национальных Конгрессах по болезням органов дыхания (Москва, 2010; Уфа, 2011); Национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2011); Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2011). Ведущие аспекты диссертации обсуждались на заседаниях кафедры внутренних болезней педиатрического факультета, кафедры госпитальной терапии с курсом функциональной диагностики, кафедры восстановительной медицины и лечебной физкультуры, кафедры нормальной физиологии и анатомии при ГБОУ ВПО АГМА Минздравсоцразвития России.
Связь с планом научных исследований
Диссертация выполнена в соответствии с планом НИР ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России в рамках комплексно-целевой программы «Хроническая обструктивная болезнь легких: генетические, иммунологические и функциональные критерии прогнозирования течения заболевания и эффективности проводимой терапии». Номер государственной регистрации №01201174980 – ЦМТИС г. Москва.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 14 работ, две из которых представлены в журналах, рекомендуемых ВАК РФ.
Структура работы
Диссертационная работа изложена на 146 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, характеристики групп наблюдения и методов исследования, четырех глав собственных исследований и заключения, выводов и практических рекомендаций. Текст иллюстрирован 24 таблицами и 14 рисунками, дополнен двумя клиническими примерами. Указатель литературы содержит 270 источников, из них 154 – отечественных и 116 – зарубежных.
Внедрение результатов исследования
В практику работы ГБУЗ АО «ГКБ № 4 имени В.И. Ленина» г. Астрахани внедрено проведение комплексного клинико-лабораторно-функционального обследования больных ХОБЛ с целью раннего прогнозирования формирования сердечно – сосудистой патологии. Теоретические положения диссертации используются в учебном процессе на кафедре восстановительной медицины и лечебной физкультуры ГБОУ ВПО АГМА.
