Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 14
1.1 Понятие и эпидемиология ГЭРБ 14
1.2 Современные представления о патогенез ГЭРБ 20
1.3 Возможности современной диагностики ГЭРБ 27
1.4 Лечебные подходы к ГЭРБ . 37
Глава 2. Материалы и методы 43
2.1 Общая характеристика больных 43
2.2 Клинические исследования 46
2.3 Лабораторные и инструментальные методы исследования 47
2.4 Медикаментозная терапия 53
2.5 Статистическая обработка результатов 60
Глава 3. Результаты собственных исследований 61
3.1 Результаты эндоскопического, морфологического исследования и 24-часовой рН-импедансометрии 61
3.2 Результаты применения диагностической ЭГДС с использованием дополнительных методик (NBI, ZOOM и КЛЭМ) для выявления очаговых изменений СОП у пациентов с эрозивной формой ГЭРБ 65
3.3 Результаты иммуногистохимического исследования биоптатов слизистой оболочки пищевода 71
3.4 Результаты исследования курсовой и поддерживающей терапии у пациентов, страдающих ЭЭ, формируемым «кислым» рефлюктатом с применением антивирусных препаратов 80
3.5 Результаты исследования эффективности использования препарата декслансопразола (Дексилант) у больных с эрозивным рефлюкс эзофагитом, формируемым «кислым» рефлюктатом 88
3.6 Результаты исследования эффективности основной и поддерживающей терапии комбинацией препаратов ИПП (декслансопразол) и УДХК (Урдокса) в лечении эрозивного рефлюкс-эзофагита формируемым «смешанным» рефлюктатом 96
Заключение 104
Выводы . 113
Практические рекомендации . 115
Перспективы дальнейшей разработки темы 117
Список литературы 118
- Современные представления о патогенез ГЭРБ
- Медикаментозная терапия
- Результаты применения диагностической ЭГДС с использованием дополнительных методик (NBI, ZOOM и КЛЭМ) для выявления очаговых изменений СОП у пациентов с эрозивной формой ГЭРБ
- Результаты исследования эффективности использования препарата декслансопразола (Дексилант) у больных с эрозивным рефлюкс эзофагитом, формируемым «кислым» рефлюктатом
Введение к работе
Актуальность проблемы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) определяется ростом её распространенности во всем мире, в том числе эрозивных форм (El-Serag H. еt al. 2012, Ивашкин В.Т и др. 2013), влиянием симптомов ГЭРБ на качество жизни больных, возникновением у значительного количества больных осложнений со стороны пищевода (Avidan B., Sonnenberg A. еt al. 2012).
«Золотым стандартом» диагностики состояния СОП является эндоскопия. Для выявления очаговых изменений слизистой оболочки пищевода (СОП) рекомендуется выполнять прицельную биопсию из участков с повреждениями, а затем слепую 4-х квадрантную биопсию каждые 2 см. Этот подход является трудоемким, дорогостоящим и сложным, а его результаты не всегда точными. Одной из новых возможностей эндоскопии является конфокальная лазерная эндомикроскопия (КЛЭМ), которая позволяет проводить анализ изменения слизистой на клеточном уровне благодаря 1000-кратному увеличению изображения (Kiesslich R. 2008, Щербаков П. Л. 2012, Шулешова А.Г. 2016). Микроскопическому анализу подвергаются наиболее подозрительные участки слизистой пищевода. Для получения изображения используется лазер и флуорисцирующее вещество. При этом работ, посвященных изучению диагностической ценности данной методики в России и в мире недостаточно.
Гастроэзофагеальный рефлюкс (ГЭР) считается основной причиной развития эрозивного эзофагита (ЭЭ). Возможно, еще одной из причин эрозивного эзофагита, следует считать персистенцию вирусов герпетической группы (Ющук Н.Д. 2003, Higuchi D., Sugawa C., Shah S. H. 2003, Зубрицкий М.Г. и др. 2009, Корниенко Е.А., Филюшкина Е.И., и др. 2011, Васютин А.В. 2015). Этот вопрос наиболее изучен у детей. Согласно немногочисленным литературным данным (Корниенко Е.А. 2011) вирус простого герпеса (ВПГ) самая распространенная вирусная инфекция пищевода, которая выявляется у 69,1-77% пациентов, страдающих ЭЭ. Второй по распространенности вирусной инфекцией пищевода является цитомегаловирус (ЦМВ). ВПГ и ЦМВ могут сосуществовать вместе или с кандидозом (Борисов, Л.Б. 2001, Гранитов, В.М. 2001). При этом жалобы схожи (Зубрицкий М.Г. 2009, Филюшкина Е. И. 2011, Шулешова А.Г. 2016) с таковыми при ГЭРБ. Для взрослых подобные данные отсутствуют, вопрос эффективности и целесообразности применения противовирусной терапии для элиминации вирусов не изучен.
В классическом представлении, рефлюкс эзофагит (РЭ) связан с забросом кислого содержимого в пищевод. Этот вариант РЭ наиболее изучен, однако с гастро-эзофагеальным рефлюксом (ГЭР) может сочетаться рефлюкс дуодено-гастральный, что приводит к так называемому «смешанному» рефлюксу. В случае, если у пациента имеется заброс «кислого» рефлюктата целесообразно назначение ИПП. Однако, высокая частота рецидивов ЭЭ подталкивает к поиску новых препаратов и схем, одним из которых может стать препарат декслансопразола с эффектом двойного (отсроченного)
высвобождения зарегистрированный в России в 2014 году. Сообщения о результатах его применения единичны (Трухманов А.С. 2015, Бордин Д.С. 2015, Ахмедов В.А. 2017).
Напротив, если у пациента выявляется рефлюкс желчи, так называемый «щелочной» рефлюкс, показан прием препаратов урсодезоксихолиевой кислоты (УДХК), что продемонстрировано в исследованиях у пациентов, перенесших операции на желудке (Назаров Н.С. 2015). Сочетание слабокислого и слабощелочного компонентов рефлюктата определяет выбор терапии в сторону комбинации препаратов групп ИПП и УДХК, но опыт применения недостаточен у пациентов, не переносивших операции на желудке и требует изучения.
Таким образом, совокупность вышеописанных фактов объясняет актуальность данного исследования.
Цель работы: на основании оценки информативности эндоскопических методик и эффективности различных терапевтических схем оптимизировать диагностическую и лечебную тактику при эрозивной форме ГЭРБ.
Задачи исследования:
-
Изучить частоту встречаемости очаговых изменений слизистой оболочки пищевода у пациентов с эрозивной формой ГЭРБ, а также установить информативность современных методов визуализации (NBI, ZOOM и КЛЭМ) в их диагностике.
-
Изучить распространенность вирусов герпетической группы в слизистой оболочке пищевода у пациентов с эрозивной формой ГЭРБ. Выявить характерные клинико-эндоскопические и морфологические особенности группы пациентов с хронической вирусной инфекцией слизистой оболочки пищевода.
-
Оценить результаты применения противовирусных препаратов в лечении эрозивного эзофагита у пациентов с хронической вирусной инфекцией слизистой оболочки пищевода.
-
Оценить эффективность применения препарата декслансопразола в лечении эрозивного эзофагита, формируемым кислым рефлюктатом. Изучить эффективность комбинации препаратов декслансопразола и урсодезоксихолиевой кислоты (УДХК) в лечении эрозивного эзофагита у пациентов, имеющих «смешанный» характер рефлюктата. Выбрать оптимальную дозу УДХК для курсового и поддерживающего лечения.
Научная новизна:
В результате проведенного комплексного обследования установлена высокая частота поверхностных очаговых изменений СОП у пациентов, страдающих эрозивной формой ГЭРБ, наиболее распространенными из которых являются гиперпластические изменения. Установлена высокая эффективность и информативность комбинированного метода диагностики (NBI+ZOOM+КЛЭМ), способного выявлять поверхностные очаговые изменения СОП и дифференцировать виды метаплазий в отличие от стандартной эндоскопии. Данные получаемые при КЛЭМ исследовании сопоставимы с данными морфологического исследования.
На основании результатов иммуногистохимического исследования биоптатов слизистой оболочки пищевода установлена доля пациентов страдающих эрозивной формой ГЭРБ и сопутствующей хронической вирусной инфекцией (ХВИ) СОП. Изучены и сопоставлены клинические проявления, данные эндоскопического и морфологического исследований у группы пациентов с хронической вирусной инфекцией СОП. Выявлено, что при наличие вирусной инфекции СОП чаще выявляется изжога и поверхностные очаговые изменения СОП, эрозивно-язвенное поражение характеризуются более тяжелой степенью тяжести. Установлена высокая эффективность применения противовирусной терапии в комбинации с ИПП заключающаяся в сокращении сроков наступления клинико-эндоскопической ремиссии в сравнении с результатами монотерапии ИПП.
Установлена высокая эффективность курсового и поддерживающего лечения препаратом декслансопразола заключающаяся в полном купировании изжоги и эрозивно-язвенных поражений СОП к 56 дню курсового лечения в сравнении с использованием омепразола. Установлена оптимальная дозировка УДХК для курсового лечения ЭЭ в комбинации с ИПП позволяющая сократить сроки наступления клинико-эндоскопической ремиссии и для поддерживающей терапии позволяющей сохранить эффект курсового лечения.
Практическая и теоретическая значимость работы
Доказана целесообразность применения дополнительных методов визуализации (NBI+ZOOM+КЛЭМ) в качестве повышения эффективности диагностики и доморфологической характеристики очаговых изменений СОП.
Доказана необходимость тестирования пациентов для верификации персистенции вирусов герпетической группы в СОП. Показана необходимость применения противовирусных препаратов в терапии ЭЭ ассоциированных с персистенцией вирусов в СОП. Предложены схемы и дозы курсового и поддерживающего лечения ЭЭ в зависимости от характера рефлюктата. Доказана необходимость применения декслансопразола для лечения ЭЭ формируемого «кислым» рефлюктатом. Установлена оптимальная дозировка УДХК 15 мг/кг/сут для курсового лечения ЭЭ в комбинации с ИПП позволяющая сократить сроки наступления клинико-эндоскопической ремиссии и для поддерживающей терапии 5 мг/кг/сут позволяющей сохранить эффект курсового лечения.
Разработан алгоритм диагностики и лечения пациентов, страдающих эрозивной формой ГЭРБ.
Теоретическая значимость работы состоит в расширении представления о этиологических и патогенетических механизмах формирования ЭЭ и принципах его терапии. Установлено место КЛЭМ в диагностике поверхностных изменений СОП у пациентов с эрозивной формой ГЭРБ. Дано патогенетическое обоснование применения различных групп препаратов (противовирусных, ИПП с эффектом двойного высвобождения и УДХК) в терапии ЭЭ, в зависимости от наличия в СОП вирусов герпетической группы и характеристики рефлюктата.
Методология и методы исследования
В работе применен клинико-диагностический комплекс, состоящий из: сбора анамнеза, анкетирования с помощью специального опросника, осмотр пациента, лабораторные и инструментальные (ЭГДС с применением NBI и ZOOM, выполнение биопсии СОП для морфологического исследования и ИГХ с целью выявления персистенции вирусов герпетической группы, проведение КЛЭМ, выполнение суточной рН-импедансометрии, УЗИ ОБП) методы исследования. Использованная методология позволила провести не только тщательное комплексное обследование, но и разделить пациентов на лечебные группы по вероятному этио-патогенетическому фактору для оценки эффективности проводимой терапии.
Основные положения, выносимые на защиту
-
Распространенность поверхностных очаговых изменений СОП среди пациентов страдающих эрозивной формой ГЭРБ высока. Наиболее часто выявляются гиперпластические изменения слизистой. Распространенность пищевода Барретта составляет 6%, при этом дисплазия выявляется редко. Высокая диагностическая чувствительность, специфичность и точность комбинированного (NBI+ZOOM+КЛЭМ) метода позволяет выявлять очаговые изменения СОП и характеризовать тип метаплазии.
-
У пациентов с эрозивным эзофагитом преобладает I степень РЭ по Савари-Миллер. Повреждающим агентом в патогенезе эрозивного эзофагита выступает патологический рефлюкс с «кислым» или «смешанным» болюсом, а также персистенция вирусов герпетической группы в слизистой оболочке пищевода, которая выявляется у половины пациентов страдающих эрозивной формой ГЭРБ. Чаще выявляются вирусы простого герпеса 1 и 2 типов. У 35,5% пациентов отмечается сочетание от 2 до 3 видов вирусов. Ведущим симптомом ЭЭ в случае персистенции вирусов является изжога, которая фиксируется у 88,9% пациентов, однако интенсивность ее схожа с таковой при отсутствии ХВИ СОП. У пациентов с ХВИ СОП, эндоскопически, чаще выявляются тяжелые степени ЭЭ согласно классификации Савари-Миллер. Поверхностные очаговые изменения СОП также распространены среди пациентов с ХВИ СОП за счет цилиндрической метаплазии.
-
Противовирусная терапия, в случае выявленной ХВИ СОП у пациентов с ЭЭ приводит к сокращению сроков наступления клинико-эндоскопической ремиссии. Применение ИПП с технологией двойного высвобождения у пациентов с ЭЭ является наиболее действенным при любой тяжести ЭЭ. Комбинация ИПП и препаратов УДХК у пациентов с ЭЭ, формируемым «смешанным» рефлюктатом, оправдана и ведет к стойкой и длительной ремиссии.
Степень достоверности результатов: достоверность полученных результатов подтверждена достаточным количеством обследованных пациентов (214 человек) с использованием современных клинико-инструментальных методов исследования, с последующей статистической обработкой полученных результатов. Полученные в ходе работы данные согласуются с результатами других отечественных и зарубежных авторов и отвечают современным представлениям о данной проблеме.
Апробация результатов проведена на заседании кафедры гастроэнтерологии
Федерального Государственного Бюджетного Учреждения Дополнительного
Профессионального Образования «Центральная Государственная Медицинская
Академия» УД Президента РФ. Протокол №5/2017 от "24" мая 2017 года.
Отдельные материалы диссертации представлены на: 17-ом Международном
медицинском Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург – Гастро-2015»
(25-27 мая 2015 г.); VII Latvian Gastroenterology Congress with International participation (5
December 2015, Rga, Latvia); XIII Международной научной гастроэнтерологической
сессии НОГР «Санкт-Петербург – Гастросессия-2016» (14-15 декабря 2016 года).
По материалам диссертации опубликовано 8 научных работ, из них 5 — в
рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ.
Внедрение результатов: основные положения и результаты исследования используются
в практике обследования и ведения больных в городской клинической больницы №51,
ФГБУ «ЦКБ с поликлиникой» УДП РФ, а также в педагогической работе на кафедре
гастроэнтерологии и хирургии с курсами эндоскопии и детской хирургии ФГБУ ДПО
ЦГМА УД Президента РФ.
Личный вклад автора: в процессе работы над диссертацией автором лично
проанализирована современная литература по изучаемой проблеме, сформулированы
цели и задачи научной работы, разработаны дизайн исследования и первичная карта
обследования. Автор лично проводил подбор больных, и выполнял
эзофагогастродуоденоскопию, дополненную режимами NBI+Zoom и КЛЭМ, производил
забор биопсийного материала. Проводил динамическое наблюдение больных на фоне
лечения. На основании полученных результатов автором проведены анализ и
статистическая обработка данных, интерпретация полученного материала, подготовлены
публикации по выполненной работе, сформулированы основные положения и выводы
диссертационной работы, разработаны практические рекомендации.
Соответствие диссертации паспорту научной специальности: диссертационная
работа соответствует специальности 14.01.04 – Внутренние болезни (медицинские
науки).
Структура и объем работы: диссертация изложена на 133 страницах печатного текста и
Современные представления о патогенез ГЭРБ
На сегодняшний день существует несколько общепризнанных теорий патогенеза ГЭРБ [6,20,21,58]:
Нарушение антирефлюксного барьера, которое развивается в следствии следующих причин: 1) Первичное снижение давления в НПС; 2) Увеличение эпизодов преходящих расслаблений НПС после каждого приема пищи; 3) Морфологические изменения НПС – ГПОД Снижение объемного и химического клиренса пищевода повреждающее действие компонентов рефлюктата (HCl, пепсин, желчные кислоты)
В настоящее время механизмы, отвечающие за возникновение гипотонии и спонтанного расслабления НПС, до конца не расшифрованы, несмотря на то, что именно они играют одну из решающих ролей в патогенезе развития ГЭРБ. Сниженный тонус НПС и ПРНПС обнаруживаются у 80% больных ГЭРБ и связаны с тяжестью поражения пищевода [121]. Нормальная моторная функция НПС дополняется анатомической целостностью и правильным расположением НПС в пределах брюшной полости, что в свою очередь является одним из факторов эффективного антирефлюксного барьера [111]. Такое состояние, как ГПОД ведет к дисфункции антирефлюксного механизма путем полной или частичной деструкции НПС.
Литературные данные по выявлению ГПОД в популяции разрозненны и находятся на уровне от 3% до 33%, в пожилом возрасте показатель возрастает до 50%. Не смотря на очевидную распространенность половина пациентов не ощущают её наличие [31,106]. ГПОД по своей сути приводит к нарушение клапанного механизма кардии (клапан Губарева) путем дистопии желудка в грудную полость, что в свою очередь приводит к исчезновению угла Гиса; нарушению запирательного свойства ножек диафрагмы, а положительное внутрибрюшное давление, которое в значительной степени активирует запирательную функцию кардии, не действует в должной мере [58,128].
Существует и противоположенное мнение о влиянии ГПОД на развитие ГЭРБ [122]. Оно базируется на результатах исследования, которое выявило, что всего у 20-33% больных с ГПОД развивается картина эзофагита, а ГПОД имеют лишь 20-59% пациентов с эзофагитом [84].
Также исследователи придают большое значение нарушению пищеводного клиаренса в развитии ГЭРБ [58]. В последнее время появляется все больше сообщений, что на появление эзофагита и его тяжесть влияет время контакта агрессивного рефлюктата со слизистой оболочкой пищевода [15]. У 50% больных ГЭББ отмечается снижение перистальтики пищевода, что в свою очередь напрямую влияет на показатель клиренса [146,148]. Пациенты с ГЭРБ имеют показатели времени пищеводного клиаренса, превышающие в 2-3 раза таковые у пациентов без ГЭРБ [137]. Поэтому значение снижения пищеводного клиренса в развитии ГЭРБ не ставится под сомнение [60].
Двигательная активность пищевода является звеном механического (объемного) клиренса [60,62]. Механический клиренс складывается из 2х составляющих: первичной перистальтики, возникающей вследствие глотания и вторичной перистальтики при отсутствии глотания в ответ на механическое воздействие на стенку пищевода, либо на изменение рН в просвете.
Химический клиренс, по сути своей, является производной слюноотделения и химического состава слюны. Бикарбонаты, содержащиеся в слюне, приводят к нейтрализации агрессивной кислой среды, соответственно её объем должен быть достаточным. При этом рН слюны равняется 7,8-8,0, этого достаточно для нормализации среды внутри просвета пищевода.
ГЭРБ традиционно относится к группе кислотозависимых заболеваний, соляная кислота признана одним из основных повреждающих факторов [58].
Её влияние на развитие клинических проявлений и морфологических изменений, происходящих в слизистой оболочке пищевода доказаны многочисленными исследованиями [2,21,35,40,86,112]. В норме показатели рН в пищеводе колеблются в пределах от 5,5 до 7,0. При патологическом рефлюксе (рН 4) происходит активизация пепсиногена, что многократно усиливает повреждающее действе рефлюктата. Влияние интенсивной кислотопродукции на появление и течение ГЭРБ показано во многих исследованиях и не оспаривается. С одной стороны, доказано, что повышенная кислотность ведет к возникновению клиники заболевания и его утяжелению, а с другой, по данным литературы, у значительной части пациентов кислотопродуцирующая функция желудка находится в нормальных пределах или даже снижена [55,136]. С развитием и усовершенствованием методов диагностики удалось установить, что лишь 11-19% пациентов имеют клинические симптомы заболевания, связанные с кислым рефлюксом, у 32-38% симптоматику вызывают рефлюксы желчи, а у 26-32% имеются смешанные - то есть кислотно-желчные рефлюксы [119,126]. В литературе широко обсуждается влияние желчи на слизистую оболочку пищевода, в работах описывается возникновение эрозивного эзофагита, перестройка эпителия с плоского неороговевающего в желудочный, а затем в тонко- и толстокишечный эпителий [115,141,150].
Резюмируя вышесказанное можно сделать вывод, что понимание патогенеза, от которого в полной мере зависит правильное лечение ГЭРБ не полно, а развитие заболевания требует участия факторов риска. Роль таких факторов могут играть герпетические инфекции [19,65,66,160]. Вызываемые герпесвирусами заболевания не только широко распространены, но и плохо контролируемы. Они характеризуются полиморфизмом клинических проявлений. Могут поражать кожу, слизистые оболочки, лимфатическую систему, печень, центральную нервную систему и желудочно-кишечный тракт. Для герпесвирусов характерно долгое сохранение в организме человека в виде латентной инфекции, которая может активироваться при ослаблении иммунитета через десятки лет [19,95]. Вирусы герпетической группы, имея тропизм к эпителиальным клеткам желудочно-кишечного тракта, мигрируют в верхние отделы желудочно-кишечного тракта со слизистой ротоглотки, в слизистую пищевода, так происходит первичное заражение [95]. При активации латентной инфекции вирус попадает в слизистую оболочку пищевода по ветвям блуждающего нерва.
Иммуносупрессия при этом способствует распространению инфекции. В литературе встречаются описания поражения различных отделов ЖКТ при инфицировании вирусами простого герпеса 1-го и 2-го типов, цитомегаловирусом и вирусом Эпштейна-Барр [51,65,66,79].
Вирус простого герпеса, как причина эзофагита, выявляется у больных, имеющих нарушения иммунной защиты, но может быть выявлен и у иммунокомпетентных лиц [19,169]. Обычно, вследствие вирусемии происходит поражение нескольких органов и систем, но и изолированное поражение пищевода не редкость [8]. Жалобы на боли в горле или затруднение при глотании предъявляют 80% инфицированных вирусом простого герпеса, у 30% имеются видимое поражение слизистой ротовой полости и ротоглотки [8]. Встречаются немногочисленные описания вирусного эзофагита, для которого характерно острое начало с внезапно появившегося приступа сильной дисфагии, иногда приводящей к неспособности проглотить твердую пищу или даже жидкость, боли за грудиной не связанные с глотанием, боли при глотании, а также чувство жжения, саднения и снижение массы тела [27,28,79]. Тяжелые формы протекают с сильной интоксикацией в виде лихорадки, озноба, лейкоцитоза. В начальный период заболевания характерны высыпания на губах [79].
При ЭГДС, макроскопически, можно наблюдать на слизистой оболочке дистального отдела пищевода пузырьки на месте которых образуются небольшие по размерам, обособленные, овальной формы, покрытые фибрином с приподнятыми краями – кратерообразные язвы. Впоследствии развивается диффузный эрозивный эзофагит вследствие увеличения и слияния эрозий и язв [27,28,79].
Гистологическая картина представлена гигантскими многоядерными клетками, характерной для герпетической инфекции баллонной дегенерацией эпителия, маргинацией хроматина и гомогенными матовыми ядрами клеток.
Отличительной чертой герпетической инфекции служит наличие эозинофильных включений – тельца Кодри типа А в ядрах клеток. По сути своей тельца Кодри являются вирусами, которые занимают половину ядерного объема [65,66]. Биопсию для гистологического исследования в случае ВПГ- эзофагита следует брать из края эрозии или язвы слизистой оболочки пищевода так, как именно там проявляются основные цитопатические эффекты ВПГ [27,28].
Медикаментозная терапия
К исследованию принято 79 пациентов из 99, страдающих эрозивной формой ГЭРБ, у которых при ИГХ исследовании выявлены вирусы герпетической группы. Остальные 20 пациентов выбыли из данного исследования по разным причинам. Всем пациентам, на первом этапе, проведена 24-часовая рН-импедансометрия, которая показала наличие «кислого» патологического рефлюктата. В соответствии с поставленными задачами пациенты (79 человек) разделены на 2 группы:
Первая группа – основная группа (ОГ) –35 человек (мужчин – 20, женщин – 15) средний возраст которых составил 51,3±6,8 год.
Вторая группа –контрольная группа (КГ), 44 человека (мужчин – 23, женщин – 21) средний возраст которых составил 52±9,1 года.
Терапия состояла из двух этапов: основной курс лечения и поддерживающая терапия. Минимальные сроки курсового лечения составляли 8 недель (56 дней), целью которого являлось достижение полной эпителизации дефектов СОП. Затем пациенты переводились на поддерживающую терапию в течение 8 недель (56 дней). Повторные визиты совершались пациентами каждые 28 дней основного курса лечения и поддерживающей терапии для регистрации жалоб и выполнения контрольной ЭГДС. Эндоскопическая оценка степени ЭЭ проводилась с помощью классификации Savary-Miller.
Пациенты ОГ принимали ИПП пантопразол (Контролок) в дозе 40мг х 2 раза в день, за 30мин до еды в течение всего курсового лечения и противовирусную терапию валацикловир (Валтрекс) в дозировке 500мг х 2 раза в сутки в течение 28 дней, во время второго визита при выполнении контрольной ЭГДС выполнялась повторная биопсия для ИГХ исследования.
Пациенты КГ принимали ИИП пантопразол (Контролок) в дозе 40мг х 2 раза в день, за 30мин до еды в течение всего курсового лечения.
При достижении эпителизации дефектов СОП пациенты обеих групп переводились на поддерживающую терапию ИПП пантопразол (Контролок) в дозе 40мг х 1 раз в день, за 30мин до еды в течение 8 недель.
Исследование эффективности использования препарата декслансопразола (Дексилант) у больных с эрозивным рефлюкс эзофагитом, формируемым «кислым» рефлюктатом К исследованию принято 67 пациентов страдающих эрозивной формой ГЭРБ, у которых при ИГХ исследовании не выявлены вирусы герпетической группы. Всем пациентам на первом этапе проведена 24-часовая рН-импедансометрия, которая показала наличием «кислого» патологического рефлюктата. В соответствии с поставленными задачами пациенты разделены на 2 группы:
Первая группа – основная группа (ОГ) – 34 человека (мужчин – 23, женщин – 11) средний возраст которых составил 51,5±7,3 год.
Вторая группа –контрольная группа (КГ), 33 человека (мужчин – 22, женщин – 21) средний возраст которых составил 50,9±6,1 года.
Как видно из таблицы 7 в ОГ наибольшее количество пациентов приходится на молодой (20,6%) и средний возраст (70,7%). Мужчин большинство (67,6%). Пациенты старого возраста составляют меньшинство (2,9%).
При статистической обработке данных достоверной разницы в распределении пациентов по полу и возрасту не получено (р 0,05). Таким образом пациенты основной и контрольной группы сопоставимы.
Для оценки эффективности основного курса лечения и поддерживающей терапии препаратом Дексилант (декслансопразол) пациенты были разделены на 2 группы: основная группа, состоящая из 34 пациентов, принимавших Дексилант в дозе 60 мг 1 раз в сутки вне зависимости от приема пищи в течение 8 недель (56 дней). Контрольная группа, состоящая из 33 пациентов, принимавших омепразол (Омез) в дозировке 20 мг 2 раз в сутки за 30 минут до еды в течение того же срока в качестве основного курса лечения. Далее, по истечении срока основного курса терапии и при полной эпителизации эрозий СОП пациенты переводились на поддерживающую терапию: основная группа получала Дексилант в дозировке 30 мг 1 раз в сутки вне зависимости от приема пищи, контрольная группа принимала Омез в дозировке 20 мг 1 раз в сутки, за 30 минут до еды. Длительность поддерживающей терапии составляла 8 недель (56 дней). Оценка эндоскопической картины проводилась на 28 и 56 день основного курса лечения и поддерживающей терапии с использованием классификации Савари-Миллера.
Результаты применения диагностической ЭГДС с использованием дополнительных методик (NBI, ZOOM и КЛЭМ) для выявления очаговых изменений СОП у пациентов с эрозивной формой ГЭРБ
Группе из 30 пациентов с выявленными, при осмотре в белом свете и с использованием дополнительных методов визуализации (NBI и ZOOM), очаговыми изменениями СОП выполнена конфокальная лазерная эндомикроскопия. При помощи методики NBI+ZOOM+КЛЭМ исследовано 46 очаговых изменений. Морфологическое подтверждение получено для 44 очаговых изменений СОП. Результаты представлены в таблице 17.
Интерпретация КЛЭМ изображений различных очаговых изменений СОП проводилась согласно классификации принятой в Майами (2008г.).
Неизмененный эпителий пищевода представлен плоскими клетками без крипт или ворсинчатых структур, интрапапиллярные капиллярные петли яркие, четко отграничены (рис.5).
Воспалительные изменения характеризуются нарушением четкости структуры клеток плоского эпителия и расширением капилляров. КЛЭМ изображение гиперпластических полипов имеет регулярные крипты со щелевидным, узким или звездчатой формы просветом. Диаметр сосудов уменьшен. Результаты, полученные при проведении ЭГДС в комбинации с NBI+ZOOM+КЛЭМ для диагностики гиперпластических полипов, представлены в таблице 18.
В таблице 18 показано, что при исследовании очаговых изменений СОП в режиме NBI+ZOOM+КЛЭМ обнаружено 23 гиперпластических полипа, которые впоследствии подтверждены гистологически (ИП). Два заподозренных гиперпластических полипа не подтвердились морфологически (ЛП).
Таким образом, диагностическая чувствительность (ДЧ), специфичность (ДС) и общая точность (ОТ) теста составили 100%, 84% и 95,7% соответственно.
Желудочная метаплазия СОП при КЛЭМ исследовании имеет вид цилиндрического эпителия с круглыми и дифференцированными желудочными железами, и воспалительно-расширенными кровеносными сосудами (рис.6). Результаты, полученные при проведении ЭГДС в комбинации с NBI+ZOOM+КЛЭМ для диагностики желудочной метаплазии СОП, представлены в таблице 19.
В таблице 19 продемонстрировано, что исследование подозрительных на желудочную метаплазию очагов, в режиме NBI+ZOOM+КЛЭМ выявило 10 истинно положительных результатов, при этом по данным гистологического исследования, дополнительно выявлен 1 очаг желудочной метаплазии, ошибочно принятый нами за кишечную метаплазию (ЛО). Отсюда следует, что диагностическая чувствительность, специфичность и общая точность метода для очагов желудочной метаплазии СОП составляют 90,9%, 100% и 97,8% соответственно.
Конфокальное изображение кишечной метаплазии СОП представлено одинаковыми ворсиноподобными структурами с регулярным цилиндрическим эпителием с наличием темных бокаловидных клеток, содержащих муцин (рис.7). Результаты, полученные при проведении ЭГДС в комбинации с NBI+ZOOM+КЛЭМ для диагностики кишечной метаплазии СОП, представлены в таблице 20.
В таблице 20 показано, что при исследовании участков СОП принятых за очаги кишечной метаплазии в 8 случаях получен истинно положительный результат, в 1 случае, по результатам КЛЭМ, мы диагностировали очаг кишечной метаплазии, а по результатам морфологии выявлена желудочная метаплазией (ЛП). Установлено, что диагностическая чувствительность, специфичность и общая точность метода для очагов кишечной метаплазии составляют 100%, 97,4% и 97,8% соответственно.
У 2 пациентов в очагах кишечной метаплазии СОП выявлены фокусы дисплазии эпителия легкой степени. Очаги дисплазии эпителия выглядят как ворсиноподобные структуры с темным, нерегулярным, утолщенным эпителием и имеет расширенные нерегулярные капилляры (рис.8).
Таким образом, применение новейших методов визуализации (NBI и ZOOM) в комбинации с конфокальной лазерной эндомикроскопией, для диагностики поверхностных очаговых изменений СОП, обладает высокой диагностической чувствительностью, специфичностью и точностью. Для гиперпластических полипов ДЧ, ДС и ОТ составила 100%, 84% и 95,7% соответственно. Для желудочной метаплазии СОП ДЧ, ДС и ОТ составила 90,9%, 100% и 97,8% соответственно. В случае кишечной метаплазии ДЧ, ДС и ОТ составила 100%, 97,4% и 97,8% соответственно. При этом, заключение о гистологическом строении изучаемого объекта формируется в режиме реального времени in vivo, не причиняя травм слизистой и не приводя к образованию фиброза в подслизистом слое, что в дальнейшем упрощает лечебную тактику. Полученные данные соотносятся с рядом отечественных и зарубежных авторов, которые также свидетельствуют о высокой диагностической значимости КЛЭМ в диагностике различных видов очаговых изменений ЖКТ [69, 74, 77, 100].
Результаты исследования эффективности использования препарата декслансопразола (Дексилант) у больных с эрозивным рефлюкс эзофагитом, формируемым «кислым» рефлюктатом
В исследование включено 67 пациентов, страдающих эрозивной формой ГЭРБ у которых, при ИГХ исследовании не выявлены вирусы герпетической группы. Всем пациентам, на первом, этапе проведена 24-часовая рН-импедансометрия, которая показала наличие патологического рефлюкса «кислого» болюса. В соответствии с поставленными задачами пациенты разделены на 2 сопоставимые группы:
Первая группа - основная группа (ОГ) - 34 человека (мужчин – 23, женщин – 11) средний возраст которых составил 51,5±7,3 год.
Вторая группа - контрольная группа (КГ) -33 человека (мужчин – 22, женщин – 21) средний возраст которых составил 50,9±6,1 года.
Для оценки эффективности основного курса лечения препаратом Дексилант пациенты основной группы, состоящей из 34 пациентов, принимали Дексилант в дозе 60 мг 1 раз в сутки, вне зависимости от приема пищи, в течение 8 недель (56 дней). Контрольная группа, состоящая из 33 пациентов, принимала Омез в дозировке 20 мг 2 раз в сутки, за 30 минут до еды, в течение того же срока. Далее, по истечении срока основного курса терапии и при полной эпителизации эрозий СОП, пациенты переводились на поддерживающую терапию: основная группа получала Дексилант в дозировке 30 мг 1 раз в сутки, вне зависимости от приема пищи; контрольная группа принимала Омез в дозировке 20 мг 1 раз в сутки, за 30 минут до еды. Длительность поддерживающей терапии составляла 8 недель (56 дней). Оценка эндоскопической картины проводилась на 28 и 56 день основного курса лечения и поддерживающей терапии с использованием классификации Савари-Миллер.
В таблице 31 показано, что на момент начала терапии характер жалоб сопоставим в обеих группах. Наиболее распространенными являются изжога, отрыжка воздухом и регургитация, выявленные у 76,5%, 58,8% и 47,1% пациентов исследуемой группы соответственно. Кислый привкус во рту и дисфагия присутствовали у 26,5% и 20,6% пациентов основной группы. Наименее распространенными были одинофагия и чувство комка в горле, которые фиксировались у 11,8% и 8,8% пациентов соответственно. Стоит отметить, что в контрольной группе у 1 (3%) пациента имелись жалобы на горечь во рту, тогда как в основной группе такие жалобы отсутствовали.
К 28 дню курсового лечения отмечена положительная динамика клинических проявлений. Установлено статистически достоверное снижение количества пациентов, испытывающих изжогу (11,8%), отрыжку воздухом (29,4%), кислый привкус во рту (5,9%) и дисфагию (2,9%) по сравнению с таковыми показателями до лечения (р 0,05). При этом, количество пациентов с изжогой достоверно ниже, чем в контрольной группе (р 0,05). Помимо этого, регургитация, одинофагия и ощущение кома в горле выявлялись у меньшего количества пациентов, но достоверных отличий отмечено не было (р 0,05).
Дальнейший прием препарата, в исследуемой группе, к 56 дню привел к полному исчезновению таких симптомов, как кислый привкус во рту, дисфагия, одинофагия и изжога, что достоверно ниже по сравнению с показателями до начала лечения (р 0,05). При этом, изжога на 56 день встречалась достоверно (р 0,05) реже, чем в контрольной группе. Отрыжка присутствовала у достоверно меньшего количества пациентов, чем в контрольной группе (р 0,05). За время курса основного лечения нежелательных эффектов в основной и контрольной группе отмечено не было.
Из данных представленных в таблице 32 следует, что до начала лечения среди пациентов исследуемой группы наиболее распространенной была I степень эрозивного эзофагита, которая встречалась у 41,2% пациентов. Наименьшим было количество пациентов (11,8%) с эзофагитом IV степени, представляющих собой язвы пищевода без диспластических изменений.
Проведенное, на 28 день лечения, эндоскопическое исследование показало, что у 79,4% пациентов основной группы удалось добиться полной эпителизации дефектов СОП, что достоверно больше, чем в контрольной группе (р 0,05). Количество пациентов с ЭЭ IV степени снизилось, но достоверных различий выявить не удалось (р 0,05).
На момент завершения основной терапии (56 день) в исследуемой группе 100% пациентов не имели эндоскопических признаков эрозивного эзофагита тогда, как в контрольной группе этот показатель находился на уровне 78,8%, различия достоверны (р 0,05). В контрольной группе к 56 дню основного курса лечения у 7 (21,2%) пациентов сохранялись эрозивно-язвенные поражения слизистой пищевода, что потребовало продолжения курсового лечения еще на 28 дней. К следующему визиту (84 день), у всех пациентов контрольной группы произошла эпителизация эрозий и рубцевание язв.
За время курсовой терапии в обеих клинических группах нежелательных эффектов не зарегистрировано. В 100% случаев препарат переносился отлично.
Из таблицы 33 следует, что в ходе поддерживающей терапии, среди пациентов исследуемой группы, рецидивов жалоб не отмечено. К 28 дню в основной группе зафиксировано исчезновение жалобы на ощущение комка в горле тогда, как в контрольной группе она присутствовала у 1 (3%) пациента и не исчезла вплоть до конца поддерживающей терапии. Количество пациентов, с жалобами на регургитацию и отрыжку, снизилось до 8,8% и
5,9% соответственно. В контрольной группе до конца поддерживающей терапии эпизоды изжоги сохранялись у 12,1% пациентов. В конце поддерживающей терапии, в основной группе, сохранились жалобы на отрыжку и регургитацию в равном количестве у 5,9% пациентов, но интенсивность их была минимальной.
Переносимость препарата в ходе поддерживающей терапии была отличной.
В таблице 34 показано, что в основной группе на момент начала поддерживающей терапии 82,4% пациентов не имели признаков воспаления слизистой н/3 пищевода, в то время как в контрольной группе только 42,4% пациентов (р 0,05). К 28 дню доля пациентов с неизмененной слизистой в основной группе возросла и стала равна 97,1%, что достоверно превышает показатель в контрольной группе (р 0,05). Завершая поддерживающую терапию 100% пациентов основной группы при ЭГДС не имели признаков воспаления, что также достоверно превышает количество пациентов контрольной группы (р 0,05). Рецидивов эрозий, в обеих группах, отмечено не было.
За курс поддерживающей терапии в обеих клинических группах нежелательных эффектов не зарегистрировано. В 100% случаях препарат переносился отлично.
Таким образом, Дексилант в дозировке 60 мг показал свою эффективность и безопасность в лечении эрозивной формы ГЭРБ.
Результаты исследования сравнительной эффективности показали, что к 56 дню курсового лечения у 100% пациентов происходит эпителизация дефектов слизистой оболочки пищевода и исчезновение основного симптома, снижающего качество жизни – изжоги. Для поддерживающей терапии дозировка 30 мг является достаточной и не ведет к рецидиву эрозивно язвенных поражений СОП и симптоматики. Прием препарата 1 раз в день, не зависимо от приема пищи отмечен пациентами, как удобный, что ведет к высокой приверженности лечению. Полученные результаты высокой эффективности монотерапии ГЭРБ препаратом декслансопразола сопоставимы с результатами зарубежных исследований, однако таких результатов возможно добиться только при высокой приверженности пациентов к лечению [105,123].