Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Обзор литературы. Роль рецепторов врожденного иммунитета в патогенезе бронхиальной астмы 11
1.1. Современные представления о клинико-патогенетических фенотипах и эндотипах бронхиальной астмы 11
1.2. Клеточно-молекулярные механизмы формирования бронхиальной астмы 21
1.3. Полиморфные маркеры генов TLR при бронхиальной астме 28
Глава 2. Материал и методы исследования 42
Глава 3. Клиническое значение полиморфных маркеров TOLL-подобных рецепторов при бронхиальной астме . 50
3.1 Клинические и лабораторные маркеры аллергического и неаллергического фенотипов бронхиальной астмы 50
3.2 Полиморфные маркеры генов рецепторов врожденного иммунитета у пациентов с аллергической и неаллергической бронхиальной астмой 65
3.3 Ассоциация полиморфных маркеров генов TLR c клиническими и лабораторными показателями при бронхиальной астме 78
Глава 4. Обсуждение результатов 85
Выводы 104
Список использованных сокращений 107
Список литературы 108
- Современные представления о клинико-патогенетических фенотипах и эндотипах бронхиальной астмы
- Клинические и лабораторные маркеры аллергического и неаллергического фенотипов бронхиальной астмы
- Полиморфные маркеры генов рецепторов врожденного иммунитета у пациентов с аллергической и неаллергической бронхиальной астмой
- Ассоциация полиморфных маркеров генов TLR c клиническими и лабораторными показателями при бронхиальной астме
Современные представления о клинико-патогенетических фенотипах и эндотипах бронхиальной астмы
Бронхиальная астма относится к одному из самых распространенных бронхолегочных заболеваний, существенно снижающих качество жизни пациентов и представляющих серьезную социально-экономическую проблему современной медицины [66, 142]. По данным эпидемиологических исследований (The Global Asthma Report 2014), бронхиальной астмой в мире страдает около 334 млн. пациентов, при этом заболеваемость продолжает возрастать, и предполагается, что к 2025 г. эта цифра увеличится еще на 100 млн. [143]. Согласно официальной статистике, распространенность БА в Российской Федерации у взрослых составляет 5,6-7,3% [48], из числа которых 5-10% имеют тяжелое течение.
Несмотря на значительные успехи в лечении заболевания, достигнутые в последнее десятилетие, бронхиальная астма по-прежнему является актуальной причиной инвалидизации больных и летальных исходов [32, 143]. Ежегодно в мире астма обусловливает потерю 11% от всех дней нетрудоспособности [117], cмертность от БА достигает 0,4 млн. случаев в год [234]. Общие экономические потери в России в результате неадекватной терапии больных БА ежегодно составляют 13,7 миллиардов рублей [40].
По современным представлениям бронхиальная астма – сложное, гетерогенное заболевание респираторного тракта, вызванное дисрегуляцией иммунных процессов, проявляющееся гиперреактивностью бронхов (ГРБ), свистящим дыханием, одышкой, кашлем, стеснением в груди, а также ограничением легочной функции [142]. В основе патогенеза бронхиальной астмы лежит хроническое воспаление дыхательных путей (ХВДП), имеющее иммунные и неиммунные механизмы [66, 142] и протекающее с участием многих клеточных элементов – Т- и В-лимфоцитов, эозинофилов, тучных клеток, нейтрофилов, макрофагов, дендритных клеток, а также структурных клеток дыхательных путей – эпителиальных и мезенхимальных [124, 130, 132, 168, 199, 223, 235]. Хронический процесс в бронхиальном дереве сопровождается гиперплазией серозных и бокаловидных клеток, утолщением базальной мембраны слизистой оболочки, рубцовыми изменениями ее ретикулярной части, ремоделированием соединительной ткани [55, 110, 229].
В течение многих десятилетий бронхиальная астма считается гетерогенным заболеванием [31]. Еще в 20-х гг. прошлого века профессор-аллерголог Rackemann F.M. выделял два варианта бронхиальной астмы – экзогенный (extrinsic) и эндогенный (intrinsic) [279].
В классификации, предложенной А.Д. Адо и П.К. Булатовым (1969 г.), рассматривались атопическая и инфекционно-аллергическая (неатопическая) БА, а также этапы ее формирования (предастма, клинически выраженная астма) [1].
Профессор Г. Б. Федосеев впервые осуществил дифференцировку БА на клинико-патогенетические варианты (атопический, инфекционно-зависимый, аспириновый, дисгормональный, холинергический, аутоиммунный, нервно-психический, с выраженным адренергическим дисбалансом, физического усилия) [46].
Согласно современным представлениям, под фенотипом БА понимают совокупность клинических признаков («портрет») заболевания, которые сформировались в результате взаимодействия генетических факторов под влиянием окружающей среды [286, 291].
Клиническая целесообразность выделения фенотипов БА обусловлена широким спектром этиологических факторов заболевания и факторов риска, различным сценарием патологического процесса и разными темпами его прогрессирования, подходами к лечению и ответом на терапию и, в конечном итоге, различным прогнозом [7, 22, 31, 57, 85, 88, 94, 190]. Первый вариант классификации может быть основан на клинических признаках (степень тяжести, частота обострений, возраст дебюта, персистен-ция обструкции дыхательных путей, ответ на терапию); этиологическом триггере (экзогенные аллергены, ацетилсалициловая кислота или другие НПВС, профессиональные аллергены или ирританты, половые гормоны, физическая нагрузка); типе воспаления (эозинофильное, нейтрофильное, мало-гранулоцитарное) [22, 111, 184].
Известно, что клинические фенотипы интермиттирующей и персисти-рующей БА дифференцируют с учетом частоты дневных и ночных симптомов, ограничения активности пациента, нарушения функции легких и объема необходимой для контроля терапии [32].
Широко распространенным в клинической практике является выделение этиологических фенотипов БА. Бронхиальную астму, как правило обусловленную экзогенными аллергенами и опосредованную иммунологическими механизмами, принято считать аллергической [28, 32]. При доказанном патогенетическом участии IgE-антител в формировании астмы ее обозначают как IgE-опосредованную аллергическую БА, при отсутствии патогенетической связи с антителами класса IgE как не-IgE обусловленную аллергическую БА [28, 32, 40].
У пациентов с атопическим фенотипом БА в отличие от не атопическо-го, определяются положительные кожные пробы с аллергенами, а также имеется очевидная связь клинических симптомов и контактов с аллергенами [32, 171]. Аллергическая астма составляет более 50% случаев БА у взрослых (по данным различных эпидемиологических исследований колеблется от 40% до 80%) [47], а также встречается более, чем в 80% случаев астмы у детей [11, 28, 29, 64].
К этиологическим фенотипам относится профессиональная астма, чаще являющаяся IgE-опосредованной, поскольку большинство профессиональных аллергенов способны стимулировать специфический IgE-ответ [37].
Многие профессиональные агенты (соли никеля, платины, формальдегид, изоцианаты) являются ирритантами и способны индуцировать развитие бронхиальной гиперреактивности [37].
К неаллергическому фенотипу БА относится аспириновая БА, в основе которой лежит не иммунная непереносимость ацетилсалициловой кислоты (АСК) и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВС), обусловленная нарушениями метаболизма арахидоновой кислоты [3, 8, 11, 31, 172, 173].
Ключевым звеном выступают цистеиновые лейкотриены – C4, D4 и Е4, участвующие в повышении проницаемости сосудов, способствующие отеку в дыхательных путях и гиперсекреции слизи, а также миграции эозинофилов в воздушные пути. В слизистой оболочке носа и бронхов гистологически определяется эозинофильное воспаление. Одновременно повышается содержание бронхоконстрикторных простагландинов – PGF, D2, Е2, влияющих на процессы ремоделирования дыхательных путей. Триггером при данном фенотипе являются респираторные инфекции, а также прием аспирина, НПВП и са-лицилатов, присутствующих в пищевых продуктах [15, 119, 172, 173, 174].
Причины неатопической астмы не до конца ясны, существует предположение об этиологической роли вирусов и атипичных бактерий, таких как хламидии и микоплазмы [31], а также условно-патогенной флоры, населяющей дыхательные пути [162].
В исследовании С. Ravindran у больных БА было обнаружено 367 фенотипов, которые были объединены по триггер вызывающему фактору в 5 фенотипов: аллергическая, неаллергическая, аспириновая, связанная с инфекцией и вызываемая физической нагрузкой БА [217].
В работе О. М. Курбачевой [22] учитываются сопутствующие заболевания и потенциальные триггеры, обусловливающие особенности клинической картины и течения БА, что позволяет выделить в отдельные фенотипы вирус-индуцированную, аспирин-чувствительную астму; астму, ассоциированную с курением, ожирением, астму физического усилия, астму с гастро-эзофагеальным рефлюксом и астму, сочетающуюся с обструктивным ночным апноэ. У пациента с БА может одновременно присутствовать несколько фенотипов, более того, один фенотип может трансформироваться в другой. До настоящего времени нет убедительных данных относительно стабильности фенотипов. В исследовании A. Boudier [245]. при повторном определении фенотипов БА у 3320 взрослых на протяжении 10 лет, было отмечено сохранение фенотипа у 54-88% пациентов.
Выделяют фенотипы БА в зависимости от варианта воспаления и преимущественного типа клеток, вовлеченных в воспалительный процесс [163]. При увеличениии эозинофилов более 3% в индуцированной мокроте говорят об эозинофильном типе воспаления, при увеличении нейтрофилов более 51-65% – о нейтрофильном. Смешанное гранулоцитарное воспаление диагностируют при сочетании признаков (эозинофилы более 3% и нейтрофилы более 51-66%), малогранулоцитарное – если нейтрофилы и эозинофилы в пределах нормы [7, 22, 31, 163].
Эозинофильный тип воспаления выявляется не менее, чем у половины пациентов с БА, в том числе при атопической, неатопической, аспириновой и профессиональной БА. Нередко он характерен для фенотипа БА с поздним началом [122, 161]. Персистирующее эозинофильное воспаление наблюдается у пациентов с тяжелым течением заболевания и коррелирует с риском тяжелых обострений БА [51].
Нейтрофильный тип воспаления, как правило, регистрируется у пациентов с тяжелой БА и, вероятно, формируется под действием аэрополютан-тов, профессиональных сенсибилизаторов, сигаретного дыма, вирусов и бактерий. Часто этот фенотип встречается у пожилых людей, страдающих неаллергической формой заболевания [122].
Клинические и лабораторные маркеры аллергического и неаллергического фенотипов бронхиальной астмы
Под наблюдением находились 100 больных с бронхиальной астмой, у 65 (65%) из них диагностировалась аллергическая БА (АБА), у 35 (35%) – неаллергическая БА (НБА).
При анализе по гендерному признаку в обеих группах больных отмечалось отчетливое преобладание женщин, в группе АБА их количество составило 43 (66,2%), в группе НБА – 30 (85,7%) (рис. 2). При этом неаллергической бронхиальной астмой женщины заболевали чаще (p 0,05).
Включенные в исследование больные находились в возрасте от 20 до 75 лет, с медианой возраста в группе АБА – 34 [23,5; 45] года, в группе НБА – 61 [47; 66] год, p 0,001. Число пациентов, страдающих ожирением, у пациентов с аллергической и неаллергической БА определялось с близкой частотой – 18,5% и 22,5% соответственно (табл. 1). Количество курильщиков в группе АБА составило – 18 (27,7%), в группе НБА – 4 (11,4%).
При оценке анамнеза заболевания оказалось, что у пациентов с аллергической БА процесс клинически манифестировал в возрасте 18 [12; 22] лет и имел продолжительность 16 [12; 22,5] лет, у большинства пациентов с неаллергической БА (65,7%) первые клинические проявления появились после 30 лет, в среднем в 34 [29; 45] года (p 0,001), стаж заболевания составил 23 [17; 28] года, p 0,001. Большинство больных с АБА имели не более 3 обострений в год в среднем 2 [2; 3], в группе НБА обострения регистрировались чаще, в среднем 3 [3; 4] раза в год, p 0,05.
При анализе степени тяжести в группе АБА преобладали среднетяже-лые формы заболевания – 38 (58,4%), p 0,01, в группе НБА чаще встречались тяжелые варианты течения БА – 20 (57,1%), p 0,001 (табл. 1, рис. 3).
Распространенность неконтролируемой астмы в группе НБА была выше – 16 (42,9%), чем в группе АБА – 23 (35,4%) (табл. 1), однако статистически значимых различий не установлено. Средние показатели АСТ-теста в группе пациентов с аллергической астмой составили – 20,5 [19,5; 21] балла, с неаллергической – 19 [18; 20,5] баллов (табл. 1).
Пациенты, включенные в исследование, получали базисную противовоспалительную терапию. Средние дозы топических глюкокортикоидов рекомендовались 30 (46,1%) больным с аллергической БА и 10 (28,6%) – с неаллергической БА, высокие дозы – 15 (23,1%) и 20 (57,1%) пациентам соответственно.
Уровень эозинофилов периферической крови у пациентов с аллергической БА – 0,45 109/л [0,29; 0,68] был достоверно выше, чем при неаллергической БА – 0,15 109/л [0,10; 0,23], p 0,001 и в контрольной группе – (0,18 109/л [0,12; 0,23]), p 0,001 (рис. 5).
Показатели общего сывороточного IgE в группе АБА колебались в диапазоне 4,97 МЕ/мл-2500 МЕ/мл, в группе больных с НБА – в пределах 2,91-320 МЕ/мл, в контрольной группе – 2,1-198 МЕ/мл.
Установлены достоверные различия с увеличением общего IgE у пациентов с АБА – 270 [111; 554] МЕ/мл по сравнению с группой НБА – 44 [32; 90] МЕ/мл, p 0,001 и здоровыми пациентами 47,5 [28; 89] ME/мл, p 0,001.
Вследствие большого разброса показателей и отсутствия нормального характера распределения общего IgE, в его графическом представлении использован натуральный логарифм – log IgE (рис. 6). Показатели log IgE в контрольной группе составили – 1,67 [1,45; 1,95], у пациентов с аллергической БА – 2,46 [2,17; 2,82], с неаллергической БА – 1,64 [1,51; 1,95], p 0,001 (рис. 6).
В группе с аллергической БА определялись положительные результаты скарификационных кожных проб и повышенные показатели специфических IgE к одному или нескольким ингаляционным аллергенам (табл. 2).
Отмечалось усиление клинических симптомов БА во время действия триггерного фактора, что подтверждалось при сборе анамнеза. Сенсибилизация к пыльцевым аллергенам (деревья, сорные травы, луговые травы) установлена у 85,4% пациентов (p 0,05), к бытовым аллергенам (домашняя пыль, библиотечная пыль, клещ домашней пыли, дафнии) – у 63,1%, эпидермаль-ным аллергенам (шерсть кошки, собаки, овцы, перхоть лошади) – у 32,3%. В 55,4% случаев выявлена смешанная сенсибилизация.
Преобладание пыльцевой сенсибилизации на Юге России по сравнению с Европейскими странами подтверждается и в других региональных исследованиях [10, 27, 43], что связано с климато-географическими условиями в Ставропольском крае и распространением самого сильного растительного аллергена в мире – амброзии полыннолистной, а также, относительно коротким периодом цветения деревьев по сравнению со злаками и сорными травами в СК [43].
Признаки аллергии на домашнюю пыль имели 53,8% больных, клещ домашней пыли – 55,4%, библиотечную пыль – 24,6%, перо подушки – 30,8%, шерсть кошки – 32,3%, шерсть собаки – 26,1%, шерсть овцы – 12,3%, дафнии – 16,9%, амброзию – 76,9%, полынь – 67,7%, подсолнечник – 60%, тимофеевку – 49,2%, ежу – 46,2%, овсяницу – 38,5%, березу – 38,5% (табл. 2).
Полиморфные маркеры генов рецепторов врожденного иммунитета у пациентов с аллергической и неаллергической бронхиальной астмой
У пациентов с БА, включенных в исследование, изучено 3 SNP: TLR2 2258 G A (Arg753Gln ) (rs5743708); TLR6 745 С Т Ser249Pro (rs5743810) и CD14 -159 C T (rs2569190). Выбор данных однонуклеотидных полиморфизмов был связан с наличием экспериментальных и клинических исследований, свидетельствующих об участии механизмов врожденного иммунитета в регуляции аллергического воспаления Избыточная или недостаточная активация TLR под действием экзогенных или эндогенных лигандов может приводить к развитию чрезмерного воспалительного ответа и являться одним из важных механизмов иммунопатогенеза аллергической и неаллергической бронхиальной астмы [9, 41].
При анализе аллельных вариантов и генотипов TLR2 G2258A, (rs5743708); TLR6 C745Т (rs5743810) и CD14 C(-159)T (rs2569190) у жителей Ставропольского края определялись близкие к европейским данным показатели распространенности. Полученное распределение частот генотипов TLR6 C745Т (2=1,02, p 0,05) и CD14 C(-159)T (2=1,02, p 0,05) соответствовало теоретически ожидаемому равновесному распределению Харди-Вайнберга. Для полиморфизма G2258A (2=21,5, p 0,001) установлено отклонение от равновесия Харди-Вайнберга, что было обусловлено различиями между наблюдаемой и ожидаемой гетерозиготностью.
В исследовании проведен анализ полиморфного варианта rs5743708 TLR2 (2258 G A) у больных бронхиальной астмой и в контрольной группе (табл. 8, рис. 14). Установлено, что у пациентов с БА (84,5%), как и в общей популяции (97%) преобладает мажорный аллель 2258G. Однако он встречается реже, чем в контрольной группе (84,5% и 97%, p 0,05) в отличие от минорного аллеля 2258A (15,5% и 3%, p 0,05), относительный риск развития заболевания у резидентов которого составил 4,4 (95% CI: 1,51-12,8).
Полученные результаты получили свое подтверждение только в доминантной моделе (табл. 9), что свидетельствовало об увеличении риска развития бронхиальной астмы для гомозигот и гетерозигот по предрасполагающему аллелю.
Частота гомозиготного генотипа А2258А в 5 раз чаще встречалась при бронхиальной астме, чем в группе здоровых респондентов. Однако увеличение риска развития заболевания у обладателей гомозиготного генотипа оказалась недостоверной 5,4 (СІ: 0,68-43,79).
Гетерозиготный генотип G2258A встречался в 4% случаев в контрольной группе, среди пациентов с бронхиальной астмой - в 11% (табл. 8) с недостоверным увеличением относительного риска заболевания - 2,97 (95% СІ: 0,60-13,9).
При анализе аллелей и генотипов в зависимости от клинического фенотипа БА выявлено уменьшение частоты распространенного аллеля 2258G, как у пациентов с аллергической (85,4%), так и не аллергической астмой (82,9%) (табл. 10). Установлено уменьшение риска развития АБА (OR=0,24; С1:0,08-0,74) и НБА (OR=0,20; СІ:0,06-0,65) у носителей доминантного аллеля 2258G. Распространенность редкого аллеля 2258А, напротив, увеличивалась и составила в группе с АБА - 14,6%, р 0,05, в группе с НБА - 17,1%, р 0,05 (табл. 10). Относительный риск развития аллергической БА у резидентов минорного аллеля 2258А был равен - 4,10 (95% CI: 1,35-12,5), неаллергической астмы - 4,97 (95% CI: 1,53-16,2).
Выявлено уменьшение частоты встречаемости гомозиготного генотипа G2258G у пациентов с аллергической (80,0% и 94%, p 0,05) и неаллергической (77,1% и 94%, p 0,05) БА со снижением риска развития заболевания.
Достоверное увеличение вероятности развития заболевания для гомозигот и гетерозигот по предрасполагающему аллелю показано в доминантной моделе как для аллергической, так и для не аллергической БА (табл. 11). В рецессивной моделе достоверных различий не получено.
Риск развития заболевания для гомо- и гетерозигот по аллелю А у пациентов с аллергической БА составил OR=3,92; CI: 1,05-14,6), у пациентов с неаллергической БА – OR=4,64; CI: 1,14-18,9 (табл. 11). В рецессивной модели в группе АБА показатели были равными – 1,10 (CI: 0,58-42,8), в группе НБА – 1,14 (CI: 0,67-59,2).
Таким образом, можно предполагать, что носительство редкого аллеля 2258A повышает риск развития заболевания и обладают предиктивными свойствами в отношении развития бронхиальной астмы, в то время как наличие основного аллеля 2258G и гомозиготного генотипа G2258G – уменьшает риск развития БА. Полученные закономерности не зависят от клинического фенотипа БА и подтверждаются для пациентов как с АБА, так и НБА.
При изучении полиморфных маркеров гена TLR6 С745Т (rs5743810) у пациентов с БА чаще, чем в контрольной группе выявлялся распространенный аллель 745С (46% и 30%, p 0,05), реже – минорный 745T (54% и 70%). Относительный риск развития заболевания у резидентов мажорного аллеля составил 1,99 (95% CI:1,19-3,31) (табл. 12). У больных с АБА чаще, чем у пациентов с НБА (56,2% и 28,6%, p 0,001) и у здоровых резидентов (56,2% и 30%, p 0,001) определялось но-сительство мажорного аллеля 745С (Ser/249), реже минорного – 745T (Pro/249).
Вероятность развития АБА у обладателей мажорного аллеля возрастала практически в 3 раза, относительный риск развития заболевания составил 2,99 (95% CI:1,77-5,18).
При этом увеличение риска развития различных фенотипов БА для гомозигот и гетерозигот или только гомозигот не подтверждено в доминантной и рецессивной моделях (табл. 15).
При межгрупповой характеристике у пациентов с аллергической бронхиальной астмой достоверно чаще, чем у пациентов с неаллергической БА (26,1% и 5,7%, p 0,05) встречался гомозиготный генотип по распространенному в популяции аллелю С745С. При неаллергической БА, напротив, преобладающим был гомозиготный вариант по редкому аллелю T745T (51,4% и 15,4, p 0,001).
У обладателей гетерозиготного генотипа по мажорному аллелю С745Т отмечено увеличение риска развития аллергической БА (OR=2,50; 95% CI:1,17-7,18), у носителей гомозиготного генотипа по минорному аллелю T745T – уменьшение вероятности верификации АБА, OR=0,16 (95% CI: 0,07-0,40) (табл. 14, рис. 17).
Ассоциация полиморфных маркеров генов TLR c клиническими и лабораторными показателями при бронхиальной астме
В соответствии с задачами исследования в работе проведено сопоставление клинических и лабораторных показателей у пациентов с бронхиальной астмой в зависимости от генотипов TLR2 G2258A, (rs5743708); TLR6 C745Т (rs5743810) и CD14 C(-159)T (rs2569190).
У резидентов мажорного аллеля 2258G и самого распространенного в популяции генотипа G2258G дебют БА чаще отмечался в возрасте 18-44 лет, у пациентов с педрасполагающим аллелем 2258A достоверных различий установлено не было (табл. 20).
У обладателей минорного аллеля TLR6 745/Т процесс чаще манифестировал в возрасте 18-44 лет, у резидентов предрасполагающего аллеля TLR6 745/С, как в возрасте 6-17 лет (18,5%) так и 18-44 лет (23,5%) (табл. 21).
У носителей гомозигот по мажорному (TLR6 С745С) и минорному (TLR6 С745С) аллелям достоверных различий по возрасту манифестации бронхиальной астмы установлено не было, у резидентов гетерозиготного генотипа (TLR6 С745Т) процесс чаще дебютировал в возрасте 18-44 лет .
У пациентов с гомозиготными гентипами по мажорному CD14 С(-159)C и минорному CD14 Т(-159)Т аллелям достоверных различий по возрасту дебюта БА выявлено не было. У больных с гетерозиготным генотипом CD14 С(-159)Т заболевание чаще начиналось в возрасте старше 18 лет. При распределении пациентов с БА в зависимости от степени тяжести не установлено ассоциации клинических форм с генотипами TLR2 G2258A и TLR6 C745Т (табл. 23).
При этом получено увеличение числа легких форм у пациентов с генотипом CD14 T(-159)T, а тяжелых и среднетяжелых у пациентов с генотипами C(-159)С и C(-159)T (табл. 23, рис. 20).
Следует отметить, что генотипами C(-159)С и C(-159)T были ассоциированы и низкие показатели функции внешнего дыхания дыхания (табл. 24, рис. 21)
У гомозигот по доминантному аллелю (С-159С) уровень ОФВ1 составил 60 [56; 65], у гетерозигот (С-159T) – 62 [57; 69], p 0,001 у гомозигот по рециссивному аллелю (T-159T) –78 [68; 84,5], p 0,001 (рис. 21).
Не было установлено взаимосвязи уровней эозинофилов периферической крови и изучаемых генотипов TLR2 G2258A, TLR6 C745Т, CD14 C(-159)T (табл. 24).
Выявлена ассоциация показателей общего IgE с генотипом TLR6 C745Т. Наиболее высокие уровни logIgE определялись у гетерозигот C745Т – 2,49 [2,29; 2,87], p 0,001 (табл 24, рис. 22.) Взаимосвязи с другими полиморфными маркерами не установлено.
Не установлено корреляции эозинофилов индуцированной мокроты и генотипов TLR6 C745Т (rs5743810) и CD14 C(-159)T (rs2569190) (табл. 25).
Показано достоверное увеличение эозинофилов у гомозигот по рецис-сивному аллелю TLR2 А2258A – 17,1 [12,8; 27,8], p 0,05 (табл. 25, рис. 23). Показано достоверное увеличение эозинофилов у гомозигот по рецис-сивному аллелю TLR2 А2258A – 17,1 [12,8; 27,8], p 0,05 (табл. 25, рис. 23).
Таким образом, не установлено взаимосвязи возраста дебюта БА и но-сительства аллелей TLR2 2258A, TLR 6745С, предрасполагающих к развитию бронхиальной астмы.
Формирование тяжелых и среднетяжелых форм БА, а также низкие показатели функции внешнего дыхания (ОФВ1) чаще ассоциированы с генотипами CD14 C(-159)С и CD14 C(-159)T, высокие показатели сывороточного IgE – с генотипом TLR6 С745Т. Увеличение эозинофилов в ИМ выявлялось преимущественно у респондентов генотипа TLR2 А2258A, нейтро-фильных гранулоцитов – у обладателей генотипа CD14 C(-159)T.
Результаты полученных исследований согласуются с экспериментальными данными о том, что полиморфизмы TLR являются важными факторами при развитии бронхиальной астмы и подтверждают необходимость дальнейших исследований механизмов, лежащих в основе различный клинико-патогенетических вариантов БА.