Введение к работе
Актуальность проблемы
Наблюдающийся в последние годы рост заболеваемости циррозами печени, приводящий к стойкой утрате трудоспособности активной части населения [Хазанов А.И. 2006, Маіег К.-Р. 2004], изменению социального статуса больных и ухудшению качества их жизни определяет медико-социальную значимость проблемы. Цирроз печени входит в число шести основных причин смерти в экономически развитых странах у лиц в возрасте 35-64 лет [Fisher N.C. 2002].
Одной из причин смерти при циррозе печени является гепаторенальный синдром (ГРС), особенно тяжело протекающий на фоне алкогольного поражения печени [Тареева И.Е. 2000]. Этанол опасен и как прямой гепатотоксичный агент, и как инициатор оксидативного стресса, цитокшювой атаки и иммунного воспаления в печени. На фоне такой яркой картины основного заболевания ГРС имеет быстропрогрессирующее течение и очень высокую летальность [Esrailian Е. 2005].
Представления о гистологической структуре почек при ГРС варьируют от минимальных изменений до острого канальцевого некроза [Dagher L. 2001, Sherlock S. 2002].
В настоящее время патогенез ГРС представляется не до конца изученным. Известно, что при ГРС происходит активация ренин-ангиотеизин-альдостероновой системы (РААС) - одной из основных вазоконстрикторных систем организма [Arroyo V. 1979, Gines А. 1993]. В связи с этим, актуальной проблемой является изучение генетических механизмов, регулирующих синтез компонентов РААС. Работы по исследованию ассоциации полиморфизмов генов РААС с развитием осложнений алкогольного цирроза печени единичны [Русакова О.С. 2005, Wu Х.Х. 2005].
Единственным эффективным методом лечения ГРС является трансплантация печени, проведение которой способствует полному восстановлению функции почек [Gonwa Т.А. 1995]. Критически важным моментом является выработка тактики терапии, цель которой - подготовка пациента к трансплантации печени [Wong L.P. 2005]. За рубежом в качестве первой линии терапии ГРС рекомендована комбинация вазопрессора терлипрессина и высоких доз альбумина [International Club of Ascites 2005]. Однако эффективность каждого из этих препаратов в отдельности требует дальнейшего изучения [Martin-Llahi М. 2008, Neri S. 2008, Umgelter А. 2008]. В России доступность к такой терапии ограничена. Ряд авторов для лечения ГРС предлагают использование более доступного препарата допамина, в почечных дозах оказывающего вазоконстрикторныи эффект [Маммаев С.Н. 2002, Пиманов СИ. 2008, Mukherjee S. 2008], однако влияние его на выживаемость неизвестно.
Все выше изложенное свидетельствует об актуальности рассматриваемой проблемы и целесообразности углубленного изучения клиники, диагностики, патогенеза и подходов к терапии ГРС на фоне алкогольного цирроза печени (АЦП). Своеобразный механизм развития ГРС и высокая летальность, связанная с ним, послужили основанием для проведения данной работы.
Целью настоящего исследования явилось изучение клинико-морфологических и генетических особенностей ГРС на фоне алкогольного цирроза печени и оценка эффективности его терапии альбумином и вазопрессорами.
Предполагается решить следующие основные задачи:
-
Изучить частоту развития ГРС у больных с АЦП.
-
Описать клиническую картину ГРС на фоне АЦП.
-
Изучить гистологическое строение почек при ГРС на фоне АЦП.
-
Установить ассоциацию полиморфизма генов РААС (гена ангиотензиногена Т174М и гена АПФ 1/D) с течением и исходом ГРС на фоне АЦП.
-
Установить ассоциацию параметров РААС (ренина и альдостерона) с течением и исходом ГРС на фоне АЦП.
-
Оценить эффективность терапии ГРС допамином в сравнении с рутинной терапией АЦП.
-
Оценить эффективность терапии ГРС высокими дозами альбумина в сравнении с рутинной терапией АЦП и комбинацией высокие дозы альбуми-на+терлипрессин в сравнении с комбинацией высокие дозы альбуми-на+плацебо.
Научная новизна:
Установлена частота развития ГРС на фоне АЦП.
Описана клинико-лабораторная картина при ГРС на фоне АЦП.
Описана гистологическая картина изменений в почках при ГРС на фоне АЦП.
Впервые определена роль полиморфизма гена ангиотензиногена Т174М в развитии ГРС при АЦП.
Впервые проведен анализ терапии ГРС допамином в сравнении с рутинной терапией АЦП.
Впервые проведен анализ терапии ГРС высокими дозами альбумина в сравнении с рутинной терапией АЦП; проведен анализ комбинированной терапии ГРС при АЦП высокие дозы альбумина+терлипрессин в сравнении с комбинацией высокие дозы альбумина+плацебо.
Внедрение в практик)'. Результаты, полученные в исследовании, используются в терапии пациентов с ГРС в скоропомощной больнице №64. Полученные в ходе исследования результаты использованы для разработки нового алгоритма клинического ведения пациентов с ГРС на фоне АЦП. Подготовлены и утверждены научным советом РАМН по наркологии методические рекомендации МЗСР РФ «Гепаторенальный синдром при циррозах печени: факторы риска, предупреждение и лечение». Материалы диссертационной работы используются в учебном процессе на кафедре факультетской терапии медицинского факультета РУДН.
Апробация работы состоялась 17 февраля 2010г. на совместном заседании сотрудников кафедры пропедевтики внутренних болезней, кафедры факультетской терапии РУДН с участием врачей ГКБ №64 г.Москвы и сотрудников Национального научного центра наркологии МЗСР РФ. Материалы диссертации представлены на Российской конференции «Гепатология сегодня» (2009).
Основные положения, выносимые на защиту:
-
В последние годы наблюдается тенденция к увеличению заболеваемости алкогольными циррозами печени и их тяжелым осложнением - ГРС.
-
ГРС развивается на фоне выраженной портальной гипертензии и печеночно-клеточной недостаточности.
-
Морфологические изменения в почках при ГРС на фоне АЦП представлены сочетанием алкогольного и шпемического поражения.
-
Полиморфизм гена ангиотензиногена Т174М ассоциирован с риском формирования ГРС на фоне АЦП, в том числе в более раннем возрасте. Нет взаимосвязи полиморфизма гена АПФI/D с течением и исходом ГРС при АЦП.
-
Не установлено взаимосвязи уровней ренина и альдостерона с течением и исходом ГРС.
-
Добавление допамипа к рутинной терапии АЦП улучшает 5-дневную выживаемость пациентов с ГРС.
-
Терапия высокими дозами альбумина способствует регрессу ГРС и улучшает двухнедельную выживаемость при ГРС на фоне АЦП. Совместное применение высоких доз альбумина и терлипрессина приводит к более выраженному снижению креатинина.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, 4-х глав, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и указателя списка литературы. Работа изложена на 127 страницах машинописного текста, содержит 7 таблиц, 30 рисунков. Указатель литературы включает 32 отечественных и 189 зарубежных источников.
Похожие диссертации на Гепаторенальный синдром при алкогольном циррозе печени: влияние полиморфизма генов и параметров ренин-ангиотензин-альдостероновой системы на течение и исход, эффекты вазопрессоров и альбумина
