Инсулинорезистентность при некоторых патологических и физиологических состояниях и пути ее устранения Косовский, Михаил Иосифович

Введение к работе

., і«: її І .

.рт^кгуодьность. пізоблеш. Физиологическая организация инсули-Збй^ушции в организме включает такие основные звенья, как птез и секреция гормона, специфическое связывание его с клет-ми и ответ последних на гормональный сигнал. Различные дефек-в специфическом связывании инсулина и внутриклеточной переда-¹ его сигнала, ослабляя тканевое звено отсулпповой функция, оп-доляют состояште резистентности к инсулину» В последана 10-15 it сфоргиировалось представление об иисулшорезистентиостл как важном этиологическом и патогенетическом факторе сахарного дн-Іета, являющемся его постоянным атрибутом н слуяашим серьёзным !епятствием компенсации болезни (В.Г. Баранов; Be Fronso; кза-ш{ Olofskyj Czech. 1974 - I9S8). Одной Из актуальних проблем щокрииологии является выяснение механизмов возникновения инсу-шсрезистентности и разработка способов ей ликвидация п предуп-гадения.

Установление прямої! зависимости между реакцией клеток на їсултст я активностью ішсулнновнх рецепторов Ccuatrecasaa, 1969), такяэ закономерности регуляция инсулином количества его связы-шзпх мест на плазматичоских мембранах (Do Heyto, Both,-1973) ісшршта налог представления о регуляция клеточных аффектов инулина и причине ннсулкнорозистентности. Однако дальнейшие ис-тедоваикя ряда авторов показали, что резистентность к инсулину ередко встречается на фоне неизмененной редакция горкона (ВаЫс-ieloen, Pederoen, 1988; Піага ot al., 1907), например* При EH-улинозависнмсм сахарном диабете (ИЗСД), голодании и, следсва-ельно, обусловлена не только способностью клеток к связыванию ормона, но и другими, недостаточно кзучєгашш причинами. Инсу-лнотораття диабета, повышая содержание гормона в крови, ко спо-обствует, в сплу down регуляции, увеличения количества инсули-овых рецепторов, однако приводит к повышения реактивности тка-:efl на инсулин (ЇЗ.А. Яроаезсккй, І93Г; Koltortson et al., 1984; :eaven at al., 1983; Hcl-Jarvlnen, Soiviato, 1984). Механизм этс-'o явления недостаточно ясен. Молю думать, что в реализации калового звена инсулинопой функцин немалое тлесто занимают пост-іацспторіше события, способность клеток отвечать па гормон после іго связывания с рецептором, а также еозуоотоэ модулирующее влия-те некоторых гормонов и негормональиых агентов.

Остаётся актуальным изучение причин инсулинорезистентност при состояниях, являющихся факторами риска заболеваемости саха ным даабетом (ожирение, беременность, стресс, хронические done ни печени). Снижение активности инсулиыовых рецепторов, найде нов во всех этих случаях (Л.К. Старосельцева и др., 1980; А. Ефимов, Ю.В. Бездробный, 1987; Beck-Hielsen et al., 1983; Ole вЗсу et el., 1977; Greco et al., 1980), как правило, являете следствием гиперинсулинемии и не может объяснить основу нарул ний. Необходима дальнейшие исследования, вскрывающие причины п вншения потребности в инсулине и развития относительной инсул новой недостаточности.

Цель я задачи исследования. Цель^ настоящей работы было і следование физиологических механизмов регуляции эффектов инсул на, появления инсулинорезистентности и рассмотрение путей ликвидация и предупреждения.

Для выполнения работы были поставлены следующие задачи:

1. Разработка адекватных легковыполнимых в эксперименте клинике тестов на чувствительность к инсулину.

2. Выяснение причта возникновения резистентности к инсуз ну при абсолютной ннсулиновой недостаточности и голодании, и: чеше роли шюулиноподобных ростовых факторов (ИРФ) и значені синтеза белка в реализации эффектов инсулина.

3. Обнаружение причин и принципиальных различий в развил инсулинореэистелтности при соотояниях с сохраненной секрецш инсулина, являвдихся факторами риска заболеваемости сахарным j абетом - ожирении, стрессе, беременности, хронических эаболе) ншх печени.

4. Исследование регуляторной взаимосвязи между инсулином тиреоидными гор/онами, роли последних в реализации эффектов і сулина.

5. Исследование модулирующего влияния на проявление эфф тов инсулина некоторых негормональных агентов, таких, как пр< тагландины (ПГ), ионы кальция и др.

6. Изучение механизмов повышения чувствительности к инсу, ну под влиянием физических тренировок, лекарств с аиаболическ типом действия, битуанидов.

Новизна исследования? '

- одной из прзгчіш шюулішорозистептности при абсолютной

глиновой недостаточности и голодании является появление внутріг-10ТОЧНЫХ (пострецепторшх) дефектов в действии инсулина. Изуче-1 природа отих дефектов, заключающаяся в резком снижении синте-1 тотального белка, в частности, переносчикоп глюкозы плазмати-эских мембран жировой ткани;

исследованы причины шсулинорезистентности при состояли-1С с сохраненной секрецией инсулина (стресс, беременность, хро-ячеспие болезни печени, гипотиреоз). Показано, что резистент-ость к инсулину вызвана специфическими причинами, характерными ля каждого из указанных состояний, а обирал для них признаком аляется гипергаюулшемия после нагрузки глюкозой;

установлено участие тиреоидннх гормонов в форглтрозании пособности максимального ответа клеток на инсулин. Недостаточ-ость гормонов щитовидной аелезы приводит к появлении внутрикле-очных (пострецепторных) дефектов в действии инсулина, а замес-отельная терапия нормализует реакцию тканей на инсулин;

в реализации тканевого звена ішсулишвой функции участву-іт ПГЕ₂ л ПГ?_2а, которые через систему ісальшііі-ійільмодуллн увенчивают инсулинозависЕшй транспорт Сахаров в мышечные клетки, окдрства, ннгкбтгругодие синтез ПГ (индометашш), могут способст-.свать развитию инсулинорезяетентности;

расппфснн представления о путях повышения чувствительности к инсулину при абсолютной его недостаточности к при сохра-гешой секреции гормона, что рассматривается как один из подходов к профилактике и коїтілоксноцу лечениюсахарного диабета.

Научно-практтноскяя шнгтюрть. Работа представляет, собой :с.тяексное экспериментальное исследованно причин возникновения шсулинорезистентности при ряде патологических и физиологинес-пк состояния, являшихся факторами риска заболеваемости сахарна? диабетом, и при абсолютной инсулгаговой педостаточностл. Рассмотрена роль контринеулшшвих гормонов, тпреопданх гормонов п югорконалышх факторов: ПГ,' поноп кальция и др. - в реализации аюулпновой функции.

Практический ігатерес представляют исследования механизмов товыгаеннл чувствительности к шісуліпіу с помощью физических упрая-таний, бигуаігидов, веществ с аігаболичйсгста типом действия. Разработаны простые и одокватшю ргото.тш опредоленил чувствитолшос-пг к инсулину в эксперименте и дается гос шдпфикацшг для использования на лвдях. Оба ітетода япробпрсваші и пепользуится в ИЛИ

эндокринологии МЗ УзССР, Предложено средство, повышающее чувствительность к инсулину у больных сахарным диабетом; оно представляет собой стероидный препарат с анаболическим типом действия - экдистерон, В качестве лекарственного средства "Эвдистена' экдистерон разрешен Фармакокомитетом МЗ СССР как тонизирующий препарат. На основе материалов исследования это лекарство рекомендуется применять по новому назначении. Рекомендуется также лицам с инсулинорезисгентностыо ограничения в назначении лекарств, ингибирующих синтез ПГ (индометацин, ацетилсалициловая кислота). Намечены перспективы поиска новых гипогликемизирущих препаратов на основе активирования образования ПГ (препараты, содержащие фосфолипазу А).

На защиту выносятся следующие положения;

7. Интегральным показателем нарушений тканевого звена инсу-линовой функции служит инсулинорезистентность, механизмы возникновения которой различаются при ряде физиологических и патологических состоянии.

8. Инсулинорезистентность при абсолютной инсулиновой недостаточности в значительной мере обусловлена внутриклеточными (пострецепторными) дефектами в реализации сигнала инсулина. Эти дефекты являются результатом замедления синтеза тотального белкг снижения активности ферментов метаболизма глюкозы и превращения энергии, дефицита синтеза мембранных переносчиков глюкозы. Экзогенные ИРФ устраняют внутриклеточные дефекты путем нормализации тотального синтеза белка, в частности, мембранных переносчиков глюкозы. Инсулинотерапия сахарного диабета также устраняет внутриклеточные дефекты в реализации сигнала инсулина путем стимулирования белкового .синтеза, повышения в крови уровня ИРФ и обеспечения энергетической и пластической базы синтеза белка.

9. Инсулинорезистентность, сопровождающаяся гиперинсулине-мией, имеет различные причины:

а) при беременности она не обусловлена внутриклеточными (пострецепторными) дефектами в действии инсулина и является результатом комплексного влияния глюкокортикоидов, гормонов фато-плацентарной системы и некоторых, свойственных беременности, метаболических факторов, например, атерогенных липопротеидов. Б совокупности это влияние, повышая потребность в инсулине, вызывает гипериисулинемив и инсулинорезистентность;

о") при стрессе резистентность к инсулину возникает только тех случаях, когда гиперпродукция энергетических субстратов глюкози и CSK), индуцированная гормонами стресса, не кодаенси-уется их адекватным потреблением;

в) при хронических болезнях печени шсулинорезистентность бусловлена уменьшением количества функционально активных кле-очных элементов печени, что является причиной снижения экстракод и метаболического клиренса инсулина печенью, пролонгирован-ой гилеринсулинемии после приёма пищи и уменьшения гликогенной мкости печени.

4. Тиреоидине гормоны в норме необходимы для формирования пособности клеток к максимальному-ответу на инсулин. Они рас-матриваются как необходимые факторы для нормального функщтони-ования тканевого звена инсулиновой функции.

5. Действие инсулина на транспорт Сахаров в мышечные клет-и усиливается ПГЕг> и ПГ?_2оС- Механизм этого процесса связан с величением простагландинами количества внутриклеточного Са, :оторьті! через кальмодулинзависимое звено системы транспорта са-:аров ускоряет проникновение глюкозы в,клетки.

6. Повышение чувствительности организма к инсулину может ыть достигнуто различными путями, выбор которых зависит от конфетной ситуации.

Физические упражнения рекомендуется применять как при стою-, 'ак и при гилеринсулинемии, ибо в основе этого пути лежит увели-:ение инсулинонеэависимого потребления глюкозы не только во вре-[Я, но и после мышечной работы.

Применение бигуанпдов для повышения чувствительности к инулину целесообразно при гітеринсулітемии. В основе действия 'того класса^- лекарств лежит увеличение эффектов инсулина на жи-юпой ткани, оно проявляется только на фоне инсулияорезистент-юсти.

При инсулипорозистентнбсти, обусловленной снижением реак-"изностп на гормон, то ость наличием внутриклеточных дефектов в ІЄІІСТ7.НП1 инсулина, необходимо восстановить нормальную реакцию леток, на инсулин. Одним из путей в комплексном подходе к рёше-пго отой проблемы является применение лекарств с анаболическим чгпом действия, которые, стимулируя синтез белка, в том числе юрмонтов и. структурних белков, участвующих з метаболизма глжо-

5 .

зы и лшгадов, восстанавливают реактивность клеток, на инсулин.

Публикации и атгообаштя -работы. По материалам исследованю опубликовано 34 печатних работы. Основные положення диссертаці обсуждены на П и Ш Всесоюзних съездах эндокринологов (Г9і 1989), Ш и iv съездах физиологов Узбекистана (1983, 1988), і: съезде эндокринологов УССР (1982), Ш и IV конференциях биохиі ков республик Средней Азии и Казахстана (1981, 1986), Ш Сов ско-Швейцарском симпозиуме "Биологические мембраны. Структура функция" (1983), I конференции биохимиков Узбекистана (1986), Республиканских конференциях "Краевые вопросы эндокринологии" (1978), "Актуальные вопросы эндокринологии в условиях Узбекис на" (1983),."Актуальные вопросы эндокринологии и проблемы не низма действия гормонов" (1986), а также на межлабораторных минарах в НИИ' эндокринологии и химии гормонов АМН СССР, НИИ докринологии ЫЗ УзССР и на заседаниях Узбекистанского отделен общества эндокринологов.

Объем и .структура диссертации. Диссертация изложена на 4 страницах машинописного текста, куда входит 41 таблица и 56 сунков. Состоит из введения, обзора литературы (1-я глава), рактеристнки материалов и методов исследования (2-я глава), ложения полученных результатов (3-7 главы), заключения, bhboj практических рекомендаций, списка литературы, содержащего 83 боты отечественных и 400 работ иностранных авторов, и приложе