Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы
1.1 Этиологические и патогенетические аспекты поражения печени алкогольного генеза 11
1.2 Метаболизм этанола в печени 15
1.3 Молекулярно-биологическая и клинико-морфологическая характеристика алкогольного поражения печени 18
1.4 Патофизиология фиброгенеза печени 22
1.5 Современные методы диагностики фиброза печени 25
1.6 Современные подходы к терапии алкогольного поражения печени 30
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования
2.1 Дизайн исследования и характеристика обследованных больных 37
2.2 Методы исследования
2.2.1. Методы клинического исследования 47
2.2.2. Лабораторные методы исследования 47
2.2.3. Инструментальные методы исследования
2.2.4 Исследование качества жизни 52
2.2.5 Статистическая обработка полученных данных 53
ГЛАВА 3. Результаты исследований пациентов с алкогольным гепатитом до начала терапии
3.1 Клинические показатели 54
3.2.1 Биохимические показатели 56
3.2.2 Показатели периферической крови и общего анализа мочи
3.3.1 Результаты УЗИ, КТ и ЭГДС 59
3.3.2 Результаты непрямой ультразвуковой эластографии печени
3.3.3 Результаты пункционной биопсии печени 62
3.4 Показатели алкогольной зависимости 67
3.5 Показатели качества жизни пациентов 67
ГЛАВА 4. Результаты исследований пациентов с алкогольным гепатитом через 3 месяца от начала терапии
4.1 Динамика проявлений клинических симптомов 70
4.2 Динамика биохимических показателей 72
4.3 Динамика показателей УЗИ печени 74
4.4 Динамика показателей алкогольной зависимости 75
ГЛАВА 5. Результаты исследований пациентов с алкогольным гепатитом через 7 месяцев от начала терапии
5.1 Динамика проявлений клинических симптомов 77
5.2 Динамика биохимических показателей 82
5.3 Динамика показателей УЗИ печени 87
5.4 Динамика показателей ультразвуковой эластографии печени 90
5.5 Динамика показателей пункционной биопсии печени 92
5.6 Динамика показателей тестов на алкогольную зависимость 96
5.7 Динамика показателей качества жизни 97
5.8 Корреляционный анализ результатов клинико-лабораторных и инструментальных методов исследования 100
ГЛАВА 6. Обсуждение полученных результатов 103
Выводы 114
Практические рекомендации 116
Список литературы
- Молекулярно-биологическая и клинико-морфологическая характеристика алкогольного поражения печени
- Лабораторные методы исследования
- Показатели периферической крови и общего анализа мочи
- Динамика биохимических показателей
Введение к работе
Актуальность исследования
Одной из наиболее актуальных и требующих внимания проблем современной гастроэнтерологии и гепатологии являются токсические поражения печени, обусловленные в первую очередь гепатотоксическим действием алкоголя [Абдурахманов Д.Т., 2008, Ивашкин В.Т., 2007, Маев И.В., 2011, Полунина Т.Е., 2009, Basra S. et al., 2011]. От болезней, связанных с алкоголем, ежегодно умирает 3,7% жителей планеты, а от алкогольной зависимости 140 миллионов человек, причем половина из них имеют патологию печени [ВОЗ, 2010, 2011]. В связи с неуклонным ростом потребления алкоголя в 1,4 раза за период 1989-2008гг., к началу XXI века Россия занимает лидирующие позиции в мире по потреблению алкоголя при крайне неблагоприятной структуре потребляемых напитков [Заиграев Г.Г., 2009]. Прогрессирование алкогольного гепатита (АГ) приводит к развитию фиброза печени (ФП) с последующим переходом в цирроз печени (ЦП), кроме того значимо возрастает риск развития гепатоцеллюлярной карциномы [Байкова Н.Е., 2011, Курышева М.А., 2010, Lieber C.S., 2008]. Раннее выявление и уточнение стадии ФП позволяет своевременно назначить терапию, направленную на уменьшение темпов его прогрессирования и не допустить развитие ЦП и рака печени [Павлов Ч.С., 2007, Кучерявый Ю.А. и соавт., 2012, Ellis E.L. et al., 2012].
Интерпретация результатов ультразвукового исследования, магнитно-резонансной и компьютерной томографии (КТ) печени с целью определения степени ФП затруднена из-за отсутствия универсальных критериев оценки.
Существует целый ряд диагностических тестов: биохимические показатели (трансаминазы - АСТ, АЛТ, гаммаглутамилтранспептидаза - ГГТП и пр.), показатели острофазных белков (альфа-2-макроглобулин, гаптоглобин и пр.), а также медиаторы фиброгенеза и компоненты экстрацеллюлярного матрикса, определяемые в сыворотке крови (коллаген I, III, IV типов, гиалуроновая кислота и пр.) [Castera L., 2011, Ferard C., 2006, Parkes J., 2012, Poynard Т., 2002]. Однако и они обладают рядом существенных недостатков, а в работах Stevenson M. и соавт. (2012г.) и Lieber C.S. и соавт. (2008г.) показана неэффективность их применения при алкоголь-индуцированном ФП, особенно в предцирротической стадии.
В настоящее время полные сведения о характере поражения и степени его тяжести может дать морфологическое исследование печени, однако широкое внедрение пункционной биопсии печени (ПБП) ограничивается наличием нескольких проблем: отсутствием нормативных документов, нехваткой квалифицированных морфологов, потенциальным риском развития осложнений и пр. [Павлов Ч.С., 2006, Blanc F., 2005].
Существенные преимущества современных методов неинвазивной диагностики перед ПБП - простота, дешевизна, информативность, возможность проследить за динамикой процесса, удобство применения как скрининг-метода для пациентов из групп риска [Павлов Ч.С., 2008, Castera L., 2011]. Наибольший интерес представляет собой метод непрямой ультразвуковой эластографии печени (УЭП) на аппарате «FibroScan» (Echosens, Франция). При данном исследовании определяется средний уровень эхоплотности печеночной паренхимы по объёму исследования ткани многократно превосходящий таковой при пункционной биопсии печени (ПБП) [Морозов С.В., 2008, Павлов Ч.С., 2008, Mendoza J., 2006, Sandrin L., 2003].
Целью исследования было определение динамики фиброза печени методом ультразвуковой эластографии при алкогольном гепатите на фоне проводимой комплексной терапии и сравнительная оценка эффективности препарата урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) и гепатопротектора на основе эссенциальных фосфолипидов (ЭФЛ).
Задачи исследования
-
Дать характеристику клинического течения алкогольного гепатита с фиброзом печени.
-
Определить особенности морфофункционального состояния печени при её алкогольном поражении по данным гистологического исследования.
-
Оценить возможности применения метода ультразвуковой эластографии печени для выявления фиброза печени и оценки его динамики по шкале «METAVIR».
-
Определить чувствительность, специфичность и точность метода ультразвуковой эластографии печени у пациентов с алкогольным гепатитом для оценки степени фиброза печени, в сравнении с данными пункционной биопсии печени.
-
Провести сравнительную оценку эффективности препаратов урсодезоксихолевой кислоты и эссенциальных фосфолипидов, определить наличие у них антифибротического эффекта.
Научная новизна исследования
Впервые с помощью клинических и лабораторно-инструментальных методов исследования было проведено комплексное изучение динамики ФП при АГ на фоне проводимой терапии с применением современных лекарственных средств с гепатопротекторным действием.
Определен достоверный антифибротический эффект препарата УДХК, характеризующийся стабилизацией процессов фиброгенеза в печени. Разработанная схема комплексной терапии с применением современного препарата с гепатопротекторным действием на основе УДХК показала его достоверный высокий терапевтический эффект, несмотря на весомый вклад алкогольной абстиненции и соблюдение щадящей диеты (ЩД).
Определен минимальный срок применения УЭП с целью оценки динамики ФП и определения эффективности проводимой терапии. Показан высокий уровень информативности УЭП в качестве неинвазивного диагностического метода определения степени ФП и оценки её динамики на фоне проводимой терапии.
Положения, выносимые на защиту
-
В клинической картине пациентов с алкогольным гепатитом и фиброзом печени превалируют проявления синдромов «правого подреберья» и астеновегетативного. Потребление высоких суточных доз этанола повышают риск развития фиброза печени и большую вероятность клинических проявлений. Цитолитический и холестатический синдромы характеризуются умеренной и высокой степенью активности. Гистологически определяются выраженные воспалительно-дистрофические изменения в печени. Снижается уровень показателей качества жизни.
-
У пациентов с алкогольным гепатитом умеренной и высокой степени активности гистологически превалируют II и III степени фиброза печени. Индекс гистологической активности характеризуется умеренной степенью активности воспаления.
-
Ультразвуковая эластография печени обладает высокой специфичностью и информативностью при F2-F3 степенях фиброза. При F1 степени фиброза печени ультразвуковая эластография характеризуется низким уровнем специфичности и информативности, что ограничивает её применение в диагностике раннего фиброза печени.
-
Комплексная терапия пациентов с алкогольным гепатитом и фиброзом печени с применением препарата урсодезоксихолевой кислоты на фоне диеты и алкогольной абстиненции через 7 месяцев приводит к значимому улучшению клинических и лабораторно-инструментальных показателей, препятствует дальнейшему прогрессированию фиброза печени путем стабилизации процессов фиброгенеза. Сопровождается улучшением показателей качества жизни и психологического статуса.
-
Комплексная терапия пациентов с алкогольным гепатитом и фиброзом печени с применением гепатопротекторного препарата на основе эссенциальных фосфолипидов на фоне диеты и алкогольной абстиненции через 7 месяцев приводит к достоверному улучшению клинических и лабораторно-инструментальных показателей. Сопровождается улучшением показателей качества жизни и психологического статуса.
Теоретическая значимость
Выявлена сильная прямая корреляционная связь (r=0,9; p=0,001) отражающая повышение уровня индекса гистологической активности (ИГА) в зависимости от суточной дозы потребления этанола и длительности его потребления в годах. В этой связи можно предположить, что увеличение дозы потребления этанола на протяжении длительного периода времени характеризует большую частоту клинических проявлений и морфофункциональных изменений печени при данной нозологии.
Выявлена корреляционная связь умеренной силы (r=0,42; p=0,02) отражающая влияние снижения дозы потребления этанола на показатели терапевтического эффекта, что свидетельствует о значимом вкладе алкогольной абстиненции на благоприятное течение АГ.
У большинства пациентов с АГ морфологическая картина характеризуется признаками острого алкогольного гепатита (ОАГ), развившегося на фоне хронического алкогольного гепатита (ХАГ) высокой и умеренной степени активности воспаления. В гистологической картине превалируют II и III степени ФП. В этой связи можно предположить, что течение АГ характеризуется длительным временным интервалом, с периодами обострения и ремиссии, с последующим развитием ФП.
Показатели опросников «AUDIT» и «CAGE» отражают низкий комплаенс пациентов с АГ на предписанные рекомендации. В этой связи, в лечении пациентов данной группы помимо участия врачей терапевтического профиля необходимо подключение врачей узконаправленных специальностей (нарколога), что значимо повысит уровень комплаенса и соответственно эффективность проводимой терапии.
Практическая значимость
Показан высокий уровень информативности УЭП в качестве неинвазивного диагностического метода определения F2-F3 степени ФП и оценки его динамики на фоне проводимой терапии. Это позволяет расширить сферу применения УЭП и в ряде случаев избежать проведения ПБП, тем самым нивелировать достаточно широкий спектр возможных осложнений в связи с инвазивностью биопсии.
Результаты исследования свидетельствуют о необходимости проведения УЭП всем пациентам с АГ умеренной и высокой степени активности для определения степени ФП. Это позволит своевременно определить дальнейшую тактику терапии, прогноз клинического течения и уровень риска развития возможных осложнений заболевания.
Курс комплексной терапии с применением препарата УДХК, ЩД и поддерживаемым уровнем алкогольной абстиненции характеризуется высоким терапевтическим эффектом (в том числе антифибротическим) на фоне отсутствия побочных реакций от проводимого лечения.
Реализация и внедрение полученных результатов
Результаты исследования внедрены в клиническую практику отделения терапии КДП филиала №5 ФГКУ «3 ЦВКГ им. А.А. Вишневского» МО РФ. Филиал №1 ФГКУ "ГВКГ им. академика Н.Н. Бурденко" МО РФ. Терапевтические и гастроэнтерологические отделения НУЗ ЦКБ №1 и №2 ОАО «РЖД». Отделения терапии МСЧ №33 Департамента здравоохранения г.Москвы.
Результаты исследования внедрены в педагогическую практику кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России и используются преподавателями кафедры на теоретических занятиях со студентами II-IV курсов лечебного факультета, клиническими интернами, ординаторами и аспирантами кафедры, курсантами цикла ФПДО и ФПКП, в лекционном материале и методических рекомендациях.
Апробация работы
Основные положения работы доложены и обсуждены на XVII российской гастроэнтерологической неделе, октябрь 2011г., Москва. VIII межрегиональной научно-практической конференции «Современные направления и перспективы развития медицинской реабилитации» при ФГБМУ «Медицинский центр при Спецстрое России», октябрь 2012г., Москва.
Личный вклад автора в проведенное исследование
Автором самостоятельно проведен сбор анамнеза и физикальное обследование пациентов, их отбор соответственно критериям включения. Проведено ультразвуковое исследование органов брюшной полости более 65% пациентов, включенных в настоящее исследование. Систематизация собранных данных и их дальнейшая статистическая обработка, обобщение полученных результатов, подготовка выводов и практических рекомендаций.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, в том числе 4 статьи - в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.
Объем и структура диссертации
Молекулярно-биологическая и клинико-морфологическая характеристика алкогольного поражения печени
Желудок является первым органом, в котором происходит метаболизм этанола за счет желудочной фракции АДГ [27, 44, 246]. Здесь лимитируется количество алкоголя, проникающего в печень с портальным кровотоком, предупреждая ее алкогольное повреждение. Кроме того важно время нахождения алкоголя в желудке в связи с его медленным всасыванием. При поступлении алкоголя в проксимальные отделы тонкого кишечника его всасывание значительно ускоряется [84]. Прием алкоголя после еды, особенно с высоким содержанием жиров и белков значительно замедляет процесс его всасывания в верхних отделах ЖКТ. Активность желудочной АДГ зависит от: пола (активность желу 16 дочной АДГ у женщин в сравнении с мужчинами снижена), возраста, принимаемых лекарственных препаратов (НПВП, антагонисты Н2-гистаминовых рецепторов - уменьшают активность желудочной АДГ) [103, 133, 144, 227]. Несмотря на эти факты, роль желудочной АДГ и самого желудка в метаболизме этанола находится в стадии исследования.
В печени метаболизируется порядка 85% поступившего в организм алкоголя [27]. Скорость расщепления алкоголя в печени до конечных продуктов -углекислоты и воды - составляет у мужчин 0,1 г чистого алкоголя на 1кг массы тела в час, а у женщин - на 10% меньше. Взрослый человек массой 70кг может метаболизировать в течение суток до 160г чистого алкоголя [35]. Существующие метаболические пути алкоголя в организме представлены на рисунке 1.
Окисление этанола NAD-зависимой АДГ. Основную роль в метаболизме этанола играет цинксодержащий NAD+ - зависимый фермент АДГ [246]. В ходе реакции происходит дегидрирование этанола, образуются ацетальдегид и восстановленный кофермент NADH. АДГ катализирует обратимую реакцию, направление которой зависит от концентрации ацетальдегида и соотношения NADH/NAD+ в клетке [27, 77, 97, 144, 153]. Изомеры АДГ 2 и АДГ 3 снижают толерантность печени при увеличении ацетальдегида в организме при многократных алкогольных эксцессах [24, 99, 85].
Окисление этанола при участии цитохром Р450-зависимой МЭОС. Цито-хром Р450-зависимая МЭОС локализована в мембране гладкого ЭР гепатоци-тов. МЭОС играет незначительную роль в метаболизме небольших количеств алкоголя, но индуцируется этанолом, другими спиртами, ЛС. МЭОС в 10 раз активнее АДГ и может окислять даже метанол. При частых алкогольных эксцессах значимо возрастает активность цитохрома. Этот путь окисления этанола происходит при участии одной из изоформ Р450-изофермента Р450 2Ej [78, 97, 148, 246]. При хроническом алкоголизме окисление этанола ускоряется на 50-70% за счёт гипертрофии ЭР и индукции цитохрома Р450 2Е] [245]. Кроме основной реакции, цитохром Р450 катализирует образование активных форм кислорода (02, Н2О2), которые стимулируют перекисное окисление липидов (ПОЛ) в печени и других органах [9, 177, 183, 187, 238]. МЭОС также участвует в де-токсикации ксенобиотиков и лекарств [139, 148, 186, 241].
S Каталазная реакция окисления. При истощении МЭОС включается ката-лазная реакция. Каталаза находится в пероксисомах цитоплазмы и митохондрий клеток печени [218]. Каталаза под действием кислорода трансформирует этанол в ацетальдегид и расщепляет его с образованием свободных радикалов и перекиси водорода [136, 149]. Каталаза расщепляет примерно 2% этанола, при этом утилизирует пероксид водорода. При регулярном употреблении алкогольных напитков в гепатотоксических дозах значимо повышается уровень базального метаболизма этанола в печени [2, 27].
S Метаболизм ацетальдегида. Ацетальдегид - очень реакционно-способное соединение [35, 77, 103]. Он неферментативно может ацетилировать SH-, NH2-группы белков и других соединений в клетке, и нарушать их функции. Ацетальдегид, образовавшийся из этанола, окисляется до уксусной кислоты двумя ферментами: FAD - зависимой альдегидоксидазой и NAD+ - зависимой ацетальдегиддегидрогеназой (АлДГ). В ходе реакции образуются уксусная кислота, пе-роксид водорода и другие активные формы кислорода, что приводит к активации ПОЛ [26, 76, 227, 238]. Ацетальдегид опосредованно активирует ПОЛ, связывая SH-группы глутатиона. Накопление свободных радикалов приводит к активации ПОЛ. Повышение концентрации ацетальдегида вызывает целый ряд нарушений в структуре белков (ацетилирование), мембран (ПОЛ), модификацию глутатиона [97, 144, 149]. В результате образования ацетальдегид белковых комплексов нарушается полимеризация тубулина микротрубочек [225], что находит отражение в патоморфологическом феномене, носящем название «алкогольный гиалин», или «тельца Мэллори» [1, 17, 27, 190]. Ввиду того что микротрубочки участвуют во внутриклеточном транспорте и секреции белков, нарушение их функции вызывает задержку белков и воды с формированием баллонной дистрофии гепатоцитов. Таким образом, представленные данные свидетельствуют, что алкогольное поражение печени сопровождается нарушением важнейшей функции этого органа - детоксикационной.
Лабораторные методы исследования
В тесте 3-й вопроса касаются уровня (количества и частоты) потребления спиртного, 3-й выявляют критерии зависимости от алкоголя и 4-е вред, вызванный алкоголем. Количество баллов 8 и более по шкале «AUDIT» свидетельствует о наличии алкогольных проблем. Причем при 8-15 баллах можно говорить об опасном потреблении, при 16-19 об употреблении с вредными последствиями, баллы выше 20 требуют уточнения наличия возможной алкогольной зависимости.
Для распознавания скрытой алкогольной зависимости использовался опросник «CAGE» [118]. Название опросника составлено из первых букв английских ключевых слов 4-х следующих вопросов (Cut, Annoyed, Guilty, Eye-opener): 1. Вы когда-либо чувствовали, что вам необходимо меньше (Cut down) пить? (да/нет) 2. Вас раздражают (Annoyed) люди, которые осуждают ваше пристрастие к спиртному? (да/нет) 3. Вы когда-нибудь испытывали чувство вины (Guilty) по поводу вашего пристрастия к алкоголю? (да/нет) 4. У вас когда-нибудь возникало желание выпить с утра, как только вы проснулись (Eye-opener), чтобы привести в порядок нервы и взбодриться? (да/нет)
Оценка ответов включает следующую схему: 0 баллов (нет) или 1 балл (да); более высокий балл указывает на проблемы с алкоголем. При ответе «да» на любой из этих вопросов имеется риск существования алкогольных проблем. Общая сумма 2 балла или больше означает клинически значимое злоупотребление алкоголем.
При объективном обследовании больных учитывали антропометрические данные (рост, вес, индекс массы тела). При объективном осмотре использовалась глубокая топографическая скользящая пальпация живота по методу Об-разцова-Стражеско. Было акцентировано внимание на признаках активности патологического процесса в печени (телеангиоэктазии, пальмарная эритема, ик-теричность склер, гепатомегалия, спленомегалия, болезненность при пальпации области правого подреберья, точек желчного пузыря, поджелудочной железы, гастродуоденальной зоны).
В общем анализе крови (OAK) определялись следующие показатели: уровень гемоглобина, количественные и качественные показатели эритроцитов, лейкоцитов, лейкоцитарная формула, количество тромбоцитов. Скорость осе 48 дания эритроцитов (СОЭ) измерялась унифицированным микрометодом Пан-ченкова. По результатам биохимических тестов крови была проведена оценка ци-толитического синдрома по уровню сывороточных трансаминаз АЛТ и ACT. Холестатический синдром оценивался по уровню общего, прямого и непрямого билирубина в плазме крови, а также показателей ЩФ и ГГТП. В сыворотке крови определяли показатели уровня фибриногена, общего белка, креатинина, мочевины, глюкозы. У ряда больных исследовался липидный профиль с определением содержания общего холестерина, ТГ, ЛПНП, ЛПВП, расчетом индекса атерогенности.
Проводилось исследование показателей мочи. Общий анализ мочи (ОАМ) проводился с использованием реагентных тест-полосок, определялся количественный и полуколичественный уровень уробилиногена, билирубина, кетонов, крови, белка, нитритов, лейкоцитов, глюкозы, специфической плотности и рН.
Копрограмма проводилась для совокупного определения физического, химического и микроскопического исследования кала косвенно отражающее состояние и функцию ЖКТ.
Для исключения вирусной этиологии поражения печени проводилось вирусологическое исследование крови с помощью иммуноферментного анализа и полимеразной цепной реакции. Всем пациентам было выполнено определение антительных (анти HBs, анти HCV) и антигенных (HBs-Ag) маркеров вирусного поражения печени. При получении положительных результатов вышеуказанных тестов пациенты исключались из настоящего исследования. 2.2.3. Инструментальные методы исследования
УЗИ и ЭГДС проводилось в КДП филиала №5 ФГКУ «ЗЦВКГ им. А.А. Вишневского» Минобороны России, г.Москва. УЭП и КТ всем пациентам проводилась на базе НУЗ ЦКБ №2 имени Н.А. Семашко ОАО «РЖД» несмотря на известные данные о том, что вариабельность получаемых результатов при УЭП, выполняемая разными специалистами, минимальна (т.е. имеется высокая межисследовательская согласованность) [52]. Проведение КТ осуществлялось однократно при скрининге (без контроля) с целью подтверждения результатов УЗИ, исключения гепатоцеллюлярной карциномы и прочей опухолевой патологии панкреатобилиарной зоны. ПБП проводилась только на базе КДЦ ФГКУ «ГВКГ им. акад. Н.Н. Бурденко» Минобороны России.
Ультразвуковое исследование органов брюшной полости УЗИ выполнялось натощак, после предварительной подготовки, конвекс-ным датчиком с частотой 3,5МГц. В качестве диагностических критериев проводилось измерение косого вертикального размера (КВР) правой доли печени, толщины правой доли, толщины и угла левой доли печени. Оценивались сосудистый рисунок печени и размер диаметра портальной вены. Помимо печени исследовались желчный пузырь, поджелудочная железа, селезенка, почки. Исключались: наличие объемного образования печени и др. органов; холедохоли-тиаз.
Эзофагогастродуоденоскопия Эндоскопическое исследование верхних отделов ЖКТ проводилось натощак с предварительной премедикацией (местно полость рта орошалась 1,5-2,0 мл 2% раствора лидокаина). Оценивались тип и характер морфологических образований, их локализация, количество, степень выраженности воспалительных изменений слизистой оболочки. Исключались признаки варикозного расширения вен пищевода и желудка, явлений портальной гипертензии.
Показатели периферической крови и общего анализа мочи
В астеновегетативном синдроме преобладали жалобы на общую слабость (средний показатель составил 39,6%) и снижение работоспособности (средний показатель составил 29,9%). Болевой абдоминальный синдром превалировал в виде тяжести в правом подреберье (средний показатель составил 53,7%). На боли в правом подреберье жаловался практически каждый четвертый обследуемый пациент (средний показатель составил 25,1%). На первое место среди проявлений холестатического синдрома выходил кожный зуд (средний показатель составил 31,1%), иктеричность склер беспокоила лишь каждого 6 пациента (средний показатель составил 17%), эпизоды потемнения мочи не превышали 10% среди всех обследованных пациентов.
По данным таблицы 8 пациенты I, II и III групп по количеству разовой дозы этанола и длительности приема дней в месяц не различались между собой. По длительности приема этанола в годах, несмотря на рандомизацию, пациенты II группы, по сравнению с пациентами I и III группы, имели значимо более долгий временной интервал токсического воздействия этанола. Средняя разовая доза этанола составила 193,8±9,4мл. Средний показатель длительности приема этанола составил 6,63±0,82 дней в месяц. Средний показатель длительности приема этанола в годах составил 8,68±0,4 лет.
Как видно из представленных данных таблицы 9 пациенты I, II и III группы по всем биохимическим показателям значимо не различались между собой (Р 0,05).
Исходя из средних значений уровня общего белка и альбумина, которые находились в пределах диапазона нормальных физиологических показателей, белково-синтетическая функция печени у обследованных пациентов была сохранена. Синдром цитолиза характеризовался умеренной степенью активности: средний уровень ACT составил 123,3±7,21 ед/л, АЛТ 185,7±12,36 ед/л. Активность ЩФ и ГГТП была значительно выше нормы: средний показатель ЩФ составил 242,3±14,7 ед/л, а ГТТП 184±12,5 ед/л. Что в 2 раза превышало норму по показателю ЩФ и в 3,3 раза по показателю ГГТП. Уровень концентрации общего билирубина по среднему показателю составил 46,9±7,65 мкМ/л, а прямого билирубина 29,4±3,65 мкМ/л. Что в 2,2 и в 8,6 раз превышало верхнюю границу нормы по показателю общего и прямого билирубина соответственно. Значения MHO во всех трех группах достоверно не различались между собой и находились в диапазоне допустимых нормальных значений.
Таким образом, исходя из полученных нами данных биохимических показателей обследованных групп, пациенты характеризовались умеренной степенью активности цитолитического синдрома, явлениями умеренного внутри-печеночного холестаза, при сохраненной белково-синтетической функции печени.
Нами был проведен анализ показателей периферической крови и общего анализа мочи. По всем исследованным показателям, как исходно, так и в динамике (90 и 210 дней), были получены результаты, средние значения которых находились в диапазоне допустимых нормальных значений, за исключением умеренного повышения уровня СОЭ, однако, данный показатель при АГ неспецифичен. В связи с чем, статистическая обработка полученных результатов не проводилась.
Из инструментальных исследований нами был проведен ряд неинвазив-ных и инвазивных диагностических методов исследования. В них входили: УЗИ органов брюшной полости и почек, ЭГДС, КТ органов брюшной полости, УЭП и ПБП с последующим определением степени ФП, гистологическим заключением варианта ФП и цитологическим определением ИГА.
Селезенка увеличена 12 26,7 11 21,6 8 25,0 По приведенным данным таблицы 10 пациенты I, II и III группы по всем показателям значимо не различались между собой (р 0,05). КВР правой доли печени по среднему значению на 1,6±0,11 см был выше верхней границы нормы. Средний показатель диаметра портальной вены составил 13,18±0,25мм, что соответствует верхней границе нормы. У каждого четвертого обследованного пациента было выявлено увеличение селезенки. Остальные показатели, полученные при настоящем исследовании, рассмотрены не были и статистически не обрабатывались ввиду отсутствия четких критериев диагностики. Помимо УЗИ всем пациентам была проведена КТ органов брюшной полости. Полученные результаты отражены в таблице 11 и сопоставимы с данными УЗИ. Таблица 11 Результаты КТ у пациентов с АГ до лечения, п (%) ПОКАЗАТЕЛИ I группа (п-45) II группа (п=51) III группа (п=32) Р Абс. % Абс. % Абс. % Гепатомегалия 9 20,0 9 17,6 6 18,7 р,,2=0,7694 р1;3=0,5824 р23=0,6349
Диффузно-дистрофическиеизменения печени 24 53,3 31 60,8 18 56,3 Гепатоспленомегалия 12 26,7 11 21,6 8 25,0 По приведенным данным таблицы 11 пациенты I, II и III группы значимо не различались между собой (р 0,05). В превалирующем количестве случаев, проявление АГ по заключению КТ, характеризовалось диффузно-дистрофическими изменениями печеночной паренхимы (в среднем 56,8% результатов заключений). Количество случаев выявления спленомегалии было сопоставимо с результатами, полученными при УЗИ (24,4%).
Результаты ЭГДС отражали сопутствующую патологию верхних отделов ЖКТ, полученные данные отражены в таблице 4 раздела 2.1.
Таким образом, исходя из результатов приведенных выше инструментальных исследований, пациенты с АГ и ФП характеризовались увеличением КВР правой доли печени и в 24,4% явлениями спленомегалии. По результатам КТ органов брюшной полости пациенты в 56,8% случаев имели картину диф-фузно-дистрофических изменений печеночной паренхимы.
Динамика биохимических показателей
ТПП представляют собой обширную группу заболеваний, связанных с гепатотоксическим действием различных веществ, вызывающих той или иной степени выраженности морфологические изменения ткани печени и связанные с ними обменные нарушения [22, 58, 90]. Как правило, данные изменения носят вторичный характер, то есть воздействие на клетки печени не прямое, а опосредованное. За последнее десятилетие произошел значительный рост частоты ТПП в популяции. Одной из основных причин сложившейся неблагоприятной токсикологической ситуации явился антропогенный фактор [90].
Основная роль в этиологической структуре ТПП принадлежит алкоголю [7, 20, 26, 44]. Связь употребления алкоголя с развитием ЦП впервые установлена М. Baillie в 1793г. [27].
У большинства обследованных нами пациентов ТПП развилось на фоне злоупотребления алкоголем (п=156; 91,8%). Подавляющая масса населения (по данным ВОЗ 90%) употребляет алкоголь, причем 40-45% (преимущественно мужчины) алкоголь употребляют регулярно, что осложняется развитием целого ряда заболеваний, в том числе АБП [1, 44, 78, 94]. Потребление этанола на душу населения в России уже достигло катастрофических цифр 14,6 л/год и занимает, к сожалению, одно из первых мест в мире [20]. Среди всех пациентов, подвергающихся трансплантации печени, больные с АБП составляют 27%. В последнее время АБП стала одной из основных причин смерти в возрастной группе от 45 до 64 лет [47, 78].
В проведенном нами исследовании большинство пациентов находилось в возрасте от 30 до 65 лет, средний возраст был 43,2±3,7 года, что не расходилось с данными литературы. Большинство исследователей сходится во мнении, что риск поражения печени значительно увеличивается при употреблении более 80г чистого этанола в день на протяжении не менее 5 лет [5, 21, 26, 97, 229]. Вместе с тем данная доза может рассматриваться, как критическая, вероятно, преимущественно по отношению к мужчинам [27]. Для женщин, несмотря на очевидно большую чувствительность к алкоголю, подобный показатель обычно не указывается, хотя некоторые авторы называют безопасной дозу 20г этанола в день [228, 229]. Средняя разовая доза этанола обследованных нами пациентов составила 193,8±9,4мл. Длительность алкогольного анамнеза составляла от 5 до 16 лет, но в превалирующем количестве случаев (85,4%) не превышала 10 летнего периода. Наиболее частые случаи злоупотребления алкоголем отмечались от 3-4 дней (11,7%) до 9-10 дней (27,3%). Средний показатель длительности приема этанола составил 6,63±0,82 дней в месяц. Максимальное число пациентов, злоупотребляющих алкоголем, приходилось на частоту 5-6 дней в месяц, из них 36 мужчин (92,3%) и 3 женщины (7,7%), или 30,46% от всех обследованных пациентов. Причем из 36 мужчин, 28 (71,8%) употребляли алкоголь в дозе 200мл 96%) этанола в сутки, что соответствует 500мл 40% алкогольного напитка. У 9 обследованных мужчин (7,6%) и 1 женщины (10%), или 7,8% от общего количества пациентов, злоупотребляющих алкоголем, выявлен ежедневный прием алкоголя, пик суточной дозы приходился на 100мл 96% этанола (250мл 40%) алкогольного напитка). Максимальная суточная доза потребляемого алкоголя у обследованных пациентов составила 300мл 96% этанола в сутки (750мл 40% алкогольного напитка).
Таким образом, сопоставив полученные нами результаты с данными литературы, приведенными выше, у обследованных пациентов мы выявили значимое потребление этанола, превышающее в 2,5 раза минимальную токсическую суточную дозу. Кроме того средняя величина потребления этанола в годах превышала минимальный временной пятилетний порог в 2 раза. Также нами была выявлена сильная прямая корреляционная связь (г=0,9; р=0,001) отражающая повышение уровня гистологической активности АГ в зависимости от суточной дозы этанола.
Проанализировав в динамике результаты опросников «AUDIT» и «CAGE» через 90 и 210 дней, мы выявили эпизодическое потребление алкоголя, несмотря на данные рекомендации о полном исключении его приема на время терапии. Причем если в I и II группе пациентов уровень потребления алкоголя на фоне проводимой терапии был минимален, на всем протяжении исследования, то в III группе пациентов клинически незначимый уровень потребления алкоголя мы отметили лишь в первые 90 дней, а через 210 дней результаты тестирования вновь отражали клинически значимое потребление алкоголя, практически сопоставимое с исходными показателями. Последнее дало нам право объяснить отсутствие динамики клинических и лабораторно-инструментальных исследований, а по ряду показателей и отрицательный ее характер, в III группе пациентов по окончанию проводимой терапии.
При поиске корреляционных связей, отражающих влияние снижения дозы потребления этанола до клинически незначимой на показатели терапевтического эффекта использованных нами ЛС, мы получили корреляционные связи умеренной силы (г=0,42; р=0,02). Полученные результаты не расходятся с данными литературы о достоверном благоприятном течении АГ при отмене потребления алкоголя [1, 5, 27, 77]. В ряде работ показано, что абстиненция улучшает показатели выживаемости даже при ЦП [42, 178].
Исходя из вышеописанного мы сделали вывод, что полученный положительный терапевтический эффект в I и II группе пациентов, обусловлен не только действием использованных нами ЛС, но и в значимой степени уровнем алкогольной абстиненции.
Следует отметить несоответствие понятий АБП и алкоголизм, так как последний термин применяется в наркологии для обозначения состояния, характеризующегося психической и физической зависимостью от алкоголя. У большинства больных АБП наблюдается слабо выраженная зависимость от алкоголя. У них редко возникает тяжелый похмельный синдром, что позволяет им употреблять спиртные напитки в больших количествах на протяжении многих лет [27].
При исходном обследовании пациенты I, II и III группы практически по всем исследованным лабораторно-инструментальным показателям значимо не различались между собой, что подтверждало правильность проведенной нами рандомизации.
При анализе клинических показателей сравниваемых групп исследования мы смогли выявить, по совокупности основных жалоб, три превалирующих клинических синдрома: астеновегетативный, холестатический и «синдром правого подреберья». По исходным данным среди всех трех групп исследования мы не выявили значимых различий. Со стороны астеновегетативного синдрома превалировали жалобы на общую слабость и снижение работоспособности. Со стороны «синдрома правого подреберья» 53,7% пациентов, от общего количества, предъявляли жалобы на тяжесть в правом подреберье. Боли в правом подреберье беспокоили лишь каждого четвертого обследованного пациента. На первое место среди проявлений холестатического синдрома выходил кожный зуд, иктеричность склер беспокоила каждого 6 пациента.
Уже через 90 дней проводимой терапии мы отметили значимую положительную динамику, превалирующую во II группе пациентов. Со стороны астеновегетативного синдрома на 9,4% было больше пациентов, не предъявляющих жалоб данного характера, кроме того в данной группе в 2 раза меньше было пациентов со снижением работоспособности. Со стороны «синдрома правого подреберья» на 14,6% было больше пациентов, не предъявляющих жалоб данного характера, также в данной группе на 9,8% было меньше пациентов с болями в правом подреберье. Со стороны холестатического синдрома на 13,5%» было больше пациентов, не предъявляющих жалоб данного характера и в 2 раза меньше пациентов с иктеричностью склер по сравнению с I группой. Кроме этого, мы акцентировали внимание, что ни по одному из исследованных клинических симптомов, через 90 дней комплексной терапии, пациенты I и III группы значимо не различались между собой.
