Введение к работе
Актуальность проблемы. Общеизвестна приоритетная роль H.pylori в развитии воспалительно-дисрегенераторных изменений слизистой оболочки желудка каку взрослых, так и удетей (Аруин Л.И. и др., 1998; Ку-ренков Е.Л., 1998, Корсунский А. А. и др., 2002; HardinFJ., Wright R.A., 2002). Спектр вызываемой им патологии весьма широк, и определяется в каждом конкретном случае результирующей патогенных свойств микро-организмаи особенностей реагирования иммунной системы хозяина (Кононов А.В., 1999; Suerbaum S., MichettiR, 2002; Marshall В., 2003; Blaser MJ.,AthertonJ.C, 2004). На протяжении почти двухдесятилетий интенсивно изучаются оба аспекта, однако, по-прежнему, требуют дискуссии ряд вопросов, касающихся путей реализации патогенных свойств инфек-та, морфогенеза гастрита, составляющего основу ассоциированных с H.pylori заболеваний пищеварительной системы, атакже возможностей обратного развития воспалительных изменений слизистой оболочки желудка после удаления бактерии (Аруин Л.И., 2002; Кононов А.В., 2004; АндерсенЛ., 1999;MoranA.R,WadstromT., 1998; Blaser M.J., 1998,2002).
Интересным феноменом H.pylori является способность вызывать развитие разнонаправленных в отношении уровня клеточного обновления ткани заболеваний: от поверхностного гастрита, сопровождающегося относительно устойчивым состоянием системы "апоптоз — пролиферация", до атрофического гастрита и язвенной болезни с гиперфункцией апоптоза или злокачественных новообразований, морфогенез которых связан с гиперпролиферативными процессами. В настоящее время известно, что H.pylori оказывает влияние на все этапы клеточного обновления (Аруин Л.И., 1998-2002). Однако данные литературы, касающиеся путей активации этих процессов при гастродуоденальных заболеваниях, весьма противоречивы. Вместе с тем, степень индуцированного апоптоза не может зависеть только от бактерий и бактериальных продуктов, существенное влияние на нее оказывает и связанный с инфектом воспалительный ответ. Об этом свидетельствует тот факт, что уровень апоптоза после эрадикации возбудителя, несмотря на снижение, все же остается выше у пациентов с язвенной болезнью в сравнении с неинфицирован-ными здоровыми добровольцами (Kohda К. и др., 1999). Учитывая, что формирование H.pylori-ассоциированных заболеваний начинается в детском возрасте, когда происходит инфицирование организма и запускается ответная реакция иммунной системы слизистой оболочки, вероятно, именно в этот период необходимо исследовать состоятельность местного иммунитета и уровень клеточного обновления ткани, атакже искать пути коррекции выявленных нарушений.
Анализ состояния клеточного обновления при инфекции необходим для понимания морфогенеза гастрита, его последствий, а также возможнос-
РОС НАЦИОНАЛЬНА»I БИБЛИОТЕКА I
3 уве#1
тей обратного развития после эрадиьсационного лечения. Появление в последние годы нового термина, так называемого "экс- или постгелико-бактерного" гастрита, связанного с длительной персистенцией в собственной пластинке слизистой оболочки желуцка мононуклеарного инфильтрата в течение года после успешной эрадикации инфекта, привело к возникновению новых вопросов и дилемм (StolteM., 1999; Кононов А.В., 2002). В частности, является ли данный феномен новой нозологической единицей, или это "отголосок" сложных взаимодействий в системе патоген-хозяин?
Цель. В сравнительном контролируемом проспективном исследовании оценить эволюцию состояния слизистой оболочки желуцка у детей с H.pylori-ассоциированным гастритом и разработать прогностические критерии риска неблагоприятного течения постэрадикационного периода.
Задачи исследования: 1. Изучить морфогенез H.pylori-ассоциированного гастрита у детей, включая параметры клеточного обновления и иммунофенотип клеток воспалительного инфильтрата.
-
Дать сравнительную оценку состояния вышеперечисленных параметров удетей с H.pylori-позитивной патологией при поверхностных и эрозивно-язвенных повреждениях слизистой оболочки и у неинфи-цированных пациентов с функциональной диспепсией.
-
В сравнительном контролируемом проспективном исследовании оценить динамику морфологических изменений и показателей клеточного обновления слизистой оболочки желуцка удетей с H.pylori- ассоциированным гастритом после проведения эрадикационной терапии в двух контрольных точках (3 и 12 месяцев).
-
Дать иммуноморфологическую оценку феномену эксгеликобактерного гастрита.
-
Разработать прогностические критерии риска неблагоприятного течения постэрадикационного периода у детей с H.pylori-ассоциированным гастритом, используя ретроспективный анализ.
Научная новизна.
Впервые дана комплексная оценка основным звеньям системы клеточного обновления слизистой оболочки желуцка при Н.руїогі-ассоцииро-ванной патологии у детей, показана их связь с морфологическими параметрами. Рассмотрены наиболее вероятные механизмы индукции апоп-тоза эпителиоцитов в желудке. Установлены особенности эволюции морфологических показателей и клеточного обновления слизистой оболочки желуцка удетей после эрадикации инфекта, обсужден феномен длительной персистенции воспалительного инфильтрата в постэрадикаци-онный период и вероятные механизмы его реализации. На основании полученных результатов разработана схема патогенеза эксгеликобактерного гастрита, предложены морфологические и иммуноморфологические кри-
терии риска неблагоприятного течения постэрадикационного периода у детей и алгоритм наблюдения заданной категорией пациентов.
Практическая значимость.
Предложенная схема патогенеза эксгеликобактерного гастрита позволит улучшить наши представления о молекулярно-биологических механизмах, лежащих в основе развития данного состояния. Разработанные критерии риска неблагоприятного течения постэрадикационного периода у детей способствуют расширению информативности патоморфологического исследования гастробиоптатов, помогут обосновать индивидуальный подход к назначению антигеликобактерной терапии пациентам с H.pylori-ac-социированным поверхностным гастритом, составить прогноз неблагоприятного течения постэрадикационного периода, определить тактику и комплекс реабилитационных мероприятий. Для своевременной диагностики эксгеликобактерного гастритаудетей предложен алгоритм наблюдения за данной категорией пациентов, включающий сроки проведения морфологического исследования желудка в постэрадикационный период.
Внедрение в клиническую практику.
Полученные результаты используются в лечебной работе гатроэнтеро-логических отделений детской клинической больницы №2 имени акаде-микаВ.П. Бисяриной, детской клинической больницы № 3, областнойдет-ской клинической больницы г. Омска. Результаты исследования внедрены в учебный процесс на кафедрах патологической анатомии с курсом клиническойпатологии,детскихболезней№ 1 и№2 Омской государственной медицинской академии.
Положения диссертации, выносимые на защиту:
-
Дисрегуляция в системе клеточного обновления слизистой оболочки желудка у детей с H.pylori-ассоциированным гастритом в большей степени выражена в антральном отделе в сравнении с телом желудка и проявляется неравномерно в различных функциональных компарт-ментах слизистой оболочки с максимальными нарушениями в зоне покровно-ямочного эпителия и эпителиоцитов глубоких отделов желез.
-
Постэрадикационный период удетей с H.pylori-ассоциированным гастритом характеризуется вариабельным течением: у большинства пациентов (73,5%) на фоне элиминации возбудителя происходит полное обратное развитие воспалительных изменений, у другой части детей (26,5%) наблюдается персистенция воспалительного инфильтрата в слизистой оболочке антрального отдела желудка в течение 12 месяцев после уничтожения инфекта.
-
Персистенция воспалительного инфильтрата в постэрадикационный период удетей сопровождается дисрегуляцией в системе клеточного обновления эпителиального барьера желудка и ведет к прогрессиро-ванию гастрита.
4. Прогностически неблагоприятными факторами в отношении развития постэрадикационного гастрита являются: наличие эрозивно-яз-венных дефектов в слизистой оболочке гастродуоденальной зоны; умеренная и выраженная степень колонизации антрального отдела желудка Н. pylori; увеличенное число В-лимфоцитов и плазматических клеток, инфильтрирующих собственную пластинку слизистой оболочки желудка; низкий уровень экспрессии СРР32 и высокий -Вс1-2 в клетках воспалительного инфильтрата; ускоренный апоптоз эпителиоцитов в антральном отделе желуцка; высокий уровень экспрессии HLA-DR-антигенов. Апробация работы.
Основные положения работы были доложены и представлены на 3-ей Восточно-Сибирской гастроэнтерологической конференции «Клинико-эпидемиологические и этноэкологические проблемы заболеваний органов пищеварения» (Красноярск, 2003), 4-ой Восточно-Сибирской гастроэнтерологической конференции «Клинико-эпидемиологические и этноэкологические проблемы заболеваний органов пищеварения», 7-ой республиканской терапевтической конференции (Абакан, 2004), городском обществе педиатров (Омск, 2003), городском обществе гастроэнтерологов (Омск, 2003), заседании ассоциации патологоанатомов (Омск, 2003), VII Конгрессе педиатров России "Детская гастроэнтерология: настоящее и будущее" (Москва, 2002). Публикации.
По теме диссертации опубликовано 15 печатных работ, из них 4 - в журналах по перечню ВАК Минобразования РФ. Объем и структура диссертации.
Диссертация изложена на 301 странице машинописного текста, состоит из введения, обзоралитературы, описания материалов и методов исследования, 4 глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций иуказателялитературы. Работа иллюстрирована 37 таблицами, 104 рисунками и 4 схемами. Библиографический указатель содержит 366 источников, в том числе 92 - отечественных и 274 - зарубежных.
