Введение к работе
Актуальность темы.
Сахарный диабет 2 типа (СД2) или инсулиннезависимый сахарный диабет представляет собой гетерогенную группу заболеваний с различной этиологией и патогенезом. СД2 может развиваться в результате генетических дефектов инсулина, рецепторов к инсулину, глюкокиназы, рецепторов к глюкагону или митохондрий, однако этиология и патогенез большинства случаев СД2 до сих пор остаются недостаточно понятными ( Дедов И.И., 1999, Бала-болкин М.И.,1998). В частности СД с манифестацией в зрелом возрасте традиционно классифицируется как СД2, хотя в ряде случаев нередко бывает трудно дифференцировать СД2 от инсулин-зависимого сахарного диабета или СД1. Эпидемиологические исследования последних лет показали, что СД1 может развиваться в любом возрасте. Среди всех случаев СД1 .приблизительно 40% развивается в возрасте до 15 лет, 30 между 15 и 34 годами и 30% после 35-летнего возраста (Tuoml Т.,1993). Таким образом, риск развития СД1 в зрелом возрасте намного выше, чем принято было считать раньше. Среди всех больных с начальным диагнозом СД2 3-5% ежегодно переводятся на постоянную инсулинотерагош. Причиной этого в большинстве случаев является не абсолютная, а относительная недостаточность инсулина, возникающая в результате неспособности бета-клеток поддерживать состояние компенсаторной гиперинсулинемии. Однако, у ряда больных СД2 развивается абсолютная недостаточность инсулина, причем в достаточно короткий срок (в среднем в течение 1-3 лет от начала заболева-
- 4 -ния). Значительная часть этих больных может быть отнесена по классификации ВОЗ к подгруппе СД2 у лиц без ожирения и имеет особенности, отличающие их от больных СД2 с ожирением. Заболевание обычно манифестирует в среднем возрасте (35-45 лет), на-.чало его постепенное, однако, симптомы СД (жажда, полиурия и т.д.) выражены в значительной степени. Больные, как правило, имеют нормальную массу тела. Назначение им диеты и пероральных сахароснижающих средств позволяет добиться компенсации только на начальном этапе. В последующем эта терапия становится недостаточной, а многим из этих больных ставится диагноз первичной резистентности к пероральным сахароснижающим препаратам (ПССП). Больные неуклонно теряют вес, на фоне стресса, инфекции и т. п. у них нередко развивается кетоацидоз и через 1-3 года они переводятся на постоянную инсулинотерапию. Рядом авторов был предложен термин "тип 1.5" или "тип 3" для обозначения этого варианта СД, исходя из клинической картины, промежуточной между 1 и 2 типом СД, однако, в последние годы более пристальное изучение этих больных позволило выявить у них им-муногенетические и иммунологические маркеры, свойственные СД1 (связь с определенными антигенами системы гистосовместимости, наличие аутоантител к островковым клеткам, инсулину, глутамат-декарбоксилазе), что обусловило появление нового термина - латентный аутоиммунный диабет взрослых (latent autoimmune diabetes In adults - LADA) (Zlmmet P.,1994,1996). Первые сообщения о LADA стали появляться в литературе с начала 90-х'годов из промышленно развитых стран мира, и в настоящее время эта проблема интенсивно исследуется во всем мире.
Цель и задачи исследования. Исследование посвящено изучению особенностей течения сахарного диабета 2-ого типа.
- 5 -Цель настоящей работы заключалась в изучении клинических, иммунологических и иммуногенетических особенностей острой формы СД2 с развитием инсулинзависимости.
В соответствии с поставленной целью были определены следующие задачи:
-
Изучить особенности клинического течения сахарного диабета у пациентов с первичным диагнозом СД2 при ускоренном развитии инсулинзависимости.
-
Исследовать остаточную секрецию инсулина в данной группе больных.
-
Изучить особенности генов главного комплекса гистосов-местимости HLA II класса у этих пациентов и вероятность аутоиммунного процесса в островковых клетках поджелудочной железы.
-
Разработать основы рациональной терапии данного контингента больных.
Научная новизна. Впервые на обширном клиническом материале оценена распространенность медленно прогрессирующего аутоиммунного диабета взрослых (LADA) среди больных города Москва с изначально поставленным диагнозом СД2. которая составила 11.8% и дана развернутая клиническая, иммунологическая и имму-ногенетическая характеристика этого варианта сахарного диабета. Выявлено снижение остаточной секреции инсулина у этой группы больных сахарным диабетом.
Впервые для больных СД2 с учетом клинического варианта течения заболевания определены иммунологические и генетические маркеры инсулинзависимости. Для больных LADA показано наличие аутоиммунных маркеров, характерных для СД1 - аутоантител к цитоплазматическим структурам островковых клеток (ICA) и аутоантител к инсулину (IAA). обнарукена ассоциация LADA с гене-
тическими маркерами СДІ: HLA-DRB1*03,DRB1*04; HLA-DQB1*0201, HLA-DQB1*0302. HLA-DQA1*0301.
Впервые на основе клинических, иммунологических и иммуно-генетических критериев предложен комплексный подход для дифференциальной диагностики между СД2 и LADA.
Практическая ценность. СДІ в силу своей распространенности, частоты и тяжести осложнений является серьезной медико-социальной проблемой как в России, так и за рубежом. Клиническому дебюту СД1 предшествует необратимая деструкция бета-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы. В связи с этим после установления клинического диагноза СД1 необходима заместительная терапия инсулином в течение всей жизни пациентов. Установление ключевой роли аутоиммунных процессов деструкции бета-клеток в патогенезе LADA позволяет рассматривать проблемы его ранней диагностики и лечения как сахарного диабета 1-ого типа. Разработаны принципы предсказания быстрого развития абсолютной инсулиновой недостаточности у больных с изначально установленным диагнозом СД2, для компенсации которой требуется заместительная инсулинотерапия.
Внедрение в практику.
Основные положения и практические рекомендации внедрены в практику ММА им. М.И.Сеченова и в Эндокринологическом научном центре РАМН. В клинической практике полученные результаты нашли применение при лечении больных СД2, а также для иммунологи-' ческого, иммуногенетического и биохимического прогнозирования развития инсулинзависимости у больных с начальным диагнозом СД2.
Апробация работы. Основные результаты диссертационного исследования изложены и обсуждены на учёном совете ГНЦ "Инсти-
тут иммунологии" Минздрава РФ 11 марта 1999 года. Апробация диссертации проведена на конференции кафедры эндокринологии ММА им. И.М.Сеченова 27 апреля 1999 года.
Публикации. Материалы диссертации опубликованы в 5 печатных работах, изданных в России и за рубежом.
Структура и объем 'диссертации. Диссертация состоит из следующих разделов: введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследований, результатов собственных исследований и их обсуждения, практических рекомендаций и выводов, указателя литературы. Текст изложен на 104 страницах, включает 5 рисунков и 13 таблиц. Библиография содержит 183 источника.
