Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 15
1.1. Неалкогольная жировая болезнь печени как клиническая проблема 15
1.2. Неалкогольная жировая болезнь печени и кишечник: взаимосвязи и взаимовлияния 20
1.3. Клиническое значение лептина, фактора роста эндотелия сосудов при неалкогольной жировой болезни печени и патологии кишечника 26
1.4. Клиническое значение нарушений показателей клеточного обновления при заболеваниях желудочно-кишечного тракта .32
1.5. Подходы к терапии неалкогольной жировой болезни печени. 34
Глава 2. Материалы и методы 39
2.1. Клиническая характеристика обследованных пациентов. 39
2.2. Эндоскопические, морфологические, иммуногистохимические методы исследования 46
2.2.1. Эндоскопический метод исследования 46
2.2.2. Общеморфологический метод исследования 47
2.2.3. Иммуногистохимический и морфометрический методы исследования 48
2.3. Методы бактериологического исследования кала .49
2.4. Статистическая обработка результатов исследования 49
2.5. Характеристика здоровых лиц контрольной группы 50
Глава 3. Клинические, эндоскопические, морфологические, иммуногистохимические особенности толстой кишки при неалкогольной жировой болезни печени 53
3.1. Клинико-инструментальные особенности неалкогольной жировой болезни печени у включенных в исследование пациентов 53
3.2. Особенности кишечной дисфункции при неалкогольной жировой болезни печени 57
3.3. Показатели биоценоза кишечника при неалкогольной жировой болезни печени .59
3.4. Эндоскопические и морфологические особенности слизистой оболочки толстой кишки при неалкогольной жировой болезни печени .62
3.5. Иммуногистохимические и морфометрические показатели экспрессии колоноцитов, иммунопозитивных к лептину и фактору роста эндотелия сосудов, при неалкогольной жировой болезни печени .66
3.6. Морфометрические показатели клеточного обновления и апоптоза эпителиоцитов, иммунопозитивных к Ki-67 и Bcl-2 при неалкогольной жировой болезни печени .73
Глава 4. Клинико-морфологические особенности толстой кишки при неалкогольной жировой болезни печени на фоне различных вариантов терапии 81
Глава 5. Прогнозирование прогрессии фиброза печени и полипов в толстой кишке при неалкогольной жировой болезни печени (математические модели) 88
Заключение 95
Выводы 104
Практические рекомендации .106
Список литературы .107
- Неалкогольная жировая болезнь печени и кишечник: взаимосвязи и взаимовлияния
- Клинико-инструментальные особенности неалкогольной жировой болезни печени у включенных в исследование пациентов
- Иммуногистохимические и морфометрические показатели экспрессии колоноцитов, иммунопозитивных к лептину и фактору роста эндотелия сосудов, при неалкогольной жировой болезни печени
- Прогнозирование прогрессии фиброза печени и полипов в толстой кишке при неалкогольной жировой болезни печени (математические модели)
Неалкогольная жировая болезнь печени и кишечник: взаимосвязи и взаимовлияния
Печень и кишечник имеют тесную анатомо-функциональную связь. В этом свете высокой физиологической значимостью обладает гепатоэнтеральная циркуляция липидов, желчных кислот [90]. В просвете кишки диетарный и синтезируемый в печени ХС подвергается ферментации, за 1 пассаж деконьюгируется до 20 % глициновых и 10 % тауриновых коньюгатов желчных кислот [108]. Под действием анаэробов (Clostridium perfringens, Bacteriodes fragilis) происходит 7-дегидроксилирование холевой, хенодезоксихолеой кислот и образование вторичных гидрофобных соединений (дезоксихолевой и литохолевой кислот) [264].
В кишечнике экспрессируются фарнезоидные X-рецепторы, участвующие в обмене желчных кислот и липидов [174]. Недавнее исследование показало, что в кишечнике происходит экспрессия факторов роста фибробластов 15 и 19, которые, попадая в кровь, играют роль постпрандиального фактора, активируют гликогенез, участвют в регуляции метаболизма глюкозы. Фактор роста фибробластов 19 кишечника супрессирует ключевые гены-регуляторы синтеза желчных кислот [174].
Известно, что дислипидемия зачастую сопряжена с дисбиотическими изменениями в кишечнике [97]. Микробиота участвует в процессах метаболизма ХС, желчных кислот, стероидных гормонов [260]. Увеличение числа кишечных патогенов приводит к подавлению деятельности микрорганизмов, синтезирующих витамины К, D, Е и группы В, а также способствует нарушению полостного и пристеночнго пищеварения [58; 86; 99; 218]. Описана связь микроэкологических изменений в кишечнике и нарушения холестеринового, белкового, жирового, пигментного обменов, гепатоэнтеральной циркуляции, что приводит к образованию токсичных продуктов метаболизма и повышению проницаемости кишечной стенки для токсинов, снижению фильтрационной функции печени [58; 86; 99; 218]. Описано несколько механизмов влияния измененной микробиоты в развитии дислипидемии. При повышенной нагрузке диетарным ХС происходит усиление его синтеза в тканях хозяина, изменение скорости транзита и абсорбции в ЖКТ. Это становится причиной нарушения образования желчных кислот и стероидных гормонов, накопления неабсорбируемых форм нейтральных стеринов. Конечные продукты деструкции стеринов стимулируют синтез ХС кишечной микрофлорой [90]. Микроорганизмы оказывают воздействие на ферментные системы клеток макроорганизма, синтезирующие эндогенный ХС. Известно, что лактобактерии ферментируют ХС с образованием нерастворимого копростапола и, как следствие, ингибируют его всасывание в кишке [21]. Клетки кишечника продуцируют вещества, участвующие в регуляции липидного обмена, желчных кислот. При снижении концентрации ХС в кишечнике образуется ряд интестинальных гормонов, которые модулируют синтез холестерина и липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛПВП) в печени [90]. Экспериментально установлено, что всасывание моносахаридов в кишечнике и активация синтеза липидов в печени происходят с участием микробиоты. Этот процесс контролируется двумя сигнальными протеинами – углеводчувствительным связывающим белком ChREBP и SREBP-1 [172].
Вместе с тем, изучены связи изменений кишечной микробиоты и ожирения, СД II типа [58]. J. K. DiBaise et al. описали взаимосвязь нарушений микробиоты и МС [154]. По результатам ряда исследований у животных и людей с ожирением обнаружено уменьшение Bacteroidetes и увеличение Firmicutes [12; 32; 154]. Такого рода кишечный дисбаланс характеризуется усиленной микробной ферментации пищевых субстратов в макроорганизме с высвобождением дополнительной энергии, что может быть причиной увеличения массы тела и развития дислипопротеинемии, а также играть существенную роль в развитии ИР и МС [12; 32; 154]. При синдроме избыточного бактериального роста повышается проницаемость кишечной стенки, увеличивается антигенная стимуляция. В результате развивается системное воспаление, которое вносит свой вклад в подавление функциональной активности -клеток поджелудочной железы и развитие СД [58]. Избыточный рост анаэробов в тощей кишке приводит к нарушениям липидного обмена за счет способности микроорганизмов деконъюгировать связанные желчные кислоты, синтезировать эндогенные токсины, это способствует развитию и прогрессированию патологических изменений в гепатобилиарной системе [21]. При синдроме избыточного бактериального роста в тонкой кишке нарушаются процессы синтеза белков и витаминов. В свою очередь, дефицит белков, ферментов и коферментов, участвующих в синтезе липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛПНП), инициирует развитие дислипидемии, накопление жира гепатоцитами с развитием стеатоза и НАСГ [110].
Ожирение характеризуется наличием симптомов кишечной дисфункции. В ряде исследований установлена связь ожирения с хроническим запором (21%), в том числе с образованием анальных трещин (13%), при этом до 60% лиц с функциональным запором, установленным согласно Римским критериям IV, имеют ожирение [68]. Клиническая картина патологии толстой кишки у пациентов с ожирением (74%) включает также абдоминальную боль схваткообразного характера, метеоризм [4].
Анализ кишечной микробиоты при НАЖБП выполнен в ряде исследований [281; 294]. Выявлена связь между степенью нарушения кишечного микробиоценоза и тяжестью течения заболевания печени, также установлено, что адекватная коррекция дисбиоза может изменять течение заболевания [106].
Известно, что НАЖБП увеличивает риск возникновения СРК, нарушает тонус и двигательную активность кишечника [63; 242]. Взаимосвязь активации иммунной системы, хронического системного воспаления при НАЖБП и СРК остается недостаточно изученной [242]. У пациентов с НАЖБП часто выявляют рентгенологические признаки патологии кишечника: утолщение, снижение тонуса стенок толстой кишки, замедление эвакуации сульфата бария, сглаженность и исчезновение гаустрации, дефекты наполнения различной глубины и протяженности [242]. При заболевании обнаружены и микроскопические изменения толстой кишки: кровоизлияния, уменьшение или исчезновение бокаловидных клеток собственной пластинки СОТК, появление единичных эозинофилов, обильной инфильтрации сегментоядерными лейкоцитами; в капиллярах собственной пластинки встречались сгустки фибрина, кровоизлияния, а также отек и полнокровие сосудов подслизистой оболочки [242]
Дивертикулярная болезнь кишечника диагностиуется у трети пациентов с НАЖБП, наиболее частая локализация дивертикулов, эрозий СОТК – селезеночный изгиб [4].
Опубликованы данные о роли НАЖБП в развитии колоректального рака (КРР) [142; 271]. Известно, что на канцерогенез в колоректальной зоне оказывает влияние нарушение местного гормонального гомеостаза в кишке [48; 50].
Метаболический синдром способствует усилению глюконеогенеза, агрегации тромбоцитов, нарушению обмена липидов, на фоне чего происходит подавление энергетического обмена и активности иммунных реакций [121]. Подавление иммунных реакций при МС приводит к пролиферации нелимфоидных клеток, нарушению репарации дезоксирибонуклеиновой кислоты, подавлению активности клеточного звена иммунитета [121]. Метаболическая иммунодепрессия, в свою очередь, повышает риск развития злокачественных опухолей любой локализации [130]. По результатам исследований, проведенных в 1986 г. (Health Professionals Follow-up Study), с участием более 45 тысяч мужчин в возрасте 40–75 лет, а также в исследованиях Nurses Health Study с включением 120 тысяч женщин возрастом 30–55 лет, была выявлена связь гиперинсулинемии с высокой частотой КРР [217].
По данным исследования V.W. Wong (2011), у 199 включенных в исследование пациентов с НАЖБП новообразования толстой кишки выявлялись значимо чаще, чем у лиц контрольной группы, и почти в половине случаев они локализовались в правых отделах поперечноободочной кишки [284]. Аденомы определялись чаще при НАСГ, чем при стеатозе [284]. По данным A. Stadlmayr et al. (2011), среди включенных в исследование 367 мужчин и 265 женщин установлено, что частота новообразований толстой кишки с преимущественной локализацией в прямой кишке была выше при НАЖБП. Новообразований толстой кишки чаще обнаруживались у мужчин [251]. В метаанализах K.W. Huang, et al. (2013), включающего 1522 пациентов, W. Ding, et al. (2015) – 11905 пациентов, установлена тесная связь новообразований толстой кишки и НАЖБП [155; 191]. Повышение риска новообразований колоректальной зоны при НАЖБП было сопряжено с рядом факторов: возраст, окружность талии, ИМТ, дислипидемия, гипергликемия и повышенное артериальное давление [155; 288]. A.G. Renehan с соавт. при крупномасштабном метаанализе 282137 случаев рака (включены 20 различных видов рака) установлено, что риск КРР у тучных мужчин выше, чем мужчин без ожирения[234]. В другом исследовании, проведенном в Южной Корее (National Health Insurance Corporation Study: 846,5 тысяч мужчин и 479,4 тысяч женщин), был выявлен высокий относительный риск развития второй самостоятельной опухоли в толстой кишке. Установлено, что риск повышен в 3,45 раза у лиц с ИМТ 25 кг/м2, чем у лиц с меньшим ИМТ [79].
Имеются данные, что у пациентов с СД II типа, чаще возникает КРР [196]. По данным опубликованного L. Deng с соавт. [151] систематического обзора и метаанализа, включающего 3 миллиона пациентов с СД II типа, обнаружено, что СД II типа ассоциирован с повышенным риском возникновения КРР по сравнению с лицами без СД как у мужчин, так и у женщин. Эти данные были подтверждены в проведенном метаанализе Sun and Yu [196], где отмечены ассоциации СД и риска возникновения КРР.
Клинико-инструментальные особенности неалкогольной жировой болезни печени у включенных в исследование пациентов
Нами обследованы 138 пациентов с НАЖБП и признаками кишечной дисфункции в возрасте от 21 до 65 лет (средний возраст – 58,14 ± 9,46 года), из них 38 (28%) мужчин и 100 (72%) женщины. Группу сравнения составили 36 пациентов с НАЖБП без симптомов кишечной дисфункции в возрасте от 21 до 65 лет (средний возраст – 53,03 ± 9,74 года), из них 16 (45%) мужчин и 20 (55%) женщин. В контрольную группу вошли 35 здоровых лиц: 6 (17%) мужчин и 29 (83%) женщин (средний возраст – 48,6 ± 8,9 года).
Результаты исследования функционального состояния печени при НАЖБП представлены в табл. 9. При стеатозе печени концентрации АЛТ, АСТ, билирубина, ГГТП сыворотки крови не отличались значений группы контроля. При НАСГ с кишечной дисфункцией значения АЛТ был значимо выше, чем при НАСГ группы сравнения (p 0,05). Концентрация ЩФ превышала контрольные значения во всех исследуемых группах. Повышение ГГТП отмечалось при НАСГ в обеих группах обследованных.
Содержание белка, глюкозы, липидный спектр сыворотки крови отображен в табл. 10. Концентрация общего ХС сыворотки крови в основной группе и группе сравнения с НАЖБП была выше, чем в контрольной. При НАЖБП с кишечной дисфункцией отмечалось повышение ХС-ЛПНП. Концентрация глюкозы крови во всех исследуемых группах была выше контрольных значений и максимальна при НАСГ с кишечной дисфункцией. Содержание общего белка и его фракций не отличались от контрольных, соответствовали норме.
Результаты исследования выявили максимальные изменения индексов стеатоза и фиброза печени при НАСГ с кишечной дисфункцией.
Инструментальная диагностика стеатоза печени заключалась в проведении УЗИ органов брюшной полости (п = 151).У пациентов со 2-й, 3-й степенями абдоминального ожирения УЗИ было неинформативным из-за выраженного подкожно-жирового слоя. Распределение пациентов с НАЖБП по УЗИ-степеням стеатоза представлено в табл. 11.
По данным УЗИ при НАЖБП чаще выявлялся мягкий и умеренный стеатоз печени. С присоединением НАСГ, УЗИ-признаки степени стеатоза увеличивались. Стеатоз 3-й степени определен только при НАСГ – у 27 (62,8%).
Для уточнения наличия стадии фиброза печени по системе METAVIR части пациентам (n = 82) проведена эластометрия печени с помощью аппарата FibroScan («EchoSens», Франция). Противопоказанием к её проведению было выраженное абдоминальное ожирение.
Средние значения показателя эластической плотности печени в группах пациентов с НАЖБП со стеатозом печени, сочетанным с патологией кишечника (5,75 кПа), и без патологии кишечника (5,26 кПа) значимо не отличались (р = 0,78). По данным эластометрии, фиброз отсутствовал чаще в группе со стеатозом печени без патологии кишечника. Фиброз печени F2, F3 стадии чаще определен в группе пациентов с НАЖБП: стеатозом и кишечной дисфункцией.
Стадии фиброза печени при НАЖБП с учетом фонового заболевания представлены на рис. 5. F0 стадия фиброза выявлялась чаще при НАЖБП на фоне АГ. Стадия F1 фиброза чаще превалировала в группе пациентов с НАЖБП на фоне ожирения. F2 определялися чаще в группе пациентов с НАЖБП и СД II типа. Максимальная частота F3 стадии фиброза была ассоциирована с НАЖБП и СД.
У включенных в исследование пациентов маркеры нарушений липидного, углеводного обменов были максимально изменены в группе пациентов с НАСГ и кишечной дисфункцией. Стадия фиброза печени, была выше при НАЖБП с кишечной дисфункции, а также ассоциирована с фоновой патологией: СД II типа и ожирением.
Иммуногистохимические и морфометрические показатели экспрессии колоноцитов, иммунопозитивных к лептину и фактору роста эндотелия сосудов, при неалкогольной жировой болезни печени
Результаты иммуногистохимического и морфометрического исследований колоноцитов, иммунопозитивных к лептину и VEGFC при НАЖБП с учетом симптомов кишечной дисфункции, фонового заболевания представлены соответственно в табл. 20, 21.
При проведении морфометрического исследования колонобиоптатов выявлено, что у всех пациентов с НАЖБП, независимо от варианта болезни и наличия симптомов кишечной дисфункции, значимо (р 0,05) увеличивались относительная площадь и оптическая плотность экспрессии колоноцитов, иммунопозитивных к лептину и VEGFC, по сравнению с соответствующими показателями в контрольной группе. Повышение относительной площади экспрессии колоноцитов, иммунопозитивных к лептину и VEGFC, было более значимо в группе пациентов с НАСГ.
При анализе морфометрических показателей экспрессии колоноцитов, иммунопозитивных к лептину и VEGFC, при НАЖБП с учетом фонового заболевания установлено, что максимально выраженные изменения имеются при НАЖБП, ассоциированной с СД II типа и ожирением.
Очевидно, описанные ранее при НАЖБП изменения уровня лептина в крови [180] и выявленная в нашем исследовании повышенная функциональная активность эпителиоцитов кишечника, иммунопозитивых к лептину, носят системный характер. Эти данные могут служить дополнительным маркером лептинорезистентности, которая является одним из ключевых механизмов в развитии НАЖБП [65; 82]. Однако роль нарушения продукции лептина в развитии НАЖБП не исчерпывается только поддержанием жировой дистрофии и воспалительных изменений в печени. Не менее значимо изменение продукции лептина у этой категории пациентов в развитии хронических воспалительных и дисрегенераторных процессов как в печени, так и в толстой кишке [192; 209].
Нами выявлена прямая сильная корреляция между площадью экспрессии колоноцитов, иммунопозитивных к лептину (г = 0,87, р 0,01) и относительной площадью экспрессии колоноцитов, иммунопозитивных к VEGFC и прямая корреляционная связь между оптической плотностью VEGFC (г = 0,67, р 0,01) и относительной площадью экспрессии колоноцитов, иммунопозитивных к лептину.
Прямая корреляционная связь слабой силы была выявлена между индексом стеатоза и оптической плотностью колоноцитов, иммунопозитивных к фактору роста эндотелия сосудов (г = 0,27, р = 0,02). Определены прямые корреляции средней силы между нарастанием стадии фиброза (по данным эластометрии) и относительной площади экспрессии колоноцитов, иммунопозитивных к лептину (г = 0,67, р 0,01), относительной площади экспрессии колоноцитов, иммунопозитивных к VEGFC (г = 0,70, р 0,01).
Эти данные получены впервые. Они могут свидетельствовать об изменении функции ДЭС кишечника при НАЖБП. Наряду с ИР, описанной в качестве одного из ведущих механизмов НАЖБП [9], нами впервые обнаружено изменение показателей площади экспрессии и оптической плотности эпителиоцитов кишечника, иммунопозитивных к лептину.
Проведен корреляционный анализ между относительной площадью экспрессии лептина, VEGFC и некоторыми эндоскопическими, морфологическими изменениями СОТК при НАЖБП. Выявлены обратные корреляции средней силы между дивертикулами толстой кишки (г = -0,39, р 0,01) и относительной площадью экспрессии колоноцитов, иммунопозитивных к лептину; между дивертикулами и относительной площадью экспрессии VEGFC(r = -0,38, р = 0,001), оптической плотностью колоноцитов, иммунопозитивных к VEGFC (г = -0,35, р 0,01). Прямые корреляции средней силы отмечены между наличием полипов (г = 0,59, р 0,01) и относительной площадью экспрессии колоноцитов, иммунопозитивных к лептину и оптической плотностью колоноцитов, иммунопозитивных к лептину (г = 0,36, р = 0,002); между наличием полипов (г = 0,60, р 0,01) относительной площадью экспрессии колоноцитов, иммунопозитивных к фактору роста эндотелия сосудов и оптической плотностью колоноцитов, иммунопозитивных к фактору роста эндотелия сосудов (г = 0,36, р = 0,002).
Корреляционные связи показателей ДЭС и микроструктурными изменениями СОТК представлены в табл. 22. Согласно полученным данным, имеется прямая связь между увеличением экспрессии маркеров ДЭС и нарастанием частоты атрофии, фиброза, нейтрофильной инфильтрации СОТК.
Установлено, что площадь экспрессии маркеров ДЭС имеет прямую связь с нарастанием степени дисбиоза, пролиферацией кишечных патогенов и обратную корреляцию с количеством типичных E. Coli, Bifidobacterium.
Лептин рассматривают как провоспалительный цитокин, влияющий на неспицифическую колонизационную резистентность [293]. Эффекты VEGFC также сопряжены с гиперпродукцией маркеров воспаления, изменением микроциркуляции в СОТК, что также влияет на колонизационную резистентность и может приводить к микробному дисбалансу в кишечнике [277].
На рис. 7 и 8 представлены микрофотографии колонобиоптатов пациентов.
Таким образом, результаты нашего исследования свидетельствуют об активации ДЭС при прогрессировании НАЖБП. Увеличение относительной плотности и повышение площади экспрессии колоноцитов, иммунопозитивных к лептину и VEGFC ассоциированы с НАСГ, СД II типа, сопровождаются структурно-функциональными и мокробиологическими изменениями толстой кишки.
Прогнозирование прогрессии фиброза печени и полипов в толстой кишке при неалкогольной жировой болезни печени (математические модели)
Анализ современной литературы свидетельствует, что поиск неинвазивных методов ранней диагностики фиброза печени останется одной из актуальных проблем современной медицины. Прогнозирование развития полипов толстой кишки – важная клиническая задача. В связи с этим при построении прогностической модели нами были сформулированы следующие задачи: 1) определение зависимых переменных - предикторов, оказывающих влияние на зависимую переменную; 2) прогнозирование развития и прогнозирования фиброза печени при НАЖБ с учетом полученных данных; 3) прогнозирование вероятности развития полипов толстой кишки.
В качестве зависимых признаков выбраны следующие переменные – ЭХО плотность печени в кПа, наличие / отсутствие полипов толстой кишки.
Математическое моделирование прогнозирования фиброза печени выполнено с использованием метода множественной линейной регрессии, полипов толстой кишки – множественной логистической регрессии. Для оценки качества модели, полученной методом многомерной линейной регрессии, определены коэффициент множественной детерминации (R2), скорректированный коэффициент детерминации (R2a), F-критерий Фишера (F), анализ регрессионных остатков. Для оценки прогностической силы модели, разработанной с помощью множественной логистической регрессии, определялась её чувствительность, специфичность, площадь под ROC-кривой (AUC).
На основе одномерного регрессионного анализа выделены ведущие предикторы, оказывающие влияние на развитие фиброза печени при НАЖБП (приведены в табл.30). Методом пошагового присоединения переменных выделены основные предикторы при взаимодействии которых сохраняется их статистическая значимость (табл. 31).
По результатам проведенного математического анализа данных получено уравнение регрессии:
Y = 2,97 + 0,13 2 + 0,01 7 + 1,22дгі2, (1)
где Y- целевая функция;
Х2 - относительная площадь экспрессии колоноцитов, иммунопозитивных к
VEGFC (%);
Х7 - концентрация ГГТП в сыворотке крови (МЕ/л);
хі2 - атрофия ворсин СОТК.
Таким образом, если у пациента с НАЖБП относительная площадь экспрессии колоноцитов, иммунопозитивных к VEGFC 22,4% (среднее значение у пациентов с НАСГ), концентрация ГГТП в сыворотке крови 64 ЕД/л (среднее значение у пациентов с НАСГ) и определена атрофия ворсин СОТК, прогнозируемое значение ЭХО-плотности ткани печени по результатам эластометрии 8,19 кПа, что соответствует степени фиброза F2.
Анализ качества полученной регрессионной модели показал, что она описывает до 77% изменчивости зависимой переменной от предикторных переменных (R2 = 0,77, R = 0,75). F-критерий Фишера полученной модели F = 88,15 (р 0,0001), что подтверждает зависимость прогнозируемой величины от предикторов.
На рис.13 приведены график распределения остатков на различных уровнях независимой переменной (рис.14А) и нормальный график Quantile-Quantile {QQ-plot) для остатков (рис.14Б). На графике рис.14А можно наблюдать, что остатки имеют случайное рассеяние против предсказанных величин, в их значениях отсутствует тренд. На QQ-plot (рис.14Б) продемонстрировано, что остатки регрессионной модели имеют нормальное распределение: график приближен к прямой линии, нет выраженной асимметрии. Таким образом, выбранная регрессионная модель достаточно точно отражает данные, по которым была создана, и описывает истинную зависимость переменных.
Для построения прогностической модели развития полипов толстой кишки при НАЖБП проведен анализ множественной логистической регрессии. Методом одномерной логистической регрессии получены коэффициенты регрессии переменных с их статистическими характеристиками, представленных в табл.32. В табл.33 приведены выделенные предикторы для построения прогностической модели: относительная площадь экспрессии колоноцитов, иммунопозитивных к Всl-2 (х4), стадия фиброза по результатам эластометрии (х16), наличие/отсутствие СД II типа (хб).
Чувствительность математической модели составила - 92%, специфичность -87%, AUC = 85,8% (доверительный интервал = 78,9 : 91,9) (рис.14). Таким образом, 92% случаев использования модель истинно прогнозирует ВСНПЖ, в 13% -прогноз ложноположительный.
Использование предложенного метода позволяет прогнозировать развитие полипов толстой кишки у пациентов с НАЖБП. Это достигается на основании анализа данных относительной площади экспрессии колоноцитов, иммунопозитивных к Всl-2, морфологического исследования СОТК, выраженности фиброза печени.