Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Современные представления об этиологии, патогенезе, клинике, диагностике и лечении сочетанной патологии пищеварительного тракта у больных синдромом раздраженного кишечника 14
Глава 2 Материал и методы исследования 47
2.1 Клиническая характеристика больных 47
2.2 Оценка клинических симптомов синдрома раздраженного кишечника, функциональной диспепсии, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни 51
2.3 Изучение двигательной функции пищевода 55
2.4 Аноректальная манометрия с проведением теста выталкивания баллона 57
2.5 Диагностика синдрома избыточного бактериального роста 63
2.6 Исследование времени орально-цекального транзита 66
2.7 Двухсуточный внутрипищеводный и интрагастральный рН-мониторинг 67
2.8 Оценка уровня качества жизни 69
2.10 Методы изучения H. рylori-инфекции 70
2.11 Морфологическое исследование биоптатов из терминального отдела подвздошной кишки 71
2.12 Определение фекального кальпротектина 71
2.13 Биофидбэк-терапия с трансанальной стимуляцией 71
2.14 Методы статистической обработки результатов 74
Глава 3 Диагностика сочетанной функциональной патологии аноректальной области у больных синдромом раздраженного кишечника с преобладанием запора, проведение дифференцированной терапии 76
3.1 Сравнительная характеристика результатов аноректальной манометрии и исследования орально-цекального транзита у больных СРК-З и сочетанной диссинергической дефекацией 77
3.2 Клиническое значение сопутствующей диссинергической дефекации у больных СРК с преобладанием запора 83
3.3 Предикторы сочетанного функционального расстройства дефекации у больных СРК с преобладанием запора 86
3.4 Взаимосвязь между значимыми клиническими факторами и манометрическими переменными у больных СРК-З в сочетании с диссинергической дефекацией 88
3.5 Влияние длительной комбинированной медикаментозной терапии на клиническую симптоматику, сенсомоторную функцию аноректальной области, время орально-цекального транзита и качество жизни больных СРК-З в сочетании с диссинергической дефекацией 89
3.6 Клинико-функциональная характеристика группы больных СРК с рефрактерным запором без диссинергии тазового дна 99
3.7 Влияние биофидбэк-терапии на клиническую симптоматику, сенсомоторную функцию аноректальной области, время орально-цекального транзита и качество жизни больных СРК-З с рефрактерным запором 107
3.8 Способ исследования причин рефрактерного запора у пациентов с синдромом раздраженного кишечника 124
3.9 Тактика ведения больных СРК с преобладанием запора в сочетании с функциональной аноректальной патологией 128
Глава 4 Диагностика и дифференцированная терапия сочетанной патологии пищевода у больных синдромом раздраженного кишечника 130
4.1 Удельный вес больных СРК в сочетании с расстройством функции пищевода, неэрозивной и эрозивной рефлюксной болезнью 131
4.2 Особенности клинического течения ГЭРБ у больных СРК 135
4.3 Предикторы коморбидной патологии пищевода у больных СРК 138
4.4 Механизмы развития сочетанной патологии пищевода у больных СРК 149
4.4.1 Нарушение ректальной сенсомоторной функции 149
4.4.2 Нарушение двигательной функции пищевода у больных СРК с преобладанием запора 154
4.4.3 Нарушение кислотообразующей функции у больных с перекрестом НЭРБ, СРК, ФД 159
4.4.4 Нарушение орально-цекального транзита у больных НЭРБ с сочетанной функциональной патологией ЖКТ 167
4.5 Оценка эффективности рабепразола в лечении больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью в сочетании с СРК 168
4.6 Влияние комбинированной терапии пинаверия бромидом и итоприда гидрохлоридом на клиническую симптоматику и качество жизни пациентов больных СРК-З в сочетании с постпрандиальным дистресс-синдромом 179
4.7 Влияние Helicobacter pylori-инфекции и антихеликобактерной терапии на результаты 48-часового внутрипищеводного и интрагастрального рН мониторинга и показатели эзофагоманометрии у больных СРК-З в сочетании с НЭРБ и/или ФД 187
4.8 Тактика ведения больных синдромом раздраженного кишечника в сочетании с патологией верхних отделов пищеварительного тракта 199
Глава 5 Диагностика и дифференцированная терапия больных синдромом раздраженного кишечника в сочетании с синдромом избыточного бактериального роста 202
5.1 Сравнение результатов ВДТ у больных СРК и здоровых добровольцев 204
5.2 Клинические предикторы синдрома избыточного бактериального роста у пациентов с синдромом раздраженного кишечника 206
5.3 Влияние синдрома избыточного бактериального роста на сенсорную и моторную функцию аноректальной области 211
5.4 Влияние синдрома избыточного бактериального роста на время орально цекального транзита у больных СРК 213
5.5 Уровень ФК у больных СРК в сравнении со здоровыми добровольцами 215
5.6 Особенности клинической картины СРК у больных с разным уровнем ФК 217
5.7 Взаимосвязь между СИБР и уровнем ФК у больных СРК 221
5.8 Результаты колоноилеоскопии с морфологическим исследованием биоптатов слизистой оболочки терминального отдела подвздошной кишки у больных СРК в сочетании с СИБР 223
5.9 Взаимосвязь между уровнем фекального кальпротектина, воспалительными изменениями в слизистой оболочке терминального отдела подвздошной кишки и синдромом избыточного бактериального роста у пациентов с СРК 225
5.10 Влияние длительной комбинированной терапии мебеверином, рифаксимином и пробиотиками на клиническую симптоматику, эрадикацию СИБР, уровень ФК и качество жизни больных СРК в сочетании с СИБР 229
5.11 Влияние длительной комбинированной терапии мебеверином, лактулозой, рифаксимином и пробиотиками на клиническую симптоматику, эрадикацию СИБР, показатели качества жизни и частоту рецидивов у больных синдромом СРК-З в сочетании с СИБР 240
5.12 Тактика ведения больных синдромом раздраженного кишечника в сочетании с синдромом избыточного бактериального роста 250
Глава 6 Обсуждение результатов исследования 252
Выводы 292
Практические рекомендации 295
Список сокращений 297
Список литературы: 300
- Современные представления об этиологии, патогенезе, клинике, диагностике и лечении сочетанной патологии пищеварительного тракта у больных синдромом раздраженного кишечника
- Взаимосвязь между значимыми клиническими факторами и манометрическими переменными у больных СРК-З в сочетании с диссинергической дефекацией
- Оценка эффективности рабепразола в лечении больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью в сочетании с СРК
- Влияние длительной комбинированной терапии мебеверином, рифаксимином и пробиотиками на клиническую симптоматику, эрадикацию СИБР, уровень ФК и качество жизни больных СРК в сочетании с СИБР
Современные представления об этиологии, патогенезе, клинике, диагностике и лечении сочетанной патологии пищеварительного тракта у больных синдромом раздраженного кишечника
Распространенность СРК в среднем составляет 11,2% с колебанием от 7% до 21% среди населения разных стран [393]. Диагноз СРК устанавливается согласно Римским критериям после исключения органической патологии ЖКТ [62, 123, 260]. Основным симптомом СРК является рецидивирующая боль в животе, связанная с опорожнением кишечника и/или сочетающаяся с изменением формы и консистенции стула [123, 260].
По данным различных исследований две трети больных СРК страдают ко-морбидными заболеваниями пищеварительного тракта [113, 568, 614]. Проблема сочетанных гастроинтестинальных заболеваний имеет важное медико-социальное значение [40]. В исследовании N. Vakil и соавторов показано, что частота обращаемости за медицинской помощью достоверно увеличивается при повышении числа сочетанных гастроэнтерологических заболеваний у больных СРК [568]. Например, больные с изолированным течением СРК-З обращаются к врачу в течение года в 49,1% случаев, больные с сочетанием СРК-З и ФД - в 58,9% случаев, пациенты с перекрестом СРК-З, ФД и ГЭРБ - в 67,3% случаев, различия в частоте обращаемости статистически значимы (р 0,01) [568]. Кроме того, число дней временной нетрудоспособности у больных СРК, страдающих сочетанной га-строинтестинальной патологией, достоверно больше, чем у пациентов с изолированным течением СРК [568]. По данным N. Vakil и соавторов, средняя длительность периодов временной нетрудоспособности у больных СРК-З в сочетании с ФД и ГЭРБ составляет 6,0 дней в месяц, у пациентов с перекрестом ФД и ГЭРБ - 3,9 дней/мес., у больных СРК-З без коморбидной патологии ЖКТ - 2,3 дня/мес. (р 0,05) [568].
Для сочетанных заболеваний характерен ряд клинических особенностей [45, 172], одной из которых является полиморфизм клинической картины [45]. Полиморфизм выражается в комбинации разных по степени тяжести симптомов, относящихся к различным нозологическим формам [45]. При этом клиническая картина, как правило, не укладывается в рамки критериев определенной нозологии, что затрудняет верификацию диагноза [172]. Например, по данным литературы, как минимум, каждый третий больной СРК предъявляет жалобы на частую изжогу и тяжесть в эпигастрии после еды [196, 450, 568], что свидетельствует о наличии у пациента трех сочетанных заболеваний: ГЭРБ, ПДС (вариант ФД) и СРК. При назначении терапии данному пациенту врач должен учитывать, что ингибиторы протонной помпы (ИПП) являются препаратами первой линии терапии ГЭРБ [40, 131, 420]. Однако в ряде исследований показано, что у больных с перекрестом ГЭРБ, ФД и СРК отмечается низкая эффективность ИПП [40, 236]. С другой стороны, назначение длительной терапии ИПП у больных ГЭРБ в сочетании с ФД и СРК может способствовать развитию ИПП-индуцированного дисбиоза, который утяжеляет течение СРК в связи с появлением метеоризма и усилением болевого синдрома [40, 256]. Следует отметить, что в современных рекомендациях, в том числе Римских критериях IV, вопрос о ведении больных СРК с сочетанной патологией пищеварительного тракта не разработан, что создает определенные трудности в выборе наиболее эффективного лечения у данной категории больных. При этом недооценка значения коморбидной патологии в качестве мишени для отдельного терапевтического воздействия может быть причиной недостаточной эффективности лечения больных СРК [36].
Еще одной особенностью коморбидных заболеваний является «наложение» однотипных клинических симптомов, относящихся к разным нозологическим формам [45], что приводит к течению одного заболевания под «маской» другого, например, диссинергической дефекации (ДД) под «маской» СРК-З [3]. В этом случае сложно без проведения специального обследования идентифицировать ДД у больных СРК-З [3]. Важно подчеркнуть, что у данной категории больных стандартная фармакотерапия, соответствующая Римским критериям СРК-З, будет менее эффективной, чем биофидбэк-терапия, назначенная по поводу ДД [43]. Для коморбидной патологии характерна трансформация одной нозологической формы в другую при длительном наблюдении больных [45]. В этом случае при установлении диагноза врач, как правило, опирается на доминирующие клинические симптомы, послужившие причиной обращения в поликлинику в настоящий момент [40]. Поэтому основной диагноз у коморбидных больных может изменяться с течением времени в зависимости от преобладания той или иной симптоматики [40]. При этом нередко возникает вопрос о степени достоверности ранее установленного диагноза [40]. В исследовании R.K. Wong и соавторов показано, что у 44,8% пациентов с функциональным запором (ФЗ) на протяжении 3 месяцев наблюдения появляются эпизоды болей в животе, характерные для СРК [330]. А через 12 месяцев наблюдения каждому третьему больному с первоначальным диагнозом ФЗ установлен диагноз СРК-З [330].
У коморбидных больных на протяжении длительного времени может отмечаться доминирование клинической картины одного заболевания при минимальной выраженности другого [45]. Например, у больных с перекрестом ГЭРБ, ФД и СРК, клиническая картина ГЭРБ бывает невыраженной, поскольку у 70% больных заболевание протекает с отсутствием изжоги [26, 28, 29]. В этом случае без нацеленности врача и проведения ЭГДС и/или внутрипищеводного мониторинга рН достаточно сложно установить диагноз ГЭРБ у больного с перекрестом ФД и СРК [26, 28, 29].
И, наконец, наличие сочетанной патологии, как правило, утяжеляет течение основного заболевания [45]. В работе N. Vakil и соавторов показано, что частота и тяжесть симптомов СРК достоверно увеличиваются при повышении числа соче-танных гастроэнтерологических заболеваний [568]. Например, у больных с перекрестом СРК-З, ФД и ГЭРБ частота абдоминальной боли составляет 149 дней в году, у больных СРК-З в сочетании с ФД – 96 дней в году, у больных СРК-З без коморбидной патологии ЖКТ – 57 дней в году (р 0,05) [568]. Или, по данным другого исследования, у больных с перекрестом ФД, НЭРБ и СРК степень тяжести постпрандиального переполнения в эпигастрии достоверно выше, чем у больных ФД в сочетании с НЭРБ (p 0,001) или с изолированным течением ФД (p 0,001) [324].
Также, следует подчеркнуть, что сочетанные гастроинтестинальные заболевания, развивающиеся у больных СРК, как правило, имеют общие с основным заболеванием черты эпидемиологии (молодой возраст, преобладание женщин), патофизиологии (нарушение моторики, висцеральная гиперчувствительность, нарушение центральной обработки сенсорной информации от органов ЖКТ, дисфункция нейроэндокринной системы пищеварительного тракта, психологический дистресс, воспаление низкой степени активности) и схожие терапевтические подходы (важная роль отводится взаимоотношениям между врачом и пациентом и общим мероприятиям) [557].
Популяционные и клинические исследования демонстрируют частое сочетание СРК-З и функционального запора (ФЗ) [222, 255, 330, 605]. Согласно Римским критериям IV пересмотра, жалобы пациента рассматриваются в рамках СРК-З при наличии абдоминального болевого синдрома не менее 1 раза в неделю на протяжении 3-х месяцев в дополнение к симптомам запора [123]. Жалобы больного рассматриваются в рамках ФЗ, если, по крайней мере, два из шести симптомов трудной, нечастой или неполной дефекации отмечаются в течение 25% времени, а абдоминальная боль при ее наличии не является преобладающим симптомом, позволяющим диагностировать СРК-З [123]. У больных с перекрестом СРК-З и ФЗ ярко проявляется описанная выше клиническая особенность «наложения» однотипных симптомов [172]. По данным исследования R.K. Wong и соавторов с участием 1615 пациентов диагноз СРК-З в 89,5% случаев соответствует Римским критериям ФЗ [330]. А у 44,8% пациентов с ФЗ наблюдается абдоминальная боль, характерная для СРК-З [330]. Авторы данного исследования объяснили частое сочетание двух заболеваний общими патофизиологическими механизмами [330]. Хотя, в ряде работ показано, что в основе ФЗ и СРК-З лежат разные механизмы развития [537]. Так, по данным исследования G. Chiarioni и соавторов частота сочетания СРК-З с ФЗ была наибольшей в подгруппе больных с нормальным кишечным транзитом (52%), в отличие от больных с диссинергической дефекацией (31%), нарушенным тестом выталкивания баллона (20%) или замедленным кишечным транзитом (6%) [142]. По результатам исследования авторами сделан вывод о том, что только подгруппа пациентов с функциональным запором, развивающимся при нормальном кишечном транзите, имеет общие патофизиологические механизмы с СРК-З [142]. В работах C. Shekhar и соавторов [523], M. Bouin и соавторов [508] установлено, что висцеральная гиперчувствительность к ректальному растяжению достоверно чаще встречается при СРК-З, чем при ФЗ. В исследовании C. Lam и соавторов показано, что у больных ФЗ, в отличие от СРК-З, после проведения нагрузочной пробы с полиэтиленгликолем отмечается достоверное увеличение объема содержимого в тонкой и толстой кишке по данным МРТ и удлинение временного периода до появления первого стула [159]. В то же время опубликованы исследования, результаты которых свидетельствуют о наличии общих патофизиологических механизмов развития СРК-З и ФЗ [523]. В ряде работ показано, что у больных СРК-З и ФЗ отсутствуют достоверные различия в длительности орально-цекального транзита и концентрации серотонина натощак [76, 523, 626]. В исследовании Е. Rey и соавторов обнаружено, что пациенты с СРК-З и ФЗ имеют аналогичные демографические (семейное положение, образование), антропометрические (ИМТ) и клинико-анамнестические характеристики (особенности рациона питания и образа жизни) [517]. Учитывая результаты проведенных исследований, эксперты Римских критериев IV пришли к выводу, что СРК-З и ФЗ представляют собой единый континуум с возможным переходом одного заболевания в другое [65, 123]. Существует мнение, что наличие абдоминальной боли отражает тяжесть заболевания, а не разделяет ФЗ и СРК-З на два отдельных функциональных расстройства [81, 605].
Взаимосвязь между значимыми клиническими факторами и манометрическими переменными у больных СРК-З в сочетании с диссинергической дефекацией
На протяжении 2,8±0,1 месяцев больным СРК-З и сочетанием СРК-З с ДД проводили консервативную терапию. Пациентам рекомендовали диету с повышенным содержанием пищевой клетчатки и достаточным содержанием жидкости, увеличение физической активности. Всех пациентов обучили правилам дефекации (выбор времени дефекации, позы во время дефекации и силы натуживания). Пациентам рекомендовали выполнять дефекацию в течение 5 минут, два раза в день, через 30 минут после еды, независимо от наличия позыва к дефекации [391]. Пациентам объяснили, как увеличить силу натуживания с помощью позы и диа-фрагмальной техники дыхания [391]. Все пациенты получали комбинированную медикаментозную терапию, включавшую миотропный спазмолитик мебеверин в дозе 400 мг в сутки в 2 приема или пинаверия бромид 200 мг в сутки в 2 приема, а также лактулозу в индивидуально подобранных дозировках. Пациенты были проинструктированы о правилах титрования дозы лактулозы. Пациентам с отсутствием стула в течение 48 часов дополнительно назначали свечи с глицерином [391]. Если стул отсутствовал в течение 72 часов, рекомендовали выполнить очистительную клизму [391]. Если стул отсутствовал 96 часов, назначали, в качестве терапии «спасения», бисакодил 10 мг (2 табл по 5 мг) per os [115, 391]. Сравнительная характеристика медикаментозной терапии у пациентов 2-х групп представлена в таблице 3.12.
Примерно половина пациентов в каждой группе принимала мебеверин, другая половина пациентов – пинаверия бромид, статистически значимых различий между группами в выборе спазмолитика не отмечено (p 0,05). Лактулозу принимало более 85% пациентов в каждой группе. Достоверных различий между группами в частоте приема лактулозы получено не было (р=0,617). От 9 до 14% больных вынуждены были отказаться от данного препарата из-за усиления метеоризма. Средняя доза лактулозы в группе больных СРК-З+ДД составила 49,4±5,7 мл, в группе пациентов с СРК-З - 25,3±4,3 мл, различия между группами статистически значимы (р=0,003). Пациенты СРК-З в сочетании с ДД достоверно чаще использовали глицериновые свечи, очистительные клизмы и принимали бисакодил, чем больные СРК-З (р 0,0001).
В таблицах 3.13 и 3.14 представлена динамическая оценка клинических симптомов на фоне проводимой терапии у пациентов с СРК-З и СРК-З в сочетании с ДД. На рисунке 3.1 показано количество пациентов в обеих группах с улучшением клинических симптомов к моменту окончания терапии.
Уменьшение метеоризма отмечено у 41 (61,2%) из 67 пациентов с СРК-З (р 0,0001) и 17 (60,7%) из 28 больных СРК-З в сочетании с ДД (р 0,0001). Достоверных различий между группами в частоте купирования метеоризма не выявлено (р=0,852). Выраженность метеоризма по ВАШ у больных СРК-З уменьшилась с 47,7±2,3 мм до 8,9±1,7 мм (р 0,0001), у больных СРК-З в сочетании с ДД с 44,8±3,6 мм до 15,5±3,0 мм (р 0,0001). Различия в выраженности метеоризма до и после лечения в каждой группе пациентов достоверны. Уменьшение абдоминальной боли наблюдалось у 55 (63,2%) из 87 пациентов с СРК-З (р 0,0001) и 21 (60%) из 35 больных СРК-З в сочетании с ДД (р 0,0001). Статистически значимых различий между группами в частоте уменьшения абдоминальной боли получено не было (р=0,900). Интенсивность абдоминальной боли по ВАШ у пациентов с СРК-З уменьшилась с 57,2±2,5 мм до 21,9±2,2 мм (р 0,0001), у больных СРК-З в сочетании с ДД - с 56,9±2,3 мм до 15,1±1,8 мм (р 0,0001). Различия в выраженности абдоминальной боли до и после лечения у больных СРК-З и СРК-З+ДД достоверны.
У 60 (69%) больных СРК-З частота стула увеличилась с 3,6±0,1 р/нед. до 5,8±0,1 р/нед. (р 0,0001). У данной группы больных наблюдалось статистически значимое снижение общего балла запора и тяжести запора по шкале CSS, а также улучшение консистенции стула по Бристольской шкале (таблица 3.13). Чувство неполного опорожнения кишечника после стула уменьшилось у 35 (70%) из 50 пациентов (р 0,0001), длительные натуживания во время дефекации - у 37 (67,3%) из 55 пациентов (р 0,0001). Потребность в мануальных манипуляциях для облегчения дефекации купирована у 2 (75%) из 3-х больных (р=0,611). Ощущение аноректальной обструкции уменьшилось у 1 (50%) из 2-х больных (р=1,000). Различия в частоте использования мануальных манипуляций и ощущении анорек-тальной обструкции до и после лечения статистически незначимы.
У 35 (100%) больных СРК-З в сочетании с ДД не было выявлено достоверных различий в частоте и форме стула, тяжести и общем балле запора до и после лечения (таблица 3.14). Количество пациентов с применением мануальных манипуляций для облегчения дефекации осталось на прежнем уровне (р=0,784). Длительные натуживания во время дефекации уменьшились у 5 (16,7%) из 30 больных (р=0,244), чувство неполного опорожнения кишечника – у 6 (17,6%) из 34 пациентов (р=0,060), ощущение аноректальной обструкции - 1 (10%) из 10 (р=1,000).
Межгрупповые различия в частоте и выраженности клинических симптомов после терапии показаны в таблице 3.15 и на рисунке 3.1. Статистически значимых различий между группами в интенсивности абдоминальной боли к моменту окончания курса терапии не выявлено (р=0,073). Выраженность метеоризма у больных СРК-З уменьшилась в большей степени, чем у больных СРК-З в сочетании с ДД (p=0,048). У больных СРК-З в сочетании с ДД отмечался рефрактерный к терапии запор, поэтому межгрупповые различия в частоте и консистенции стула, общем балле запора и тяжести запора, частоте длительных натуживаний и чувства неполного опорожнения кишечника достоверны (р 0,0001). Не обнаружено статистически значимых различий между группами в частоте применения мануальных манипуляций и ощущении аноректальной обструкции (p 0,05) (рисунок 3.1).
У больных СРК-З с положительной клинической динамикой отмечалось улучшение основных манометрических показателей (таблица 3.16). Тонус наружного анального сфинктера достоверно снизился с 46,4±2,5 мм рт. ст. до 36,2±0,9 мм рт. ст. (р 0,0001). Улучшилась функция ВАС. Наблюдалось статистически значимое повышение ректальной податливости и уровня максимально переносимого объема. Порог первого ощущения растяжения достоверно уменьшился с 46,4±2,5 мл до 36,2±0,9 мл (р 0,0001).
У больных СРК-З в сочетании с ДД по данным аноректальной манометрии также наблюдалось достоверное улучшение ректальной податливости к баллонному растяжению и повышение уровня максимально переносимого объема (таблица 3.17). Однако манометрические показатели, характеризующие функцию наружного и внутреннего анального сфинктера, достоверно не изменились.
Различия в манометрических показателях после лечения между двумя группами пациентов в сравнении с соответствующими показателями здоровых лиц представлены в таблице 3.18. Статистически значимых различий в тонусе НАС у больных СРК-З после лечения и здоровых добровольцев не выявлено (р=0,571). Базальное давление в области НАС у больных СРК-З в сочетании с ДД к окончанию терапии оставалось повышенным и достоверно отличалось от данного показателя у больных СРК-З и здоровых лиц (р 0,0001). Уровень максимально переносимого объема существенно повысился у пациентов обеих групп, однако к моменту окончания лечения данный показатель у больных СРК-З, независимо от наличия сочетанного функционального расстройства дефекации, был достоверно ниже, чем у здоровых лиц (р=0,008). Различия в ректальной податливости, среднем значении порога первого ощущения растяжения между больными обеих групп и здоровыми добровольцами оказались статистически незначимы (р 0,05).
Оценка эффективности рабепразола в лечении больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью в сочетании с СРК
Препаратами выбора при проведении терапии ГЭРБ являются ингибиторы протонной помпы (ИПП) [18]. Между тем в систематическом обзоре с участием 21736 больных ГЭРБ установлено, что 17-45% пациентов продолжали испытывать симптомы заболевания на фоне терапии ИПП в стандартных дозировках [217]. Одной из причин недостаточной эффективности ИПП у больных ГЭРБ могут быть сопутствующие СРК и ФД [538]. Однако исследования, посвященные проблеме влияния СРК и ФД на результаты терапии ГЭРБ, немногочисленные и противоречивые. По данным R.C. Heading и соавторов (2011), сопутствующая функциональная патология ЖКТ (СРК, ФД) повышала вероятность развития резистентности к ИПП у больных ГЭРБ [472]. Авторами других исследований не выявлено отрицательного влияния СРК и ФД на результаты терапии ГЭРБ [280, 500, 592].
Задачей данного этапа исследования явилась оценка эффективности рабеп-разола в лечении больных ГЭРБ в сочетании с СРК и ФД.
Обследовано 111 пациентов, страдающих эрозивным рефлюкс-эзофагитом степени «А» по Лос-Анджелесской классификации (72 женщины, 39 мужчин, средний возраст 41,2±1,2). Больные ГЭРБ в зависимости от наличия СРК были разделены на 2 группы, сопоставимые по полу, возрасту и индексу массы тела (ИМТ) (таблица 4.22): группа ГЭРБ (n=46) и группа ГЭРБ+СРК (n=65). Среди больных ГЭРБ в сочетании с СРК, у 46 пациентов диагностирован СРК-З, у 19 – СРК-Д. На протяжении 4 недель пациенты принимали рабепразол в дозе 20 мг 1 раз в день за 30 мин до завтрака, согласно клиническим рекомендациям Российской гастроэнтерологической ассоциации [21]. Эффективность антисекреторного действия рабепразола оценили по данным суточного мониторирования интрагаст-рального рН, выполненного на 5-й день приема рабепразола всем пациентам. Для оценки клинической эффективности рабепразола до и через 4 недели терапии были изучены симптомы ГЭРБ и показатели качества жизни пациентов. Клинические проявления ГЭРБ проанализированы с помощью опросника GerdQ, который включал 6 вопросов, оценивающих частоту изжоги, регургитации, тошноты, боли в эпигастрии, инсомнии, а также эффективность терапии ГЭРБ [48, 180]. Значение общего балла по шкале GerdQ колебалось от 0 до 18. По данным литературы, общий балл 8 подтверждал диагноз ГЭРБ [48].
Исходные характеристики пациентов представлены в таблице 4.22.
Удельный вес лиц мужского пола, средние значения возраста и ИМТ, частота курения и употребления алкоголя были выше у пациентов группы ГЭРБ, чем группы ГЭРБ+СРК, однако различия не достигали статистической значимости (р 0,05). В отличие от пациентов с изолированным течением ГЭРБ, больные ГЭРБ в сочетании с СРК достоверно чаще предъявляли жалобы на отрыжку воздухом (в 32,6% и 72,3% случаев, соответственно, р 0,0001) и достоверно реже -на изжогу и/или регургитацию (в 76,1% и 43,1% случаев, соответственно, р=0,001). Сопутствующая ФД значительно чаще наблюдалась у больных ГЭРБ в сочетании с СРК, чем у пациентов с ГЭРБ, не страдавших СРК (в 76,9% случаев и 43,5% случаев, соответственно, р 0,0001). Статистически значимых различий в вариантах ФД между группами получено не было (p 0,05). У больных ГЭРБ в сочетании с СРК общий балл по опроснику GerdQ составил 10,1±0,2 в сравнении с 8,9±0,9 баллами у пациентов с ГЭРБ, различия между группами недостоверны (р=0,133). Итоговые индексы психического и физического компонентов здоровья SF-36-профиля у больных ГЭРБ в сочетании с СРК были достоверно ниже, чем у больных ГЭРБ (p 0,05).
По результатам интрагастрального рН-мониторинга, проведенного на 5-й день от начала антисекреторной терапии, латентный период рабепразола составил 3,8±0,3 часов у больных ГЭРБ в сочетании с СРК и 1,6±0,2 часов у пациентов с изолированным течением ГЭРБ (таблица 4.23), межгрупповые различия достигли уровня статистической значимости (р 0,0001). Средняя продолжительность времени действия рабепразола у больных ГЭРБ в сочетании с СРК оказалась значительно меньше, чем у больных ГЭРБ без сочетанной функциональной патологии кишечника (9,7±0,6 и 12,8±0,7 часов, соответственно, р 0,0001).
На антисекреторный эффект рабепразола оказывала влияние сопутствующая ФД. У пациентов ГЭРБ обеих групп при наличии ФД отмечалось удлинение латентного периода и сокращение времени действия рабепразола (таблица 4.24, рисунок 4.10). Однако только у больных ГЭРБ в сочетании с СРК различия достигали уровня статистической значимости в сравнении с больными ГЭРБ. Таким образом, наибольшее клиническое значение в плане снижения эффективности действия рабепразола имело сочетание ГЭРБ с СРК. Функциональная диспепсия оказывала достоверное отрицательное влияние на антисекреторный эффект ра-бепразола у больных ГЭРБ только в случае сочетания с СРК.
У больных группы ГЭРБ+СРК-З латентный период рабепразола был удлинен до 4,5±0,3 часов в сравнении с 3,5±0,2 часов в группе ГЭРБ+СРК-Д, различия оказались статистически значимыми (р=0,044). Среднее значение времени действия рабепразола у больных ГЭРБ в сочетании с СРК-З было в 1,3 раза меньше, чем у пациентов группы ГЭРБ+СРК-Д (9,2±0,6 и 11,8±0,5 часов, соответственно), различия между группами достоверны (р=0,011). Следует отметить, что в группе больных ГЭРБ+СРК-З преобладали пациенты с постпрандиальным дистресс-синдромом (n=19, 41,3%). Доля пациентов с ПДС в группе ГЭРБ+СРК-Д была в значительно меньше и составила 10,5% (n=2), межгрупповые различия достоверны (р=0,047, точный критерий Фишера). Поэтому был проведен сравнительный анализ эффективности действия рабепразола в зависимости от вариантов ФД и СРК (таблица 4.26, рисунок 4.11).
Среди больных ГЭРБ в сочетании с СРК эффективность действия рабепра-зола была самой низкой при наличии сопутствующего ПДС. Причем у больных с синдромом перекреста ГЭРБ, СРК и ПДС среднее значение времени действия ра-бепразола было в 1,5 раза меньше при обстипационном варианте СРК, чем при диарейном (5,3±0,5 часов и 8,7±0,7 часов, соответственно), межгрупповые различия статистически значимы (р=0,045). Внутригрупповые различия в эффективности действия рабепразола при разных вариантах ФД достигали статистической значимости только среди больных ГЭРБ в сочетании с СРК-З (рисунок 4.11). Наблюдалось ступенчатое снижение времени действия рабепразола у больных СРК-З по мере перехода от СЭБ к смешанному варианту ФД и ПДС, при этом различия в среднем значении времени действия рабепразола у больных СРК-З в сочетании с ПДС и другими вариантами были достоверны (р 0,017). Эффективность действия рабепразола в группе ГЭРБ+СЭБ была сопоставимой у больных СРК-З и СРК-Д (p 0,05). При сочетании ГЭРБ со смешанным вариантом ФД также не отмечено зависимости антисекреторного действии рабепразола от варианта СРК (p 0,05).
Латентный период рабепразола был достоверно больше у больных ГЭРБ в сочетании с СРК и/или СИБР, чем у пациентов с изолированным течением ГЭРБ (р 0,005). У больных ГЭРБ в сочетании с СРК, ассоциированным с СИБР, отмечалось статистически значимое уменьшение времени действия рабепразола до 8,6±0,3 ч. в сравнении с больными ГЭРБ (16,4±0,9 ч., р 0,0001), ГЭРБ в сочетании с СИБР (12,4±0,9 ч., р 0,0001) и ГЭРБ в сочетании с СРК (10,3±0,4 ч., р=0,003). Таким образом, наличие СИБР отрицательно влияло на эффективность действия ИПП у больных ГЭРБ.
Через 4 недели лечения положительная клиническая динамика в виде статистически значимого уменьшения общего балла, рассчитанного по опроснику GerdQ, отмечена у 40 (86,9%) пациентов с ГЭРБ и у 44 (67,7%) больных ГЭРБ в сочетании с СРК, межгрупповые различия в доле лиц с клиническим улучшением достоверны (р=0,035). У пациентов с клиническим улучшением наблюдалось достоверное повышение итоговых индексов физического и психического здоровья SF-36 профиля (таблица 4.28).
Влияние длительной комбинированной терапии мебеверином, рифаксимином и пробиотиками на клиническую симптоматику, эрадикацию СИБР, уровень ФК и качество жизни больных СРК в сочетании с СИБР
Согласно отечественным и зарубежным клиническим рекомендациям больным СРК без запора, особенно с жалобами на вздутие живота, рефрактерным к другим видам терапии, показано назначение невсасывающихся антибиотиков, таких как рифаксимин [23, 123, 554]. Влияние рифаксимина на симптоматику СРК без запора изучено в двух многоцентровых исследованиях TARGET 1 и 2 с участием 1260 больных [58]. По результатам данных исследований после курса лечения рифаксимином у достоверно бльшего количества больных СРК отмечено уменьшение метеоризма, абдоминального болевого синдрома и улучшение консистенции стула, чем после приема плацебо [520]. По мнению экспертов, рифакси-мин - это единственный антибиотик, который может играть определенную роль в лечении СРК, но при его назначении необходимо учитывать, что он изучен у больных СРК без запоров и его долгосрочные эффекты не исследованы [298, 422]. В большинстве исследований период лечения рифаксимином составил 7-14 дней, независимо от клинического эффекта и результатов ВДТ [179]. Однако, по мнению J. Tack, СРК является хроническим заболеванием, и поэтому, представляет интерес изучение эффективности рифаксимина при длительном или повторном курсовом лечении [576]. В исследовании M. Pimentel и соавторов (2011) показано, что повторное лечение рифаксимином было успешным у больных СРК без запора примерно в 80% случаев [209].
Нами проведено открытое сравнительное исследование эффективности одного курса комбинированной медикаментозной терапии, включавшей мебеверин, рифаксимин и пробиотики, в сравнении с тремя последовательными курсами у больных СРК в сочетании с СИБР.
Методом сплошной выборки в исследование включено 201 больных СРК в сочетании с СИБР (131 женщина и 70 мужчин, средний возраст 35,7±0,7 лет). В зависимости от продолжительности лечения пациенты были разделены на две рандомизированные по полу, возрасту, степени тяжести СРК группы: группа стандартной терапии и группа длительного лечения. В группу стандартной терапии включено 77 больных СРК в сочетании с СИБР. Пациенты данной группы на протяжении 4-х недель получали мебеверин по 0,2 г 2 раза в сутки, и последовательную терапию, включившую рифаксимин 0,8 г/сут 6 дней, затем лиофилизиро-ванные Saccharomyces boulardii (энтерол) 0,5 г/сут 10 дней, затем комбинированный пробиотик (бифиформ), в состав которого входили Bifidobacterium longum 107 КОЕ и Enterococcus faecium 107 КОЕ, 2 капсулы в сутки 15 дней. В группу длительного лечения включено 124 больных СРК в сочетании с СИБР, которые получили 3 курса вышеописанной терапии, проводимой без перерыва. После завершения лечения (через 3 мес. в обеих группах) была изучена клиническая симптоматика, результаты ВДТ, уровень ФК и показатели качества жизни у включенных в исследование пациентов.
Исходные характеристики 2-х групп представлены в таблице 5.17.
Группы были сопоставимы по полу, возрасту, частоте курения и употребления алкоголя, индексу массы тела, длительности анамнеза СРК, степени тяжести и вариантам течения СРК, уровню качества жизни. Ведущим клиническим симптомом у большинства больных СРК, ассоциированным с СИБР, явилась умеренно выраженная абдоминальная боль, которая более чем 87% случаев сочеталась с метеоризмом.
Основные параметры водородного дыхательного теста среди больных двух групп были сопоставимы (таблица 5.18).
После завершения курса лечения у 42 (54,5%) больных в группе стандартной терапии и 112 (90,3%) больных в группе длительного лечения отмечен положительный эффект в виде статистически значимого уменьшения степени тяжести СРК по опроснику IBS-SS (таблицы 5.19, 5.20). Различия между группами в удельном весе больных СРК с улучшением были достоверны (р 0,0001).
Значительное уменьшение абдоминальной боли наблюдалось у 42 (54,5%) из 77 больных в группе стандартной терапии и 112 (90,3%) из 124 пациентов в группе длительного лечения. Различия между группами в частоте купирования абдоминального болевого синдрома оказались статистически значимы (р 0,0001). Выраженность абдоминальной боли по ВАШ в обеих группах после завершения терапии была сопоставимой (р 0,05).
Процент больных СРК-З с уменьшением метеоризма оказался достоверно больше в группе длительного лечения, чем в группе стандартной терапии (64,5% и 48,1%, соответственно, р=0,031). Выраженность метеоризма к моменту окончания терапии была в 2 раза меньше у пациентов, получавших длительное лечение, чем у больных группы стандартной терапии (12,2±1,5 и 24,5±3,3 баллов, соответственно, р 0,0001).
Степень тяжести запора или диареи после лечения оказалась достоверно меньше у больных в группе длительного лечения в сравнении с аналогичными показателями у пациентов в группе стандартной терапии (р 0,01). Также выявлены статистически значимые межгрупповые различия в консистенции стула к моменту завершения терапии (таблица 5.21). У больных СРК после длительного курса лечения форма стула по Бристольской шкале оказалась ближе к нормальной, чем у пациентов группы стандартной терапии.
Комбинированная фармакотерапия, включавшая мебеверин, рифаксимин и пробиотики, независимо от ее продолжительности, оказалась в 2 раза эффективнее у больных СРК-Д, чем СРК-З: улучшение отметили 68 (95,9%) из 71 больных СРК-Д и 83 (65,4%) из 127 больных СРК-З (р 0,0001). У больных СРК-Д эффективность одного курса комбинированной медикаментозной терапии оказалась сопоставима с тремя последовательными курсами: через месяц терапии улучшение отметили 96,0% (n=24) больных СРК-Д, через 3 месяца –95,9% (n=47) больных СРК-Д (р=0,544). У больных СРК-З в группе стандартной терапии положительный клинический эффект наблюдался только в 34,6% случаев (n=18), в группе длительной терапии – в 86,7% случаев (n=65), различия оказались статистически значимы (р 0,0001). Следовательно, для достижения сопоставимого клинического эффекта больным СРК-З требовалась длительная терапия мебеверином в сочетании с тремя курсами последовательной терапии рифаксимином и пробиотиками, а больным СРК-Д было достаточно провести лечение мебеверином в течение месяца в сочетании с одним курсом последовательной терапии рифаксимином и про-биотиками.
У больных СРК обеих групп с положительной клинической динамикой отмечалось статистически значимое повышение итоговых индексов психического и физического здоровья по данным опросника SF-36 (таблица 5.22). После завершения терапии уровень качества жизни больных СРК с клиническим улучшением в обеих группах был сопоставимым (р 0,05).
У больных СРК-З эрадикация СИБР по данным ВДТ наблюдалось у 7 (38,9%) из 18 пациентов в группе стандартной терапии и у 51 (78,5%) из 65 больных в группе длительного лечения, различия достигали уровня статистической значимости (р=0,003). В группе длительной терапии нормализация ВДТ отмечена у 75% больных СРК-З и 87,2% больных СРК-Д, различия статистически незначимы (р=0,344). В группе стандартной терапии эрадикация СИБР выявлена в 2 раза чаще среди больных СРК-Д, чем СРК-З (75,0% и 39,7% случаев, соответственно, р=0,027). Следовательно, для эрадикации СИБР у 75,0% больных СРК-Д достаточно провести 1 курс терапии с рифаксимином и пробиотиками, а больным СРК-З для достижения такого же результата требовалось проведение трех последовательных курсов лечения.
Нами проведена динамическая оценка уровня ФК у больных СРК с положительным эффектом медикаментозной терапии (таблица 5.23).
В группе длительного лечения количество больных СРК с нормальным уровнем ФК увеличилось до 64,4% в сравнении с 21,4% до лечения, различия статистически значимы (p 0,0001). Доля пациентов с пограничными значениями ФК не изменилась. А удельный вес больных СРК с повышенным уровнем ФК достоверно уменьшился с 58,9% до 17,8% (p 0,0001). В группе стандартной терапии процент больных с повышенными значениями ФК достоверно не изменился. До начала лечения нами выявлены статистически значимые различия в уровне ФК между двумя группами (таблица 5.23). Исходные параметры ФК могли повлиять на конечный результат, поэтому сравнительная оценка концентрации ФК в 2-х группах после окончания терапии не проводилась. Необходимо подчеркнуть, что на момент начала исследования удельный вес больных СРК с нормальными, пограничными и повышенными значениями ФК был сопоставимым между группами (рисунок 5.11). Однако при проведении стандартной терапии улучшение в 2 раза чаще отмечалось у больных СРК с исходно нормальным или пограничным уровнем ФК и достоверно реже у больных с повышенным уровнем ФК. Во время длительного лечения улучшение отмечено у всех больных с нормальными и пограничными значениями ФК и у большей части пациентов с исходно повышенным уровнем ФК.
Результаты проведенного исследования показали, что при СРК длительное многокомпонентное лечение достоверно превосходило стандартную терапию в отношении уменьшения степени тяжести СРК, повышения частоты эрадикации СИБР и увеличения количества больных СРК с нормальным уровнем ФК.