Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 13
1.1 Роль иммунновоспалительных механизмов на развитие атеросклероза при ревматических заболеваниях 13
1.2 Атеросклероз при ревматоидном артрите и системной красной волчанке 15
1.3 Атеросклероз при системных васкулитах 19
1.4 Атеросклероз при гранулематозе с полиангиитом (Вегенера) 21
1.5 Современные методы оценки субклинического атеросклероза 25
1.5.1 Ультразвуковое исследование сонных артерий 25
1.5.2 Аппланационная тонометрия 28
1.5.3 Измерение лодыжечно-плечевого индекса 32
ГЛАВА 2. Материалы и методы 36
2.1 Критерии отбора участников исследования 36
2.2 Обследование пациентов 37
2.3 Методы исследования 41
2.3.1 Ультразвуковое исследование сонных артерии 42
2.3.2 Аппланационная тонометрия 42
2.3.3 Измерение лодыжечно-плечевого индекса 43
2.4 Сердечно-сосудистые осложнения 44
2.5 Методы статистического анализа полученных результатов 44
ГЛАВА 3. Результаты исследования 46
3.1 Характеристика группы 46
3.2 Частота «традиционных» факторов риска развития сердечнососудистых заболеваний 47
3.3 Влияние факторов, ассоциированных с гранулематозом с полиангиитом, на частоту «традиционных» факторов риска сердечнососудистых заболеваний 49
3.4 Субклинический атеросклероз 56
3.4.1 Сравнительная характеристика больных гранулематозом с полиангиитом и пациентов контрольной группы 56
3.4.2 Ультразвуковое исследование сонных артерий 58
3.4.3 Измерение лодыжечно-плечевого индекса 63
3.4.4 Аппланационная тонометрия 66
3.5 Сердечно-сосудистые осложнения 67
3.6 Многофакторный анализ 75
ГЛАВА 4. Обсуждение 78
Выводы 85
Практические рекомендации 86
Список литературы
- Атеросклероз при ревматоидном артрите и системной красной волчанке
- Ультразвуковое исследование сонных артерии
- Частота «традиционных» факторов риска развития сердечнососудистых заболеваний
- Измерение лодыжечно-плечевого индекса
Введение к работе
Актуальность проблемы
Гранулематоз с полиангиитом (Вегенера; ГПА) относится к васкулитам,
ассоциированным с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами
– АНЦА (anti-neutrophil cytoplasmic antibody - ANCA). В прошлом прогноз для
жизни у больных с АНЦА-ассоциированными васкулитами был
неблагоприятным; большинство пациентов умирали в течение года после установления диагноза. Однако применение глюкокортикостероидов (ГКС), а позднее цитостатиков привело к значительному увеличению выживаемости пациентов, что отразилось на структуре их смертности, а именно увеличилась доля сердечно-сосудистых катастроф.
Для некоторых ревматических заболеваниях, в частности ревматоидном артрите (РА) и системной красной волчанке (СКВ), установлено ускоренное развития атеросклероза, а для ревматоидного артрита и других воспалительных заболеваний суставов разработаны рекомендации по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ).
Исследований, посвященных проблеме атеросклероза при системных
васкулитах, в том числе АНЦА-ассоциированных, проведено немного. В силу
низкой распространенности данной патологии изучение проблемы
проводилось на небольших выборках. В эти исследования, как правило,
включали пациентов с различными системными васкулитами, что затрудняло
оценку сердечно-сосудистого риска для отдельных нозологических форм.
Большинство работ предполагало оценку выраженности
атеросклеротического поражения сосудов с помощью одного метода (ультразвуковое измерение толщины комплекса интима-медиа (КИМ) сонных артерий, или расчет лодыжечно-плечевого индекса (ЛПИ) или определение скорости распространения пульсовой волны (СРПВ)). Результаты этих исследований оказались неоднозначными.
В связи с этим представляется актуальным изучение частоты сердечно-
сосудистых осложнений, распространенности субклинического атеросклероза периферических артерий с помощью неинвазивных методов исследования, а также оценка роли «традиционных» факторов риска и факторов, ассоциированных с основными заболеваний, в развитии атеросклероза у больных ГПА.
Цель исследования
На основании результатов неинвазивных методов установить частоту и факторы риска развития субклинического атеросклероза брахиоцефальных артерий и артерий нижних конечностей у больных гранулематозом с полиангиитом (Вегенера).
Задачи исследования
1. Изучить частоту «традиционных» факторов риска развития сердечно
сосудистых заболеваний у больных ГПА;
2. Определить частоту субклинического атеросклероза на основании
результатов ультразвукового исследования сонных артерий и измерения
лодыжечно-плечевого индекса;
-
Оценить жесткость артерий с помощью аппланационной тонометрии и изучить ее связь с активностью ГПА;
-
Оценить клиническое значение факторов, ассоциированных с ГПА, в развитии субклинического атеросклероза сонных и периферических артерий;
5. Изучить частоту сердечно-сосудистых осложнений (инфаркта
миокарда, инсульта, перемежающейся хромоты, вмешательств на сосудах) и
их связь с «традиционными» факторами риска и факторами,
ассоциированными с ГПА.
Научная новизна
Впервые для диагностики субклинического атеросклероза
брахиоцефальных и периферических артерий у больных ГПА использованы одновременно три метода: ультразвуковое измерение толщины интима-медиа (ТИМ) брахиоцефальных артерий, измерение лодыжечно-плечевого индекса (ЛПИ) и определение скорости распространения пульсовой волны (СРПВ).
У обследованных больных установлена высокая частота
«традиционных» факторов риска сердечно-сосудистых осложнений (ССО), в том числе гиперхолестеринемии (ГХ), артериальной гипертонии (АГ), сахарного диабета, избыточной массы тела, ранней менопаузы, возраста, пола, курения, снижения функции почек, а также показана их зависимость от особенностей течения ГПА и проводимой терапии. Риск развития ССО, который оценивали с помощью шкалы SCORE, был высоким или очень высоким у половины больных ГПА, что отражало высокую частоту «традиционных» факторов риска, в том числе ухудшения функции почек.
Результаты исследования показали, что определенный вклад в развитие атеросклероза у больных ГПА вносят факторы, ассоциированные с системным васкулитом, такие как длительность заболевания, индекс необратимых повреждений при васкулите (VDI), длительность терапии ГКС, суммарная доза циклофосфамида (ЦФА).
Практическая значимость
У больных ГПА установлена высокая частота некоторых
«традиционных» факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, что требует своевременного их выявления и коррекции путем диетотерапия, снижения массы тела, дозированных физических нагрузок, применения гиполипидемических и антигипертензивных препаратов.
У больных ГПА показана высокая частота субклинического атеросклероза периферических артерий, что обосновывает применение УЗИ сонных артерии и измерение ЛПИ с целью ранней диагностики атеросклеротического поражения сосудов, особенно при наличии ССО, таких как ИМ или инсульт в анамнезе.
Результаты данного исследования могут способствовать
совершенствованию ранней диагностики и профилактики
атеросклеротического поражения сосудов и ССО у больных ГПА.
Положения, выносимые на защиту
-
«Традиционные» факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний у больных ГПА наблюдаются с высокой частотой, большинство больных ГПА находятся в группе высокого и очень высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений по шкале SCORE;
-
Субклинический атеросклероз по данным ультразвукового исследования сонных артерий и измерения ЛПИ выявляется у больных ГПА с большей частотой, чем в группе контроля, сопоставимой по профилю «традиционных»факторов, полу и возрасту;
-
Показатели жесткости сосудов выше у больных ГПА выше, чем в контрольной группе, при этом СРПВ не зависит от активности васкулита и достоверно не отличается у больных с обострением и ремиссией заболевания;
-
На развитие субклинического атеросклероза периферических артерий оказывают влияние как «традиционные» факторы, так и факторы, ассоциированные с ГПА;
-
Сердечно-сосудистые заболевания развиваются среди пациентов с ГПА с высокой частотой, которая зависит от выраженности «традиционных» и ассоциированных с ГПА факторов.
Апробация работы
Апробация диссертационной работы проведена на совместном
заседании сотрудников кафедры внутренних, профессиональных болезней и
пульмонологии медико-профилактического факультета ГБОУ ВПО «Первый
МГМУ им. И.М.Сеченова» Минздрава России, кафедры внутренних болезней
факультета фундаментальной медицины МГУ имени М.В.Ломоносова,
кафедры нефрологии и гемодиализа института профессионального
образования ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М.Сеченова» Министерства
здравоохранения Российской Федерации. Материалы диссертации
представлены на ANCA Workshop (Париж, 2013), EULAR (Мадрид, 2013), заседании Московского кардиологического общества (Москва, 2013).
Личный вклад автора
Вклад автора заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки задач, их теоретической и практической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях и их внедрения в практику.
Внедрение в практику
Результаты используются в работе ревматологического и
терапевтического отделений УКБ№3 Первого МГМУ им. И. М. Сеченова, в учебном процессе на кафедре внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии Первого МГМУ им. И. М. Сеченова.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 7 печатных работы, в том числе 5 — в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК.
Объем и структура диссертации
Атеросклероз при ревматоидном артрите и системной красной волчанке
В исследованиях последних лет показано, что увеличение риска ССЗ при системных васкулитах и других ревматических заболеваниях связано не только с «традиционными» факторами риска, но и с иммуновоспалительными механизмами, лежащими в основе развития как ревматических заболеваний, так и атеросклероза [3]. При хронической активации иммунного ответа создаются условия для гиперпродукции провоспалительных цитокинов и относительной недостаточности синтеза противовоспалительных медиаторов. В результате развиваются сосудистые нарушения, составляющие основу атеротромбоза: дисфункция эндотелия, синтез активированным эндотелием и иммунокомпетентными клетками «проатерогенных» и «прокоагулянтных» медиаторов, модификация липидов и отложение их атерогенных фракций в сосудистой стенке [1,3]. Многие иммунологические маркеры атеросклероза (белки острой фазы воспаления, провоспалительные цитокины, клеточные молекулы адгезии), с одной стороны, отражают активность хронического воспалительного процесса при ревматических заболеваниях, с другой - являются предикторами атеротромботических осложнений и ассоциируются с «традиционными» факторами риска ССЗ [3-5]. К таким иммунологическим маркерам относят фактор некроза опухоли- (ФНО-) и интерлейкин-6 (ИЛ 6) [6-10]. Помимо прямого провоспалительного действия, они обладают широким спектром иммунорегуляторных эффектов и оказывают влияние на обменные процессы [7,8]. ФНО- способствует миграции лейкоцитов в эндотелий, вызывает увеличение синтеза молекул адгезии и хемоатрактантов и проницаемости капилляров [9]. Дисфункция эндотелия развивается и благодаря прямому действию ФНО- на интиму сосудов. Биологические эффекты ИЛ 6 реализуются через активацию эндотелиальных клеток, пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток [10-12]. Изучение эффектов данных медиаторов послужило основанием для разработки нового класса биологических «антицитокиновых» препаратов, первыми из которых стали ингибиторы ФНО-. Результаты некоторых исследований свидетельствуют о том, что ингибиторы ФНО- не только подавляют активность РА, но и оказывают благоприятное влияние на обменные нарушения (улучшение инсулиночувствительности, нормализация липидного обмена) и развитие атеросклероза [13,14, 15].
Воспалительные изменения интимы сосудов развиваются и при атеросклерозе, и при АНЦА-ассоциированных системных васкулитах. В обоих случаях активация эндотелиоцитов и их повреждение происходят как под действием факторов окружающей среды (бактериальная или вирусная инфекция, токсины, курение) или биохимических изменений (гипергликемия, дислипидемия и т.д.), так и в результате иммунной реакции in situ [16, 17]. Активированные эндотелиальные клетки экспрессируют адгезивные молекулы, секретируют цитокины, хемокины, факторы роста, металлопротеиназы, проявляют прокоагуляционные свойства [18]. Различие между атеросклерозом и системными васкулитами заключается в клеточно-молекулярных особенностях воспаления и вариантах повреждения сосудов. Для атеросклероза характерны инфильтрация бляшки Т-лимфоцитами и моноцитами/макрофагами, образование пенистых клеток и активация миоцитов. При поражении сосуда в рамках васкулита отмечают нейтрофильную инфильтрацию и развитие фибриноидного некроза и/или гранулематозного воспаления.
Повышение системной и локальной секреции медиаторов воспаления, а также усиленное взаимодействие между эндотелиоцитами и моноцитами при васкулите может способствовать формированию атеросклеротических бляшек и развитию генерализованной эндотелиальной дисфункции.
Активация эндотелия при системном васкулите может быть следствием образования специфических аутоантител, в том числе против эндотелиальных клеток и АНЦА [19, 20]. Васкулит поддерживает развитие иммунных реакций, сопровождающих атерогенез, например, за счет экспрессии аутоантигенов (в том числе белка теплового шока 60/65 - БТШ 60/65) на активированных эндотелиоцитах. Экспериментальные данные подтверждают важную роль иммунного ответа, направленного против БТШ 60/65, в атерогенезе. Антитела к БТШ 60/65 рассматривают в настоящее время как независимый фактор риска развития атеросклероза коронарных и сонных артерий [21]. Кроме того, типичные для васкулита изменения эндотелия (эндотелиальная дисфункция) могут способствовать повышенному окислению циркулирующих липопротеинов низкой плотности (ЛНП) [22] и накоплению окисленных ЛНП в субэндотелиальной области. Окисленные ЛНП усугубляют провоспалительные процессы в эндотелии, способствуют активации моноцитов и макрофагов и формированию пенистых клеток. Усиленная продукция антител к окисленным ЛНП, наблюдающаяся при васкулитах и других ревматических заболеваниях, коррелирует с частотой развития инфарктов миокарда, нарушений мозгового кровообращения, прогрессированием коронарного атеросклероза, а также развитием рестеноза коронарных артерий после ангиопластики [23].
Ультразвуковое исследование сонных артерии
Системные васкулиты — группа болезней со сходным патогенезом, в основе которых лежит генерализованное поражение сосудов (артерий и вен различного калибра) со вторичным вовлечением в патологический процесс органов и тканей [50]. Клинические проявления системных васкулитов зависят от локализации и калибра пораженных сосудов, а также от природы воспалительного процесса. Васкулит может развиться на фоне других патологических состояний (инфекций, системных заболеваний соединительной ткани и т.д.), но чаще всего является самостоятельным аутоиммунным заболеванием [50, 51].
По данным немногочисленных исследований, скорость развития атеросклероза и частота ССЗ отличаются при различных системных васкулитах [52]. Так, при гигантоклеточном артерииите (ГКА), относящемся к группе васкулитов с поражением крупных сосудов, убедительных данных в пользу повышения заболеваемости и смертности от ССЗ, ассоциированных с атеросклерозом, не получено [53-56]. Более того, С. Gonzalez-Juanatey и соавт. недавно показали, что ТИМ сонных артерий у пациентов с ГКА была меньше, чем у пациентов контрольной группы того же возраста [54]. В то же время при артериите Такаясу атеросклероз развивается быстрее, чем в общей популяции [57-59], что было
подтверждено при морфологическом исследовании аутопсийного материала [60]. Е. Seyahi и соавт. провели ультразвуковое исследование сонных артерий у 30 молодых пациентов с артериитом Такаясу [58]. Атеросклеротические бляшки были выявлены у 27% больных и только у 2% пациентов контрольной группы того же пола и возраста.
К системным васкулитам с поражением сосудов среднего калибра относят болезнь Кавасаки и узелковый полиартериит. N. Noto и соавт. измеряли ТИМ сонных артерий у 20 подростков с болезнью Кавасаки и здоровых людей того же пола и возраста. ТИМ и жесткость сонных артерий у больных васкулитом были значительно увеличены по сравнению с контролем [61]. На основании полученных данных исследователи сделали вывод о том, что пациенты с поражением коронарных артерий в рамках болезни Кавасаки предрасположены к более быстрому развитию атеросклероза. Эта гипотеза была подтверждена в более крупном исследовании, проведенном в Гонконге [62]. У больных узелковым полиартериитом частота атеросклеротического поражения сосудов не изучалась.
И, наконец, выделяют системные васкулиты с поражением мелких сосудов, которые классифицируют в зависимости от наличия антинейтрофильных цитоплазматических антител (АНЦА). АНЦА отсутствуют в крови у пациентов с пурпурой Шенлейн-Геноха, криоглобулинемическим васкулитом или кожным лейкоцитокластическим ангиитом. Важным этапом эволюции представлений о системных васкулитах стало формирование понятия о некротизирующих васкулитах и выделение группы АНЦА-ассоциированных васкулитов, к которым относят гранулематоз с полиангиитом, эозинофильный гранулематоз с полиангиитом и микроскопический полиангиит [63-66]. По данным большинства исследований, проведенных в последнее время, ССЗ являются одной из ведущих причин смертности при АНЦА-ассоциированных васкулитах [67 71]. Для АНЦА-васкулитов характерна также высокая частота субклинического атеросклероза. Так, М. Zaenker и соавт. [72] и К. de Leeuw и соавт. [73] продемонстрировали увеличение ТИМ сонных артерий у пациентов с АНЦА-ассоциированными васкулитами по сравнению с таковой в контрольной группой. К. Raza и соавт. оценивали эндотелиальную функцию у пациентов с АНЦА-ассоциированными васкулитами путем измерения поток-зависимой дилатации плечевой артерии после реактивной гиперемии и выявили значительное нарушение вазодилатации у пациентов с активным заболеванием, причем эндотелиальная дисфункция уменьшалась под действием иммуносупрессивной терапии [74]. Кроме того, имеются данные о снижении лодыжечно-плечевого индекса и/или повышении жесткости сосудов у пациентов с АНЦА-ассоциированными васкулитами [75, 76]. При этом степень жесткости артерий коррелировала с активностью заболевания. Во время ремиссии васкулита этот показатель был сопоставим с таковым у здоровых людей.
Представления о гранулематозе с полиангиитом с течением времени эволюционировало от варианта узелкового полиартериита до отдельной нозологии [77].
В настоящее время известно, что гранулематоз с полиангиитом (ГПА) -АНЦА-ассоциированный васкулит, который характеризуется развитием гранулематозного воспаления верхних и нижних дыхательных путей и некротизирующего васкулита, поражающего мелкие и средние сосуды (капилляры, венулы, артериолы и артерии), а также некротизирующего гломерулонефрита. При ГПА наблюдается тяжелое поражение верхних дыхательных путей, которое проявляется болью в области придаточных пазух и кровянисто-гнойным отделяемым из носа и может привести к изъязвлению слизистой оболочки носа, перфорации перегородки и
седловидной деформации носа. Поражение легких наблюдается у 85-90% пациентов и сопровождается рентгенологическими изменениями, а также кашлем, одышкой, кровохарканьем и болью в груди. Гранулематозное воспаление и рубцевание могут привести к стенозу гортани, который развивается у 16% пациентов и может осложниться тяжелой обструкцией дыхательных путей. В 52% случаев наблюдается поражение глаз - от легкого конъюнктивита до дакриоцистита, эписклерита, склерита, гранулематозного склероувеита, иридоциклита, гранулемы ретробульбарной клетчатки и экзофтальма.
По данным некоторых авторов симптоматика обусловленная гранулематозным поражением, с течением времени может занять доминирующее положение в клинической картине заболевания: несмотря на проводимое лечение возрастает частота развития псевдотумора орбиты и подскладочного гранулемы гортани, в то время как доля симптомов, ассоциированных с некротизирующим васкулитом, в результате иммуносупрессивного лечения, как правило, снижается [78].
Поражение почек имеет место у 77% больных и обычно преобладает в клинической картине [79].
Долгое время поражение почек может ограничиваться легким гломерулонефритом с небольшой протеинурией и гематурией, но как только появляется почечная недостаточность, она быстро прогрессирует, если не проводится адекватное лечение [50, 80]. Без лечения заболевание приводит к летальному исходу в течение нескольких недель или месяцев. После введения в практику циклофосфамида и преднизолона в качестве стандарта терапии ГПА [81] прогноз значительно улучшился: у 75% пациентов удается достичь ремиссии, у 90% - значительно улучшить состояние. Наиболее частыми причинами летальных исходов являются интеркуррентные инфекции, дыхательная и почечная недостаточность, сердечно-сосудистые катастрофы, злокачественные новообразования (рак мочевого пузыря) [82].
Частота «традиционных» факторов риска развития сердечнососудистых заболеваний
В исследование были включены 102 пациента с ГПА. Средний возраст пациентов составил 52±15 лет. Среди них было 43 (42,2%) мужчины и 59 (57,8%) женщин. Диагноз во всех случаях соответствовал критериям Американской Коллегии Ревматологов и номенклатуре, принятой на конференции в Чапел-Хилле в 2012 г. [133, 134]. Локальный, ранний системный и генерализованный варианты болезни диагностировали у 33, 24 и 45 пациентов, соответственно. Поражение легких наблюдалось у 60 (58,8%) пациентов, поражение почек - у 45 (44,1%). Медиана длительности заболевания составила 5 лет [2; 9]. Продолжительность заболевания была менее 5 лет у 52 (51%) больных, 5 лет - у 50 (49%). У 76 (74,5%) пациентов были обнаружены АНЦА, в том числе к протеиназе-3 у 67 (65,7%), к миелопероксидазе - у 9 (8,8%). У 62 (61%) пациентов диагноз был подтвержден морфологически при исследовании биоптата: слизистой оболочки носа — у 29 пациентов (46,8%), образования орбиты — у 21 пациента (33,6%), легкого — у 11 (18%), почки — у 1 (1,6%). В соответствии с определениями СНСС2012 (Chapel Hill Consensus Conference 2012) для ГПА при морфологическом исследовании наблюдалось некротизирующее гранулематозное воспаление, с поражением верхних и нижних дыхательных путей, и некротизирующий васкулит с поражением мелких и средних сосудов; в биоптате почки — картина некротизирующего гломерулонефрита [134].
Медиана индекса активности BVAS медиана составила 2 [0;5], ремиссия по BVAS была установлена у 73 (71,6%) пациентов, у 7 пациентов (6,8%) было констатировано персистирование активности заболевания, у 22 (21,6%) - обострение васкулита. Для оценки тяжести последствий васкулита использовался индекс VDI. Его медиана равнялась 4 [2; 5]; VDI ниже 5 отмечен у 67 (65,7%) пациентов, 5 и более - у 35 (34,3%).
Глюкокортикостероиды получали 95 (93%) пациентов, при этом медиана длительности применения ГКС составила 3 года [1;6], в том числе в дозе 20 мг/сутки (в пересчете на преднизолон) - 6 мес [3;10]. Циклофосфамид получал 71 (70%) пациент, при этом медиана суммарной дозы ЦФА равнялась 17,5 г [0; 54]. У 89 (87,3%) пациентов суммарная доза
Наиболее распространенными «традиционными» факторами риска ССЗ у пациентов с ГПА были АГ (70,6%), ГХ (73,5%), избыточная масса тела (61,7%). Снижение СКФ ниже 90 мл/мин наблюдалось у 76 (74,5%) больных, ниже 60 мл/мин — у 30 (29%) пациентов, ниже 30 мл/мин – у 7 (6,9%). Кроме того, у 42 (41,2%) пациентов выявили гипертрофию миокарда левого желудочка (ИММЛЖ 125 г/м2). ИММЛЖ у всех обследованных пациентов составил 116±30 г/м2.
В Таблице 5 представлено распределение пациентов основной группы по категориям риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний в течение 10 лет по шкале SCORE. У 54 (53,0%) пациентов риск был высоким или очень высоким (5).
Таким образом, результаты исследования показали высокую распространенность «традиционных» факторов риска развития ССЗ у больных ГПА. Чаще всего встречались АГ (70,6%), ГХ (73,5%), избыточная масса тела (61,7%), снижение СКФ 90 мл/мин — у 74,5% больных. У 36,3 % больных выявлена ХБП III-IV стадии, которая ассоциируется с высоким риском ССО. Риск смерти от ССЗ в течение 10 лет, который оценивали по шкале SCORE, был высоким или очень высоким (5) у 54 (53%) больных.
Влияние факторов, ассоциированных с ГПА, на частоту «традиционных» факторов сердечно-сосудистых заболеваний Длительность ГПА. При сравнении частоты «традиционных» факторов риска между группами больных с ГПА с разной продолжительностью заболевания статистически значимых различий не выявлено (табл. 6).
Варианты ГПА. При сравнение пациентов с разными вариантами ГПА отмечена более высокая частота гиперурикемии у больных с генерализованным вариантом заболевания, а также статистически значимое повышение уровней ОХ, МК, ИММЛЖ в данной группе по сравнению с группой больных локальным вариантом ГПА (табл. 7). В данном случае сравнение проводилось только двух вариантов: локального и генерализованного (включившего в себя ранний системный вариант). Ранний системный и генерализованный варианты ГПА были объединены с учетом сопоставимых прогноза и тактики лечения больных [144, 145].
Наличие АНЦА. В группе больных ГПА с АНЦА частота гиперхолестеринемия была достоверно выше, чем в группе пациентов без АНЦА (79,0% и 57,7%, соответственно; р 0,05). Уровни общего холестерина и триглицеридов также были достоверно выше в первой группе (табл. 8). Других отличий частоты или уровней сердечно-сосудистых факторов риска между двумя группами выявлено не было.
Сравнительная характеристика больных ГПА и пациентов контрольной группы У 49 больных ГПА и 25 добровольцев сопоставимого пола и возраста провели УЗИ брахиоцефальных артерий, аппланационную тонометрию и измерение ЛПИ. Две группы не отличались по возрасту, полу, частоте основных факторов риска (табл. 14), за исключением ХБП 3-4 стадии, частота которой была выше в основной группе, что связано с поражением почек в рамках ГПА (у 47% пациентов).
У больных основной группы по сравнению с контролем была выше ТИМ сонных артерий (1,13±0,31 и 0,98±0,19 мм, соответственно; р 0,05) и значительно чаще отмечалось увеличение этого показателя 0,9 мм. АСК бляшки в сонных артериях также чаще выявляли в основной группе, однако разница с контролем не достигла статистической значимости (Рис. 2, табл. 14).
Измерение лодыжечно-плечевого индекса
В работе представлены результаты обследования 102 пациентов с ГПА, у которых оценивали частоту и уровни «традиционных» факторов риска развития ССЗ, а также влияние факторов, ассоциированных с системным васкулитом, на развитие атеросклероза. У 49 больных ГПА и 25 пациентов контрольной группы сравнивали частоту субклинического атеросклероза сонных и периферических артерий, для диагностики которого использовали УЗИ сонных артерий, аппланационную тонометрию и ЛПИ.
«Традиционные» факторы риска были выявлены у большинства пациентов с ГПА. Чаще всего встречались АГ (70,6%), ГХ (73,5%) и избыточная масса тела (61,7%). Риск смерти от ССЗ в течение 10 лет, рассчитанный по шкале SCORE, у большинства пациентов был высоким и очень высоким (53%). Высокую частоту «традиционных» факторов риска у пациентов с ГПА можно объяснить необходимостью приема ГКС, способствующих развитию метаболических нарушений и повышению АД, а также малоподвижным образом жизни. Последний связан с поражением жизненно-важных органов (почки, легкие, гортань, сосуды, сердце) и органов, необходимых для движения и ориентации в пространстве (орган слуха и равновесия, орган зрения, суставы, мышцы). Большинство пациентов с генерализованным вариантом васкулита были нетрудоспособными. Кроме того, у трети больных диагностирована ХБП 3-4 стадии (снижение расчетной СКФ 60 мл/мин/1,73 м ), которая ассоциируется с высоким риском развития ССО [139, 146]. Высокая распространенность ХБП среди пациентов с ГПА связана с поражением почек, которое отмечалось почти у половины больных.
Признаки субклинического атеросклероза периферических артерий в виде увеличения ТИМ, АСК бляшек в брахиоцефальных артериях или снижения ЛПИ 0,9 были выявлены у 75,5%, 30,6% и 16,3% из 49 больных, соответственно. Частота этих изменений была выше, чем в контрольной группе пациентов сопоставимого пола и возраста, несмотря на сходную частоту основных «традиционных» факторов риска, что косвенно подтверждает роль факторов риска, ассоциированных с ГПА, в развитии атеросклероза. Сходные результаты приводят и другие авторы. Так, по данным G. Chironi и соавт. [96], АСК бляшки в аорте и сонных артериях у 50 больных системным васкулитом определялись чаще, чем у 100 пациентов контрольной группы, у которых частота традиционных факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний была сопоставимой. К. de Leeuw и соавт. [73] при обследовании 23 пациентов с ГПА выявили увеличение ТИМ сонных артерий по сравнению с группой контроля (р 0,004). При этом основная и контрольная группы не отличались по частоте «традиционных» факторов, однако имели достоверные различия по уровням СРБ и VCAM-1.
S. Sangle и соавт. [76] обнаружили снижение ЛПИ у 20,4% больных системными васкулитами, в том числе ГПА, и только у 4% пациентов контрольной группы (р 0,03). Снижение ЛПИ ассоциировалось со значительным увеличением частоты ССЗ (45,5% и 11,6%, р 0,01). В нашем исследовании у пациентов с ССЗ в анамнезе (ИМ, инсульт, вмешательства на коронарных артериях) также отмечено достоверное увеличение частоты снижения ЛПИ 0,9 по сравнению с группой больных ГПА без ССЗ (60% и 8,7%, р 0,05). В первой группе была также выше средняя ТИМ и ниже средний ЛПИ по сравнению с таковыми у пациентов без ССЗ.
У больных ГПА, как и в общей популяции, важную роль в развитии субклинического атеросклероза играли «традиционные» факторы риска, в частности возраст, АГ, сахарный диабет, курение, а также нарушение функции почек. Частота субклинического атеросклероза брахиоцефальных артерий не зависела от варианта ГПА и длительности терапии ГКС, хотя последние обладают проатерогенными свойствами [147]. В то же время субклинический атеросклероз сонных артерий ассоциировался с длительностью васкулита, более высокими суммарной дозой ЦФА и индексом VDI. Помимо суммарной дозы ЦФА и индекса VDI предикторами снижения ЛПИ были длительность ГПА и терапии ГКС. В исследовании M. Faurschou и соавт. [89] у пациентов, получивших более высокую дозу ЦФА, также было выявлено увеличение риска развития ССО. ЦФА, вряд ли оказывает прямое влияние на сердечно-сосудистый риск. Скорее, увеличение частоты субклинического атеросклероза отражало более длительное и тяжелое течение ГПА, сопровождающееся персистируюющим воспалением. Более высокое значение индекса VDI у пацентов с субклиническим атеросклерозом также свидетельствует о более длительном и тяжелом течении васкулита с развитием необратимого поражения внутренних органов. Мы не оценивали роль еще одного потенциально важного фактора - частоты обострений васкулита. В исследовании К. de Leeuw с соавт. количество обострений системного васкулита было единственным фактором, достоверно влияющим на увеличение ТИМ [73].
СРПВ и показатели центральной гемодинамики, отражающие жесткость стенки сосудов, считают общепринятыми предикторами ССО [100]. Жесткость стенки артерии зависит от многих факторов, в том числе воспаления. В исследовании A. Booth и соавт. у 31 больного АНЦА-ассоциированным васкулитом была установлена четкая связь между воспалением и жесткостью сосудистой стенки [75]. Вне обострения васкулита достоверные различия жесткости сосудистой стенки между основной и контрольной группами отсутствовали. Мы сравнивали СРПВ у пациентов с обострением и ремиссией васкулита и не выявили каких-либо отличий между этими группами. Кроме того, результаты аппланационной тонометрии были сопоставимыми в основной и контрольной группах, хотя повышение СРПВ 9,7 м/с чаще отмечалось у больных ГПА. В то же время пациентов со значением СРПВ 12 м/с, который считают пороговым с позиции сердечно-сосудистого риска, выявлено не было. Таким образом, результаты аппланационной тонометрии не имели значения для оценки активности системного васкулита, хотя они могут быть использованы для определения риска развития ССО.
В нашем исследовании ССЗ наблюдались у 10 (9,8%) пациентов с ГПА, в том числе ИМ — у 4 (3,9%), инсульт - у 3 (2,9%), вмешательства на сосудах - у 3 (2,9%). R. Suppiah и соавт. в течение 5 лет наблюдали 535 пациентов с АНЦА-ассоциированными васкулитами (281 пациент с ГПА и 254 с МПА) и оценивали у них риск развития ССЗ (внезапная сердечная смерть, ОНМК, ИМ, АКШ, стентирование коронарных артерий) [90]. В течение указанного срока развитие указанных исходов было отмечено у 13,8% больных, в том числе у 11,7% пациентов с ГПА и 16,1% больных МПА. При многофакторном анализе исследователи выявили 2 предиктора сердечно-сосудистых исходов - диастолическую артериальную гипертонию и возраст. Наличие АНЦА к протеиназе-3 ассоциировалось с более низким риском развития ССЗ, чем отсутствие АНЦА и наличие АНЦА к миелопероксидазе. В нашем исследовании независимыми предикторами развития ССЗ по данным многофакторного анализа были мужской пол, наличие гипертрофии миокарда (увеличение ИММЛЖ) и высокий VDI. Таким образом, на основании результатов нашего исследования можно сделать вывод, что мужчины с гипертрофией миокарда (повышенным ИММЛЖ) и высоким VDI находятся в группе высокого риска развития ССЗ.
