Введение к работе
Актуальность проблемы
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является одной из важнейших проблем здравоохранения, вносящей свой существенный вклад в рост временной нетрудоспособности, увеличение случаев инвалидности и преждевременной смертности (Чучалин А.Г., 2012). Ранее считалось, что ХОБЛ и такие сердечно - сосудистые заболевания, как ишемическая болезнь сердца (ИБС), артериальная гипертония, являются отдельными независимыми нозологическими формами, сопутствующими друг другу, и каждая патология, развивающаяся под действием различных факторов риска, является прерогативой различных областей медицинской практики. Однако, данные, полученные в ходе недавно проведенных крупномасштабных исследований, свидетельствуют о наличии высоко значимой связи развития сердечно - сосудистой патологии при ХОБЛ (Авдеев С.Н., 2007, Sin D.D., 2005). Одну из ключевых ролей в молекулярных механизмах патогенеза ХОБЛ играет оксидативный стресс (Чучалин А.Г., 2004; Соодаева С.К., 2006; Фархутдинов Ш.У., 2006, Clapp B.R., 2005). Оксидативный стресс при ХОБЛ носит не только местный, но и системный характер. Это ведет к тому, что поражаются не только дыхательные пути, но системная циркуляция, а это в свою очередь может приводить к повреждению эндотелия и развитию атеросклероза (Кароли Н.А., Ребров А.П., 2008).
Цель исследования
Оптимизация мониторирования характера течения ХОБЛ на основе комплексного изучения активности антиоксидантного фермента каталазы, полиморфизма гена каталазы и продукта перекисного окисления липидов – малонового диальдегида в крови.
Задачи исследования
1. Определить уровень активности каталазы, содержание малонового диальдегида в плазме крови и характер распределения генотипов и аллелей по полиморфизму С-262Т гена каталазы у больных ХОБЛ и соматически здоровых лиц Астраханского региона
2. Изучить состояние антиоксидантной защиты у больных ХОБЛ на основе определения уровня активности каталазы, распределения частот генотипов и аллелей полиморфного локуса С-262Т гена каталазы и продукта перекисного окисления липидов – малонового диальдегида – в плазме крови в зависимости от типа и степени тяжести заболевания, количества обострений в год, наличия или отсутствия ассоциированной сердечно - сосудистой патологии.
3. Изучить роль влияния различных генотипов по полиморфизму С-262Т гена каталазы на уровни показателей липидного метаболизма у больных ХОБЛ.
4. Оценить влияние структурного полиморфизма гена каталазы на эффективность проводимой стандартной терапии у больных ХОБЛ тяжелого течения.
Научная новизна исследования
Впервые изучен характер распределения аллельных вариантов гена каталазы у больных ХОБЛ и соматически здоровых лиц Астраханского региона. Проведен сравнительный анализ клинического состояния больных ХОБЛ различной степени тяжести в фазе обострения с использованием балльной системы оценки респираторных проявлений заболевания и характера распределения аллельных вариантов гена каталазы. Оценено значение состояния антиоксидантной защиты и характера распределения аллельных вариантов гена каталазы и уровня малонового диальдегида у больных ХОБЛ в зависимости от наличия или отсутствия ассоциированной сердечно - сосудистой патологии. На основе определения активности антиоксидантного фермента каталазы в плазме крови и характера распределения аллельных вариантов гена каталазы, уровня продуктов перекисного окисления липидов – малонового диальдегида – разработаны дополнительные критерии мониторирования течения заболевания у больных ХОБЛ.
Практическая значимость работы
Проведенное комплексное исследование по изучению уровня антиоксидантного фермента – каталазы, продукта перекисного окисления липидов – малонового диальдегида, полиморфизма гена каталазы, состояния сердечно - сосудистой системы с оценкой внутрисердечной и периферической гемодинамики у больных ХОБЛ позволяет формировать группы риска по развитию сердечно - сосудистой патологии у больных ХОБЛ, что в свою очередь обеспечивает своевременное проведение адекватных профилактических мероприятий и тем самым уменьшает количество госпитализаций (частота госпитализаций по поводу сердечно - сосудистых заболеваний у пациентов ХОБЛ выше, чем при обострении самой ХОБЛ).
Основные положения, выносимые на защиту:
1. В патогенезе развития и прогрессирования хронической обструктивной болезни легких важная роль принадлежит развитию окислительного стресса. Выявлено наличие высоко значимой связи развития сердечно - сосудистой патологии при хронической обструктивной болезни легких.
2. Окислительный стресс может быть генетически детерминирован, и его развитие ассоциируется с носительством полиморфных маркеров гена каталазы. Выявлены ассоциации полиморфного локуса С-262Т гена каталазы с риском развития рецидивирующего течения ХОБЛ у жителей г. Астрахани. Обнаружено статистически значимое увеличение лиц-носителей генотипов СТ и С и аллеля Т среди больных ХОБЛ с бронхитической формой заболевания по сравнению с эмфизематозной.
3. У больных ХОБЛ с ИБС и без нее обнаружены статистически значимые различия в частоте регистрации генотипов (Р2-3=0,020 (c2=7,4)). Генотип гена каталазы ТТ обнаруживался только у больных ХОБЛ с ИБС.
Апробация результатов
Основные положения диссертации опубликованы в Астраханском медицинском журнале (2012); Вестнике Российского университета дружбы народов серия «Медицина» (2012); Кубанском научном медицинском вестнике (2013). Материалы диссертации представлены на 93 межвузовской конференции (Астрахань - 2011); на Национальных Конгрессах по болезням органов дыхания (Уфа, 2011; Москва, 2012); Национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2011); Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2011, 2012); Всероссийском научно – образовательном форуме «Кардиология 2012» (Москва, 2012); журнале «Профилактическая медицина» (Москва, 2012, 2013); Московском международном форуме кардиологов (Москва, 2013). Ведущие аспекты диссертации обсуждались на заседаниях кафедр внутренних болезней педиатрического факультета, госпитальной терапии с курсом функциональной диагностики, восстановительной медицины и лечебной физкультуры, нормальной физиологии и анатомии при ГБОУ ВПО АГМА Минздрава России.
Связь с планом научных исследований
Диссертация выполнена в соответствии с планом НИР ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздрава России в рамках комплексно-целевой программы «Хроническая обструктивная болезнь легких: генетические, иммунологические и функциональные критерии прогнозирования течения заболевания и эффективности проводимой терапии». Номер государственной регистрации №01201174980 – ЦМТИС г. Москва.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 22 работ, 3 из которых представлены в журналах, рекомендуемых ВАК РФ.
Структура работы
Диссертационная работа изложена на 135 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, характеристики групп наблюдения и методов исследования, четырех глав собственных исследований и заключения, выводов и практических рекомендаций. Текст иллюстрирован 22 таблицами и 17 рисунками, дополнен двумя клиническими примерами. Указатель литературы содержит 249 источников, из них 165 – отечественных и 84 – зарубежных.
Внедрение результатов исследования
В практику работы ГБУЗ АО «ГКБ № 4 имени В.И. Ленина» и ГБУЗ АО ГКБ №5 г. Астрахани внедрено проведение комплексного изучения показателей состояния антиоксидантной защиты организма, активности воспаления и расчет индекса BODE с целью раннего прогнозирования особенностей течения обострений у больных ХОБЛ. Теоретические положения диссертации используются в учебном процессе, в лекционном курсе и на практических занятиях со студентами, врачами-интернами и клиническими ординаторами на кафедре восстановительной медицины и лечебной физкультуры ГБОУ ВПО АГМА Минздрава России.
