Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 10
1.1. Классификация и основные клинические проявления системной склеродермии 10
1.2. Поражение легких при системной склеродермии 11
1.3. Значение сурфактантного белка D (SP-D) для диагностики поражения легких. 23
1.4. Поражение пищевода при системной склеродермии. 25
1.5. Взаимосвязь поражения легких и пищевода . 29
1.6. Заключение з
Глава 2. Материалы и методы 33
2.1. Пациенты 33
2.2. Клиническое обследование 34
2.3. Лабораторные и инструментальные методы обследования 35
Глава 3. Результаты исследования 39
3.1. Клинико-демографическая характеристика обследованных больных 39
3.2. Значение сывороточного сурфактантного белка D для диагностики поражения легких у пациентов с системной склеродермией с наличием и отсутствием гастроэзофагеального рефлюкса . 56
Клиническое наблюдение 68
Глава 4. Обсуждение результатов 73
Выводы 82
Практические рекомендации 83
- Поражение легких при системной склеродермии
- Взаимосвязь поражения легких и пищевода
- Клиническое обследование
- Значение сывороточного сурфактантного белка D для диагностики поражения легких у пациентов с системной склеродермией с наличием и отсутствием гастроэзофагеального рефлюкса
Поражение легких при системной склеродермии
Обычная интерстициальная пневмония при системной склеродермии встречается реже (в 8-44% случаев) [24]. В отличие от неспецифической интерстициальной пневмонии, для обычной интерстициальной пневмонии характерна географическая и временная гетерогенность и появление фиброзных фокусов. Часто отмечается нарушение строения альвеол и формирование феномена «сотового легкого». В редких случаях при системной склеродермии встречается организующаяся пневмония и диффузное альвеолярное повреждение. У значительной доли пациентов поражение легких выявляется в финальной стадии, что не позволяет установить гистологический вариант [28; 29]. Основными симптомами ИПЛ является одышка и сухой кашель, при присоединении инфекции кашель с мокротой [25; 30]. В зависимости от тяжести поражения одышка может выявляться только при физической нагрузке или в покое. Хотя одышка является основным клиническим проявлением ИБЛ, данный симптом не относится к чувствительным и специфичным признакам. Вовлечение опорно-двигательного аппарата, тяжелое кожное поражение и/или общая слабость снижают физическую активность пациента и маскируют ИБЛ до момента развития тяжелого поражения легких. Другой причиной запоздалой диагностики легочной патологии является адаптация пациента к постепенно развивающимся нарушениям [31].
Приблизительно 30% пациентов с ИБЛ предъявляют жалобы на непродуктивный кашель. В некоторых случаях имеются боли, связанные с плевритом и общая слабость. При физическом обследовании билатерально, чаще в нижних долях выявляются сухие хрипы, крепитация, реже – шум трения плевры. Для ИБЛ – ССД характерно быстрое развитие легочной гипертензии, первые признаки которой могут проявляться даже при незначительных изменениях,выявляемых в интерстиции легких рутинными методами [32].
В ходе рентгенологического исследования при ИБЛ – ССД выделяютдвусторонние симметричные затемнения, при быстропрогрессирующем варианте течения заболевания отмечается появления симптома «сотового легкого» и бронхоэктазов. Однако рентгенологическое исследование не является достаточно чувствительным методом и не позволяет исключить наличие легочного фиброза у пациентов с ИБЛ – ССД. Так, при рентгенографии легких ИБЛ – ССД выявляется только у 37 % пациентов с системной склеродермией, тогда как при КТ высокого разрешения – у 97 % [16]. В настоящее время золотым стандартом диагностики поражения легких при системном склерозе считается компьютерная томография высокого разрешения (КТВР) [33; 34]. Данное исследование необходимо для более детальной характеристики поражения легких, выявления ранних признаков поражения легких и исключения поражение других органов, в частности легочной гипертензии, поражения сердца и пищевода, а также оценки эффективности проводимой терапии и прогноза заболевания [35; 36].
Наиболее частыми рентгенологическими признаками фиброзирующего процесса в легких по КТВР являются линейные и ретикулярные изменения (в 100% случаев), симптом «матового стекла» (64%) – «стекловидное» затемнение легочной ткани. Более трети больных одновременно имеют выраженные фиброзные изменения – «сотовое легкое» и мешочковые и цилиндрические бронхоэктазы. У пациентов было выявлено сочетание паренхиматозных изменений с утолщением плевры при отсутствии экссудативного компонента плеврального воспаления[16].
По данным клинического исследования проявлений интерстициального поражения легких, оцененным по результатам компьютерной томографии высокого разрешения, признаки интерстициального поражения легких (ИПЛ) были обнаружены у 113 (82%) из 138 больных. Причем ИПЛ встречалось с одинаковой частотой при различных формах системной склеродермии, что обуславливает необходимость проведения КТВР у всех пациентов с системной склеродермией в максимально ранние сроки независимо от клинической формы [23; 38; 39]. На основании данных анализа прогностических факторов Goh и соавторов разработана простая система стадирования на основании данных КТ и спирометрии для выявления пациентов с высоким риском смерти, требующих интенсивного лечения [37]. Согласно данной классификации, объем поражения 20% по КТ (вне зависимости от ФЖЕЛ) и 10-20% при ФЖЕЛ 70% свидетельствует о тяжелой форме поражения легких и является фактором неблагоприятного прогноза. Пациенты с объемом поражения по КТ менее 10% и при поражении 10-20% и ФЖЕЛ 70% имеют более благоприятный прогноз.
Взаимосвязь поражения легких и пищевода
В общеклиническом и биохимическом анализах крови особое внимание уделялось показателям воспаления СРБ, СОЭ, уровню гемоглобина. Анализ сывороточного сурфактантного белка D проводился методом твердофазового иммуноферментного анализа ELISE. Набор Hbt human SP-D ELISA основан «сэндвич» методе твердофазного иммуноферментного анализа. Время анализа составляет 3,5 часа. Рациональный формат набора, включающего 2 микропланшета, состоящих из 12ти 8-луночных стрипов позволяет выбрать необходимое количество лунок для постановки. Образцы и стандарты инкубируют в лунках микропланшета, покрытых антителами к человеческому SP-D. В лунки вносят биотинилированные антитела (трейсер) к человеческому SP-D. В лунки вносят конъюгат стрептавидин-пероксидаза, этот конъюгат специфически реагирует с трейсером, связанным с SP-D. В лунки вносят субстрат тетраметилбензидин (ТМБ), окраска развивается пропорционально количеству SP-D, присутствовавшего в образце. Ферментативную реакцию останавливают, добавляя лимонную кислоту.С помощью спектрофотометра измеряют абсорбцию. Калибровочную кривую получают путем построения графика зависимости оптической плотности (линейная ось) от соответствующих концентраций известных стандартов (log). Концентрация SP-D в образцах с неизвестным содержанием определяют по калибровочной кривой при одновременном анализе стандартов и образцов. У пациентов без повреждения легочной ткани уровень сывороточного сурфактантного белка D в крови может составлять до 50 нг/мл. В данной работе значимым повышением уровня SPD мы считали повышения уровня SPD более 100 нг/мл (более 2-х норм).
Общепринятыми методами исследования легких при подозрении на интерстициальное поражение легких являются функциональное легочное тестирование (ФЛТ) и КТВР органов грудной клетки [108]. Для исследования функции внешнего дыхания применялся аппарат Master Screen PFT, фирма «Viasys». Спирометрия и бодиплетизмография были выполнены с определением стандартных статических и динамических показателей вентиляции, включая жизненную емкость легких (ЖЕЛ), форсированную жизненную емкость легких (ФЖЕЛ), объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1), индекс Тиффно (ОФВ1/ФЖЕЛ), максимальные объемные скорости при выдохе 25%, 50%, 75% ЖЕЛ (МОС 25%, МОС 50%, МОС 75%), общую емкость легких (ОЕЛ) и остаточный объем (ОО).
Параметры ФЛТ были выражены как процент от должного значения для данного пола, возраста и роста пациента (American Thoracic Society, 1994). Патологическими считались результаты, выходящие за границы соответствующих должных значений. Для компьютерно-томографического исследования органов грудной клетки пациентов использовался рентгеновский мультиспиральный компьютерный томограф (РКТ) Siemens somatom emotion 6 (Германия). Для проведения обследования пациента укладывали в положении на спине с руками, заведенными за голову с рекомендациями не двигаться во время сканирования для получения наилучшего качества изображения. Направление сканирования как правило выбирали от ног к голове для обеспечения максимально возможной неподвижности при сканировании нижних отделов грудной клетки для наилучшей визуализации изменений в нижних отделах легких. Для обследования применялась методика компьютерной томографии грудной клетки с высоким разрешением, с максимальной четкостью отображающая мелкие анатомические объекты. Диагноз ИПЛ устанавливался на основании результатов КТВР органов грудной клетки. Данные КТВР оценивались двумя независимыми экспертами-рентгенологами без знания клинико-лабораторной характеристики пациентов. Наличие гастроэзофагеального рефлюксной болезни диагностировалось на основании жалоб пациентов на наличие изжоги, данных эзофагогастродуоденоскопии, наличии характерного для пациентов с системной склеродермией расширения пищевода по данным КТВР. Нарушение моторики определялось при рентгеноконтрастном исследовании пищевода [83;109;110].
Статистический анализ проводили с использованием статистической программы SPSS for Windows, 21.0. (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). Нормальность распределения тестировали при помощи критерия Шапиро-Уилка. Данные для показателей с интервальным типом с нормальным характером распределения представлены в виде среднего арифметического значения ± стандартное отклонение (M±SD), для данных с характером распределения, значимо отличным от нормального – в виде медианы и верхней и нижней квартилей [Me[LQ;UQ]. Данные для показателей с номинальным (качественным) типом шкалы представлены в виде абсолютных частот и доли в группе в процентах. Оценку значимости различий в группах для переменных с интервальным (количественным) типом шкалы проводили при помощи непараметрического критерия Манна-Уитни. Оценку значимости различий в группах для переменных с номинальным типом шкалы проводили при помощи точного критерия Фишера. Для выявления связи между показателями использовали корреляционный анализ (непараметрический метод ранговой корреляции Спирмена) с определением коэффициента корреляции (r) и уровня его значимости (р). Для выявления многомерных зависимостей между различными признаками использовалась процедура многофакторного регрессионного анализа. Различия средних величин и корреляционные связи считались статистически значимыми при р 0,05
Клиническое обследование
В марте 2011 состояние пациентки ухудшилось, появилась одышка при физической нагрузке и в покое. В связи с повышением температуры тела до 38,5 градусов, появлением лающего кашля обследовалась в НИИ Фтизиопульмонологии. Признаков туберкулеза выявлено не было. Заподозрена пневмония, назначена антибиотикотерапия (рулид, клафоран, ровамицин) - без эффекта, сохранялась лихорадка. По данным КТ легких от 17.05.11 в НИИ фтизиопульмонологии выявлены признаки интерстициального фиброза легких.
В августе 2011 года впервые госпитализирована в клинику им. Е.М.Тареева. При обследовании обращало на себя внимание наличие одышки, крепитации в базальных отделах легких, снижение ФЖЕЛ до 54%, обширные зоны «матового стекла» по данным КТ, аутоантитела к SCL-70 в высоком диагностическом титре (1:100). Для уточнения диагноза и причин поражения легких пациентке выполнена торакоскопическая биопсия легких. В ткане легких обнаружены признаки очагового фиброза и воспаления, соответствующие интерстициальной пневмонии. С учетом жалоб пациентки на практически постоянную изжогу для уточнения диагноза пациентке выполнена ЭГДС: выявлена пептическая язва пищевода, гипотония пищевода. На основании полученных клинических, иммунологических, рентгенологических и морфологических данных был выставлен диагноз системной склеродермии с ведущим поражением легких по типу фиброзирующего альвеолита умеренной степени активности, синдром Рейно, гипотонией пищевода. В связи с высокой степенью активности легочного процесса была начата терапия ЦФ и ПЗ в сверхвысоких дозах: 800мг и 1800 мг соответственно с последующим переводом на пероральную дозу ПЗ (метипред 20 мг/сут). После проведенной «пульс» – терапии наблюдалась положительная динамика в виде уменьшения крепитации и одышки. При повторных госпитализациях в декабре 2011- феврале 2012 в иммунологическом анализе крови сохранялись аутоантитела к SCL-70, проводилась сочетанная «пульс-терапия» преднизолоном и циклофосфаном, антифиброзная и сосудистая терапия.
В феврале 2012 года повторная госпитализация в клинику. Состояние пациентки среднетяжелое, что обусловлено дыхательной недостаточностью.
За период последующих госпитализаций в июне 2013 года проводилась «пульс» - терапия ПЗ и ЦФ в дозе 500 мг и 400мг, с последующим назначением цитостатиков для перорального приема (селлсепт 2мг/с).
В мае 2014 года обращает на себя внимание отрицательная динамика по данным МСКТ, картина фиброзирующего альвеолита в стадии «сотового легкого», ахалазия пищевода. На основании данных, полученных при обследовании, динамика заболевания расценивается как медленное прогрессирование. Следующее ухудшение состояния в январе 2015 года, когда отмечалось повышение температуры до 39С, усиление одышки и нарастание слабости. При госпитализации проведена плановая сочетанная « пульс»-терапия ПЗ и ЦФ 400 и 600мг. Учитывая жалобы на изжогу и наличие рефлюкс-эзофагита по данным ЭГДС, начата активная комплексная антирефлюксная терапия.
Объективно: состояние средней степени тяжести. В легких дыхание жесткое, единичные сухие хрипы с обеих сторон; крепитация в средних и нижних отделах с обеих сторон до середины лопаток. ЧДД=18 в мин. SatO2=98-97%. Лабораторные показатели: СРБ 0,986 мЕ/мл (норма) , РФ отрицательный, анти-Scl-70 антитела положительные, ANA положительные. Легочные тесты: ФВД : ЖЕЛ-69,2%, ОФВ1-73%, ИТ -85,7%. умеренное снижение всех вентиляционных показателей, DLCO (диффузионная способность по моноокиду углерода) 60% КТ легких: поражена вся нижняя доля, фиброз, кистозная перестройка паренхимы, тракционные бронхоэктазы, уплотнения по типу «матового стекла», расширение пищевода с заполнением газом, жидкостью, остатками пищи.
Наличие данных изменений является важным дифференциально диагностическим признаком, позволяющим также отличить интерстициальное поражение легких, ассоциированное с заболеваниями соединительной ткани от поражения легких другой этиологии.
На рентгенограмме дистальной половины пищевода представленной пациентки и желудка просвет пищевода расширен, перистальтика не прослеживается, тело желудка циркулярно сужено. Изменения характерны для cистемной склеродермии.
По данным манометрии пищевода выявлено снижение давления в нижнем сфинктре пищевода. Перильстатика пищевода нарушена, движения в нижнем сфинктере пищевода отсутствуют, что может обусловливать жалобы пациентки на поперхивание, вследствие затруднения прохождения пищи. При суточной PH-метрии регистрируются кислые гастро-эзофагеальные рефлюксы в течение всего дня.
Учитывая выраженное поражение пищевода, начата активная антирефлюкная терапия маалоксом, омезом 20 мг 2 р/сут, на фоне которой отмечалось уменьшение изжоги, сухого кашля, поперхивания. Проведена сочетанная «пульс-терапия» циклофосфаном и преднизолоном, сосудистая терапия вазапростаном с эффектом в виде рубцевания дигитальных язв, уменьшения признаков синдрома Рейно.
Особенностью данного клинического случая является прогрессирующее поражение легких, в сочетании с поражением пищевода, проявляющегося наличием гастроэзофагеального рефлюкса при отсутствии иммунологической активности, прогрессирования сосудистых нарушений и поражения кожи. Вероятно, что в прогрессирование поражения легких вносит вклад наличие гастроэзофагеального рефлюкса за счет прямого токсического воздействия содержимого пищевода на ткань легкого, а также, возможно, активации процесса фиброобразования. С учетом замедления прогрессирования поражения легких на фоне начатой активной антирефлюксной терапии в сочетании с плановой иммунносупрессивной терапией можно сделать вывод
Значение сывороточного сурфактантного белка D для диагностики поражения легких у пациентов с системной склеродермией с наличием и отсутствием гастроэзофагеального рефлюкса
Интересно также, что у трети пациентов с центролобуллярным фиброзом в воздухоносных путях выявлены чужеродные тела, содержание нейтрофилов в просвете бронхов (альвеол) было таким же, как и в содержимом желудка.
Для подтверждения теории о влиянии гастро - эзофагеального рефлюкса на развитие легочного фиброза, пациенты с изолированным центролобуллярным легочным поражением в течение 12 месяцев получали терапию высокими дозами ингибиторов протонной помпы и прокинетиками в отличие от пациентов с неспецифической интерстициальной пневмонией, которым ежемесячно вводили циклофосфамид. Через год от начала лечения были получены неожиданные данные об одинаковом стабильном улучшении функции легких в обеих группах, что свидетельствует о положительном влиянии на функцию легких терапии ГЭРБ[12].
Данные нашего исследования совпадают с данными большинства зарубежных исследований, свидетельствующих о том, что ГЭРБ может вызывать развитие интерстициального поражения легких и ухудшать течение легочного фиброза [12,34,44].
Однако по данным двух исследований, вовлечение пищевода при системном склерозе не является прогностически неблагоприятным фактором прогрессирования ИБЛ-ССД [115; 44]. Troshinsky и соавт. в 1993 году ретроспективно оценили моторику пищевода, рН в пищеводе и показатели функции легких у 39 пациентов с системной склеродермией и не выявили корреляции между низкими показателями функции легких и наличием ГЭРБ [115]. Следует отметить, что пациенты были сгруппированы по наличию или отсутствию проксимальных/дистальных рефлюксов (рН 4,0); таким образом, рефлюксы без повышения кислотности не учитывались. В более позднем проспективном исследовании у 105 пациентов со склеродермией производился анализ прогностических факторов развития интерстициальной болезни легких при склеродермии с учетом показателей функциональных легочных проб и пищеводной манометрии [44]. Хотя авторы не считали ГЭРБ причиной нарушения функции легких, при исследовании методом однофакторного анализа была выявлена связь нарушений по данным пищеводной манометрии со снижением ФЖЕЛ, выявлением антител к топоизомеразе и диффузным подтипом системной склеродермии.
Для уточнения имеющихся данных и выработки эффективных стратегий диагностики и лечения ИБЛ – ССД и поражения пищевода при системной склеродермии необходимо проведение дополнительных исследований.
В нашем исследовании изучалась роль сывороточного сурфактантного протеина D (SP-D) как биомаркера поражения легких при системной склеродермии в зависимости от наличия гастроэзофагеального рефлюкса.
Нами получены данные, свидетельствующие о том, что концентрация сывороточного сурфактантного протеина D достоверно коррелирует с наличием поражения легких при системной склеродермии и достоверно выше при наличии легочного фиброза, признаков «матового стекла» и «сотового легкого». Уровень SP-D у пациентов с поражением легких при склеродермии выше в группе пациентов с наличием легочного фиброза и гастроэзофагеального рефлюкса, чем в группе пациентов с легочным фиброзом без гастроэзофагеального рефлюкса.
Ориентируясь на полученные данные, можно утверждать, что рост уровня SP-D четко отражает не только наличие, но и тяжесть склеродермического легочного поражения. Различие в величине данного показателя между группами, имевшими и не имевшими признаки легочного фиброза, оказалось статистически достоверным. Рост концентрации SP-D в сыворотке крови, отмеченный у больных системной склеродермией при наличии легочного фиброза, достигал максимума в группе, имевшей гастроэзофагеальный рефлюкс, как известно, способствующий дальнейшему увеличению тяжести склеродермического поражения легких. Нарастание тяжести склеродермического легочного поражения при наличии гастро-эзофагеального рефлюкса может быть обусловлено более выраженным повреждением эпителиоцитов при воздействии элементов кислого химуса, попадающего при микроаспирации на территорию бронхо альвеолярного дерева. Рост концентрации SP-D в сыворотке крови в этой ситуации отражает именно эпителиоцитарное повреждение и, таким образом, свидетельствует о тяжести легочного поражения и, по-видимому, может указывать на увеличение темпа его прогрессирования с фибротической трансформацией ткани легких.
Значение SP-D как биомаркера легочного поражения при системных заболеваниях изучено в ряде зарубежных исследований. Также получены данные о том, что уровень SP-D у пациентов с системной склеродермией значительно выше при наличии легочного фиброза, чем при его отсутствии. При этом рост уровня SP-D сопряжен со снижением жизненной емкости легких (VC) и диффузионной способности легких по монооксиду (DLCO). При сопоставлении с данными компьютерной томографии был сделан вывод о том, что SP-D является более чувствительным маркером склеродермического легочного поражения, чем SP-A. Исследования группы Scleroderma Lung Study показали высокие (89,4% и 80,0%, соответственно) чувствительность и специфичность выявления уровня SP-D 90 нг/мл как маркера вовлечения легких при системной склеродермии, что было подтверждено на основании данных КТВР и исследования бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ).