Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современные взгляды на факторы риска, особенности развития, течения, лечение ТЭЛА (обзор литературы) 11
1.1 Распространенность ТЭЛА 11
1.2 Современные представления об этиопатогенезе тромбоэмболии легочной артерии 12
1.3 Факторы риска развития ТЭЛА 14
1.4 Клиническая картина тромбоэмболии легочной артерии 19
1.5 Диагностика ТЭЛА 20
1.6 Лечение ТЭЛА 25
Глава 2. Материал и методы исследования 28
2.1 Организация и дизайн исследования 28
2.2 Клинические, лабораторные и инструментальные методы исследования 29
2.3 Методика анализа результатов исследования 33
Глава 3. Результаты анализа факторов высокого риска развития ТЭЛА, клинической картины заболевания, физикальных данных, лабораторно-инструментальных методов обследования 34
3.1Анализ структуры ТЭЛА у больных отделений различного профиля 34
3.2 Анализ факторов риска и их сочетаний у пациентов, включенных в исследование 35
3.3 Источники венозного тромбоэмболизма, локализация и сроки развития 45
3.4 Особенности клинической картины ТЭЛА у пациентов разных групп 47
3.5 Физикальные данные, полученные при обследовании пациентов разных групп с ТЭЛА 53
3.6 Сравнительная оценка лабораторно-инструментальных данных у пациентов разных групп 55
3.7 Результаты ЭКГ, рентгенограммы органов грудной клетки у больных ТЭЛА разных возрастных категорий 64
3.8 Дополнительные методы в диагностике ТЭЛАу больных разных групп 67
3.8.1 Эхокардиография 67
3.8.2 КТ- ангиография 67
Глава 4. Роль клинических и лабораторных показателей, определяющих течение ТЭЛА, в прогнозировании летального исхода 70
4.1Основные факторы, влияющие на уровень летальности при ТЭЛА 70
4.2 Прогнозирование летального исхода у больных ТЭЛА 70
4.3 Клинические примеры 73
Глава 5. Обсуждение полученных результатов 80
Выводы 92
Практические рекомендации 93
Список литературы 95
Приложения 110
- Факторы риска развития ТЭЛА
- Анализ факторов риска и их сочетаний у пациентов, включенных в исследование
- Сравнительная оценка лабораторно-инструментальных данных у пациентов разных групп
- Клинические примеры
Факторы риска развития ТЭЛА
Основные факторы риска тромбоза глубоких вен (ТГВ) и ТЭЛА представлены ниже. Факторы риска могут сочетаться друг с другом, хотя у значительной части больных классические предрасполагающие факторы отсутствуют[1;2;3;4;28;35].
Наиболее частые факторы риска возникновения ТГВ и ТЭЛА согласно данным [12;13;15;39;43] являются: гиподинамия, иммобилизация, пожилой и старческий возраст, иммобилизация, операции, злокачественные опухоли, варикозное расширение вен ног, хроническая сердечная недостаточность, ТГВ и ТЭЛА в анамнезе, травмы. «Очевидно, что они могут сочетаться, однако в недавно проведенном мультицентровом исследовании во Франции показано, что почти в одном из двух случаев ТЭЛА и ТГВ развиваются в отсутствии перечисленных классических факторов риска» [28;34;35].
В современных рекомендациях европейского общества кардиологов (ЕОК) 2014 года ВТЭ расценивается как результат взаимодействия между факторами риска пациента (как правило, перманентными) и ситуационными факторами риска (как правило, временными). Это широкий спектр предрасполагающих внешнесредовых и генетических факторов. Считается, что ВТЭ может быть «спровоцированной» при наличии временных или обратимых факторов риска (например, хирургическая операция, травма, иммобилизация, беременность, прием пероральных контрацептивов или гормонозаместительная терапия) в течение 3-6 месяцев перед постановкой диагноза [83] и «неспровоцированной» - при их отсутствии. ТЭЛА также может развиться при отсутствии всех известных факторов риска. Наличие перманентных (в отличие от временных) факторов риска может повлиять на длительность антикоагулянтной терапии (АКТ) после первого эпизода ТЭЛА. Обширные травмы, хирургические операции, переломы конечностей, протезирование суставов являются мощными провоцирующими факторами [49;115]. Хорошо известным предрасполагающим фактором ВТЭ является рак. При разных вариантах рака риск ВТЭ варьируется [58;91]; наибольший риск присутствует при гематологических злокачественных заболеваниях, раке легкого, желудочно - кишечного тракта, поджелудочной железы и злокачественных опухолях головного мозга [17;18;19;53;138]. Более того, рак является мощным фактором риска общей летальности после эпизода ВТЭ [77] «Считается, что врожденная предрасположенность к венозному тромбозу встречается редко, однако ее истинная распространенность неизвестна. Вероятность ее высока, если идиопатический венозный тромбоз развивается у пациента с отягощенной наследственностью моложе 40 лет и носит рецидивирующий характер. Наиболее частыми генетическими дефектами, обусловливающими состояние гиперкоагуляции, которые определяются на сегодняшний день, являются резистентность к активированному протеину С (которая в 90% случаев обусловлена точечной мутацией гена фактора V свертывания), мутация гена фактора свертывания G 20210А, гипергомоцистеинемия, дефицит антитромбина III, протеина С и протеина S» [22;28;34;35;38;40].
«С началом бурного развития клинической гемостазиологии и иммунологии в 80 - 90 гг. XX века один за другим были открыты ряд генетических форм тромбофилии, включая мутацию фактора - V Лейдена, мутацию протромбина G20210A, полиморфизмы генов, контролирующих систему фибринолиза - PAI-1, 4G/5G, полиморфизмы тканевого активатора плазминогена t-PA I/D, фибриногена 455 A/G, фактора XII и т.д., и антифосфолипидный синдром (АФС)» [22;28;38;40].
«Сопутствующими факторами риска, приводящими к тромбофилии могут быть хирургические манипуляции в области крупных венозных магистралей (операции на тазобедренном суставе, органах малого таза), другие фоновые виды патологии и состояния, предрасполагающие к тромбозу вен (злокачественные опухоли, ожирение, сахарный диабет, сердечная недостаточность и т.д.). Кроме того, длительная иммобилизация как в до -, так и в послеоперационном периоде приводит к существенному ухудшению показателей венозной гемодинамики. Состояние беременности и послеродовой период также сопровождаются гиперкоагуляцией, связанной с увеличенными уровнями прокоагулянтных факторов (повышены уровни фибриногена, факторов V и VIII) и уменьшенной антикоагу-лянтной активностью (снижен уровень протеина S и повышена резистентность активации протеина С). Как правило, тромбофилия - комбинированное состояние, возникающее вследствие действия нескольких патогенетических факторов. Среди протромбогенных изменений, сопутствующих ожирению, в настоящее время наиболее изученной является ассоциация гиперинсулинемии, инсулинорезистент-ности и висцерального ожирения с увеличением концентрации ингибитора активации плазминогена 1, приводящая к нарушению фибринолиза и к возрастанию риска атеротромбоза» [34;35].
Гипергомоцистеинемия, резистентность активации протеина С (в отсутствие Лейденовской мутации), повышенный уровень факторов VIII, IX, XI, дисфибри-ногенемия относятся к тромбофилиям смешанной этиологии [22;31;34;35].
«ТГВ и ТЭЛА - частое осложнение злокачественных новообразований. Ассоциация между раком и тромбозом известна давно» [16;18;19;20;28;122].
«Данные серии исследований, основанных на результатах аутопсии, подтверждают более высокий риск развития ТЭЛА у онкологических больных [20;28;122]. Риск рецидивирующего течения ТЭЛА у них также значительно выше [44;122]. Пациенты, перенесшие первый эпизод ТЭЛА без явного провоцирующего фактора, более вероятно имеют не диагностированный рак, чем больные с легочной эмболией, развившейся на фоне хорошо известных факторов риска ТГВ и ТЭЛА. Пациенты с опухолями крови также имеют высокий риск тромботических осложнений, несмотря на тромбоцитопению, связанную с основным заболеванием или химиотерапией. У больных с лимфомой (Ходжкинской и Неходжкинской) ТЭЛА развивается в 10% случаев [109;118]. Пациенты с неопластическим процессом могут иметь наследственные тромбофилии, которые еще более увеличивают наклонность к тромботическим осложнениям» [100;122].
«Наиболее частыми наследственными причинами тромбофилических состояний у больных со злокачественными опухолями являются мутация фактора V Лейдена и гена протромбина 20210А. Результаты исследований, основанных на данных аутопсии, а также ретроспективных обзоров, свидетельствуют о том, что рак поджелудочной железы, легких, желудка, а также аденокарцинома неуст-новленной первичной локализации, наиболее сильно ассоциируется с тромбозами» [105]. «В недавно проведенном популяционном исследовании, в которое было включено более 7000 пациентов старше 65 лет, поступивших в стационары с диагнозом злокачественной опухоли и ТЭЛА, наибольшая частота ТЭЛА была выявлена у пациентов с раком яичников (1,2 %), мозга (1,2 %) и раком поджелудочной железы (1,1 %)»[97;107].
«По данным клинических исследований у больных с сочетанием рака и ТЭЛА наиболее частыми органными принадлежностями неопластического процесса являются простата, толстая кишка, легкие, мозг у мужчин и молочная железа, легкие и яичники у женщин» [28;34;35;116;122].
«Среди больных терапевтического профиля риск ТЭЛА наибольший при патологии сердечно-сосудистой и дыхательной систем (например, при застойной сердечной недостаточности, ХОБЛ), состояниях, при которых требуется длительный постельный режим (например, после инсульта или других неврологических расстройств), при злокачественных опухолях. Определение клинической вероятности ТЭЛА (наряду со стратификацией риска) лежит в основе выбора диагностического алгоритма и комплексной оценки результатов диагностических процедур. В связи с этим разработаны и валидизированы специальные диагностические шкалы. Наиболее распространёнными среди них являются Канадская (Wells с соавт.) и пересмотренная Женевская шкалы (G. le Gal с соавт.) » [28;34;35].
При оценке клинической вероятности ТЭЛА необходимо особое внимание следует уделить выяснению факторов риска ВТЭ, которые имеются у данного пациента. Поэтому в руководствах ЕОК (2008, 2014 гг.) «рекомендовано отказаться от используемых ранее терминов «массивная», «субмассивная» и «немассивная» ТЭЛА, которые могут неверно отражать прогноз, а под тяжестью ТЭЛА понимается риск ранней смерти (смерти в стационаре или в течение 30 суток после эмболии). Предлагается использовать стратификацию больных ТЭЛА на группы высокого и невысокого риска, а среди последних выделять подгруппы среднего и низкого риска. Оценка степени риска лежит в основе выбора тактики ведения больных ТЭЛА» [28;34;35].
Анализ факторов риска и их сочетаний у пациентов, включенных в исследование
Согласно рекомендациям европейского общества кардиологов 2014 года значительно увеличилось количество факторов риска венозного тромбоэмболизма. Заболевания, которые в предыдущих рекомендациях расценивались как сопутствующие, являются факторами риска.
Ретроспективный анализ выявил, что у всех больных присутствовали как минимум два фактора риска ТЭЛА. У преобладающего числа больных было сочетание нескольких факторов риска (оперативные вмешательства, ожирение, курение, тромбофилия, онкология, травмы, иммобилизация, положение сидя более 6 часов) в комбинации с фоновой патологией (дилатационная кардиомиопатия, сердечная недостаточность) (Таблица 2, рисунок 2).
Как видно на рисунке 2, у молодых пациентов с фатальным исходом ТЭЛА преобладали по сравнению с остальными группами такие факторы риска: оперативные вмешательства накануне - 14 человек (43,8 %), онкологические заболев-ния - 14 человек (43,8 %),перенесенная ранее венозная тромбоэмболия.
Далее был проведен сравнительный анализ факторов риска в группе молодых мужчин с благоприятным исходом и пожилых (рисунок 3, табл. 3).
Среди факторов риска у III группы по сравнению с I группой пациентов достоверно чаще встречались иммобилизация (постельный режим) - 14 человек (70 %) и 9 (15 %) соответственно, (р 0,01), ХСН с ФП - 16 пациентов (80 %) III группа и 23 (38,3 %) I группа , (р 0,05), инсульт с формированием паралича - 12 (60 %) III группа и 9 (15 %) I группа,(р 0,01), инфаркт миокарда у 7 пациентов (35 %) III группа и 5 (8,3 %) I группа, (р 0,01). Остальные факторы риска достоверно не различались среди пациентов обеих групп.
У пациентов II группы достоверно чаще наблюдалась констелляция трех,четырех,пяти факторов риска, что в сочетании приводило к тяжелому, «злокачественному» течению ТЭЛА с фатальным исходом (таблица 4, рисунок 4).
Причиной госпитализации большинства больных в хирургические отделения была сосудистая патология (таблица 5).
Все остальные пациенты хирургических отделений поступали на лечение по поводу различных острых состояний; тромбофлебиты вен нижних конечностей и бессимптомные тромбозы у них, как правило, развивались в первые 2 недели после проведенных полостных операций , в среднем на 5 - 9 сутки (рисунок 5).
Как видно на рисунке, среди пациентов молодого возраста с летальным исходом ТЭЛА преобладали оперативные вмешательства на крупных суставах (эндопротезирование коленных и тазобедренных суставов), нефрэктомия по поводу гипернефромы, «малые» оперативные вмешательства продолжительностью менее 30 минут.
В травматологических отделениях до развития ТЭЛА находились 10 пациентов (16,7 %) I группы, 4 пациента (16 %) II группы и 5 (25 %) пациентов III группы. У большинства пациентов I группы были переломы длинных трубчатых костей нижних конечностей, в том числе с металлоостеосинтезом (рисунок 6).
Причиной госпитализации половины пациентов II группы явились множественные переломы конечностей вследствие дорожно-транспортных происшествий. Среди пациентов III группы - 2 человек (1,8 %) - переломы длинных трубчатых костей нижних конечностей, в том числе с металлоостеосинтезом у 3 человек (2,7 %) (рисунок 6). Затем был проведен сравнительный анализ между I и III группами. Перелом бедренной кости имел место у 2,7 % пациентов I группы и 0,9 % III группы, множественные переломы конечностей вследствие ДТП - у 1,8 % I группы и отсутствовали среди III группы. Травмы длинных трубчатых костей нижних конечностей с проведением металлостеосинтеза - у 2,7 % III группы и 0,9 % I группы.
10 человек (16,7 %) I группы (с благоприятным исходом) перед возникновением ТЭЛА находились на лечении в онкологических отделениях. Значительная часть больных II группы - 14 человек (43,8 %) также страдала онкологическими заболеваниями, 10 из них (31,3 %) перед развитием ТЭЛА непосредственно находились на лечении в различных отделениях онкологического профиля (радиологическом, химиотерапевтическом). Дополнительно к этому, онкологические заболевания в анамнезе имелись у 4 больных II группы (радикальная операция в связи с раком желудка у 2 больных (6 %), раком почки - у 1 больного (3 %), базалиома кожи - у 1 больного (3 %). Среди пациентов пожилого возраста онко-патологией страдали 7 человек (35 %).
Сравнительная оценка лабораторно-инструментальных данных у пациентов разных групп
Пациентам всех групп с низкой и промежуточной клинической вероятностью ТЭЛА, определенной по шкалам Wells и пересмотренной Женевской, проводилось измерение Д-димера. В результате проведенного исследования и статистической обработки результатов выявлено, что повышение уровня Д-димера более 0,5 мг/л было зафиксировано более,чем у 90 % пациентов всех групп. Позитивные серде-ные тропонины Т и I имели место у 8 пациентов (13,3 %) I группы, 28 (87,5 %) II группы и у 2 пациентов (10 %) III группы. Повышенный уровень показателей BNP отмечен у 2 (3,3 %) I группы, 24 пациентов (75 %) II группы, у 1 (5 %) III группы, повышенный уровень NT-proBNP отмечен у 1 пациента (1,7 %) I групп,13 (40,6 %) II группы, у 1 пациента (5 %) III группы. Повышенное количество РФМК в крови, повышенный уровень фибриногена статистически не различались в трех группах, р 0,05 (рисунок 10).
В результате прведенного исследования получено, что у пациентов с фатальным исходом ТЭЛА (II группа) наблюдаются максимальные цифры BNP и NT-pro BNP. Средние показатели BNP и NT-pro BNP у пациентов всех трех грпп представлены на рисунках 11,12, таблице 9.
Таким образом, как видно из таблицы 9, получено достоверное различие лабораторных показателей BNPcp, NT-pro BNPcp (p 0,01) между II группой и I группой, а также между II и III группой и недостоверные различия между I и III группой (p 0,05).
Как видно на рисунке 13 у пациентов II группы с фатальным исходом наблюдаются более высокие значения ДЛАср по сравнению с ДЛАср у пациентов I и III групп.
В результате проведенного корреляционного анализа по методу Спирмена выявлены значимые корреляции между показателми BNP, NTproBNP и ДЛА во всех трех группах пациентов, наиболее выраженные во II группе пациентов (см. рисунки 14 - 19).
Всем пациентам (60 человек) І группы и III группы (20 человек) проведены анализы на генетические тромбофилии. Анализы на тромбофилии не удалось провести пациентам II группы из - за крайне неблагоприятного течения ТЭЛА, а порой и мгновенной смерти. В проведенном исследовании получено, что треть больных - 23 человека (38,3 %) I группы имели различные наследственные тромбофилии, что в четыре раза превышает данные мировой литературы среди пациентов всех возрастов. Причем у 6 из них (10 %) имела место комбинация нескольких генетических мутаций. В III группе (20 пациентов) в 2 (10 %) случаях выявлена комбинация нескольких генетических мутаций (таблица 11, рисунок 20). Этот факт еще раз подчеркивает преобладание тромбофилии, как наиболее значимого фактора риска, среди мужчин молодого возраста с тромбоэмболией легочной артерии.
Как видно из таблицы 11 и рисунка 20, наследственные тромбофилии преобладали в группе пациентов молодого возраста с благоприятным течением ТЭЛА, что согласуется с данными мировой литературы.
Клинические примеры
Пример № 1:
Больной А. 38 лет, экстренно госпитализирован в пульмонологическое отделение 15.08.2008 г. в 13.50 с жалобами на внезапно возникшую интенсивную прокалывающую боль в грудной клетке, нарастающую по интенсивности, усиливающуюся при дыхании, покашливании; температуру тела не измерял. Применение НПВС облегчения не приносило. На рентгенографии легких выявлена правосторонняя нижнедолевая пневмония, в связи с чем госпитализирован в пульмонологическое отделение ГВКГ имени академика Н.Н. Бурденко.
Из анамнеза известно, что пациент длительно (20 лет) курит; 13 дней назад перенес закрытый перелом наружной лодыжки левой голени. Вначале была наложена гипсовая лонгета, а затем гипсовая повязка типа «сапожок». После наложения гипса находился практически на постельном режиме. Травмированная нога отекала, не болела, отеки нижних конечностей несимметричные, больше в области левой голени - максимальная окружность левой голени на 4 см больше по сравнению с правой.
При проведении УЗДС вен нижних конечностей выявлен тромбоз вен левой голени с флотирующими тромбами в суральной вене (размером 2 см) и перониальном стволе (размером до 4,7 см).
Учитывая клинические проявления и данные УЗДС диагностирована правосторонняя нижнедолевая инфаркт-пневмония.
Повторный эпизод ТЭЛА диагностирован 24.01.08 г, когда внезапно в покое, после разминания пальцев левой стопы, появилось чувство удушья, дискомфорт за грудиной давящего характера. Одышка несколько уменьшилась в положении сидя. При осмотре обращала на себя внимание выраженная одышка с ЧДД до 30 в минуту, сопровождающаяся общим возбуждением, синусовой тахикардией до 100 ударов в минуту, резким снижением сатурации кислорода до 68 - 75%. При ЭхоКГ выявлена умеренная дилатация правого желудочка и предсердия, признаки легочной гипертензии (парадоксальное движение МЖП, трикуспидальная регургитация 2 ст, повышение СДЛА до 47 мм.рт.ст.).
При УЗДС сосудов нижних конечностей - в перониальном стволе флотирующей верхушки не выявлено. При АПГ в левой легочной артерии визуализировался тромб - «наездник», окклюзирующий артерии нижних сегментов и субок-клюзирующий артерии верхних сегментов легкого, справа тромб -«наездник», субокклюзирующий артерии верхних и нижних долей. Заключение: тромбоэмболия левой и правой легочной артерии.
На ЭКГ - синусовая тахикардия, ЧСС - 100 в мин, блокада задней ветви левой ножки и правой ножки пучка Гиса, желудочковая экстрасистолия. Результаты ДНК исследования: выявлена гетерозиготная мутация 4G/5G гена ингибитора активатора плазминогена I (таблица 14).
Так как G (X) 28,39 то такому пациенту прогнозируется благоприятное течение ТЭЛА.
Учитывая объем поражения и адекватные сроки эпизодов ТЭЛА (15 и 24.01.08 г), выраженную дыхательную недостаточность (ЧДД до 30 в минуту, снижение сатурации кислорода крови до 70-75 %), отсутствие абсолютных противопоказаний, был выполнен селективный тромболизис актилизе в дозе 100 мг по стандартной схеме после имплантации съемного кава - фильтра. При контрольной АПГ после тромболизиса - полное восстановление легочного кровотока.
В последующем на фоне проводимой антикоагулянтной терапии (гепарин 25 тысяч Ед. в сутки в/в через шприц - дозатор, затем по 5 тысяч Ед. х 4 раза в сутки под контролем АЧТВ, варфарин 5 мг в сутки под контролем MHO), антибактериальной, противовоспалительной, симптоматической терапии состояние остав-лось стабильным, приступы удушья не беспокоили, гемодинамика компенсирована.
Таким образом, пациент 1970 года рождения (38 лет) имел комбинацию факторов риска ТЭЛА (длительный стаж курения, наследственную тромбофилию, травму костей голени). Перелом костей голени относится к сильным предрасполагающим факторам (относительный риск 10) согласно рекомендациям Европейского Общества Кардиологов (ЕОК) по диагностике и лечению ТЭЛА за 2008, 2014 гг. Однако, несмотря на «массивный» характер поражения легочной артерии (по данным АПГ), наблюдается не совсем типичная клиническая картина ТЭЛА, без выраженных гемодинамических расстройств (АД в норме), наличия у пациента четких признаков инфаркт - пневмонии, плеврального выпота, что не согласуется с данными мировой литературы. Инфаркт - пневмония развивается, как правило, при поражении мелких ветвей легочной артерии и протекает с кровохарканьем, лихорадкой,что отсутствует у данного пациента, имеется только рентгенологическое подтверждение инфаркт - пневмонии. Таким образом, можно наблюдать нетипичное клиническое проявление «массивной» рецидивирующей ТЭЛА с развитием инфаркт - пневмонии, плевральным выпотом у пациента 38 лет с наследственной тромбофилией, курильщика. Несмотря на «массивное» поражение легочной артерии и рецидивирующее течение заболевания исход ТЭЛА у данного пациента благоприятный, что можно объяснить молодым возрастом, отсутствием сопутствующей тяжелой патологии, своевременностью обращения, диагностики и лечения.
Пример № 2: Пациент В., 38 лет, имеющий ожирение 3 ст., в течение двух недель проходил лечение по поводу тромбофлебита глубоких вен правой нижней конечности, выявлена генетическая тромбофилия (мутация гена ингибитора активатора плазминогена 1 (G4/G5 в гене PAI-1), внезапно 15.03.14 г. в 16.35 развилась одышка до степени удушья (ЧДД - 40 в минуту), синкопальное состояние, тахикардия с ЧСС до 130 в минуту. В крайне - тяжелом состоянии 15.03.14г. в 17.10 поступил в ГКБ им. Боткина. В кардиореанимационном отделении проводилась тромболитическая терапия, вазопрессорная терапия, на ЭхоКГ - признаки перегрузки правых отделов, положительные качественные анализы на тропонин Т и I, повышенный уровень показателей BNP - 805 пг/мл, NT-proBNP - 603пг/мл , на ЭКГ - подъем сегмента ST в V1-V3, синусовая тахикардия, полная блокада правой ножки пучка Гиса; УЗДГ сосудов правой нижней конечности - флотирующий тромбоз илеофеморального сегмента. Состояние прогрессивно ухудшалось, 15.03.14 г. в 19.30 констатирована биологическая смерть.