Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературных данных 15
1.1. Хроническая обструктивная болезнь легких и сердечно-сосудистые заболевания 15
1.2. Хроническая обструктивная болезнь легких и фибрилляция предсердий 16
1.3. Патогенетические механизмы аритмогенеза при ХОБЛ .18
1.3.1. Ремоделирование правых камер сердца на фоне ХОБЛ .18
1.3.2. Роль терапии ХОБЛ в возникновении фибрилляции предсердий 20
1.3.3. Роль гипоксии, оксидативного стресса, системного воспаления и эндотелиальной дисфункции в развитии фибрилляции предсердий у больных ХОБЛ 22
1.3.4. Эластичность сосудистой стенки как фактор риска развития фибрилляции предсердий у больных ХОБЛ .29
1.4. Резюме .31
Глава 2. Материалы и методы исследования 32
2.1. Клиническая характеристика больных. Дизайн исследования 32
2.2. Методы исследования 35
2.2.1. Методы оценки состояния сердечно-сосудистой системы 35
2.2.2. Методы исследования бронхо-легочной системы 39
2.2.3. Лабораторные методы 41
2.2.4. Статистическая обработка результатов 44
Результаты исследования 45
Глава 3. Сравнительный анализ исследуемых групп ХОБЛ с ФП и изолированной ХОБЛ .45
3.1. Клинико-функциональная характеристика исследуемых групп 45
3.1.1. Cравнительная оценка параметров суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру .45
3.1.2. Показатели спирометрии в исследуемых группах .47
3.1.3. Сравнительная оценка суточной пульсоксиметрии 48
3.1.4. Сравнение результатов теста шестиминутной ходьбой 50
3.1.5. Оценка терапии ХОБЛ в исследуемых группах .51
3.2. Особенности показателей суточного мониторирования артериального давления 53
3.3.Гемодинамические параметры исследуемых групп .57
3.4. Оценка толщины комплекса интима – медиа сонных артерий и функционального состояния почек в исследуемых группах .60
3.5. Состояние системного воспаления, эндотелиальной дисфункции, оксидативного стресса и антиоксидантной защиты у больных ХОБЛ
Глава 4. Корреляционный анализ и логистическая регрессия 65
4.1. Корреляционный анализ параметров с частотой пароксизмов ФП за сутки 65
4.2. Корреляционный анализ между параметрами, связанными с возникновением ФП у больных ХОБЛ .66
4.3. Логистическая регрессия 68
Глава 5. Кластерный анализ. Сравнение полученных кластеров. Доверительные интервалы 71
5.1. Сравнительный анализ кластеров 71
5.2. Сравнительный анализ внутри кластера ХОБЛ с ФП .75
5.3. Доверительные интервалы для параметров, влияющих на частоту пароксизмов ФП у больных ХОБЛ 78 Клинический пример 79 Глава 6. Обсуждение полученных результатов 83 Заключение .95
Выводы 98
Практические рекомендации 99
Перспективы дальнейшей разработки темы .100 Список сокращений 101 Список литературы
- Ремоделирование правых камер сердца на фоне ХОБЛ
- Методы оценки состояния сердечно-сосудистой системы
- Показатели спирометрии в исследуемых группах
- Корреляционный анализ между параметрами, связанными с возникновением ФП у больных ХОБЛ
Введение к работе
Актуальность проблемы. В настоящее время отмечается рост распространенности хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и смертности, связанной с данной патологией. Высокая смертность среди больных ХОБЛ часто обусловлена наличием сопутствующей сердечно-сосудистой патологии, такой как артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, хроническая сердечная недостаточность, нарушения ритма.
Поэтому особое внимание уделяется анализу факторов риска и предикторов развития сердечно-сосудистых событий и смертности у больных ХОБЛ, так как поиск взаимосвязи между сердечно-сосудистыми заболеваниями и ХОБЛ может помочь предотвратить неблагоприятные исходы и улучшить прогноз жизни больных.
Известно, что примерно 10% пациентов с ХОБЛ страдает фибрилляцией (ФП), угрожающей тромбоэмболическими осложнениями. При этом, риск развития тромбоэмболических осложнений у больных ХОБЛ значительно выше, чем в общей популяции [Nagorni-Obradovic L.M. et al.,2014], а наличие ФП повышает риск общей смертности, особенно в первый год от начала данной аритмии [Andersson T. et al.,2013].
Особенности патогенеза ФП у больных ХОБЛ недостаточно изучены, что придает интерес данной проблеме. Уточнение патогенетических звеньев позволило бы оценивать риски, связанные с возникновением ФП у этих больных, своевременно диагностировать данный вид аритмии и профилактировать ее осложнения.
Известно, что степень ограничения скорости воздушного потока связана с возникновением ФП у больных ХОБЛ [Yoko Shibata et al., 2011; Li J. et al., 2014].
Наиболее часто в литературе описываются изменения правых отделов сердца на фоне ХОБЛ, которые рассматриваются в качестве предикторов развития ФП. Это такие параметры, как размеры правого предсердия и повышение давления в легочной артерии [Kang H. et al., 2009; Melnichenko O.V. et al., 2011]. Имеются данные о связи развития диастолической дисфункции левого желудочка (ЛЖ) со степенью бронхообструкции [Бродская Т. А., 2009; Caram L.M. et al., 2013]. А как взаимосвязано ремоделирование левых отделов сердца с тяжестью ХОБЛ и какие ее
функциональные характеристики, помимо бронхообструкции, вносят вклад в процессы ремоделирования миокарда в целом и влияют на развитие ФП остается неясным.
Установлена связь между бронхообструкцией и жесткостью сосудистой стенки, что дает основание предполагать влияние последней на развитие ФП у больных ХОБЛ [Макарова М.А. и др., 2013; Кароли Н.А. и др., 2013]. При этом какое место занимает жесткость сосудистой стенки в развитии ФП у больных ХОБЛ остается неизвестным.
Системное воспаление, гипоксия и оксидативный стресс, сопровождающие ХОБЛ, связаны с развитием сердечно-сосудистой патологии и, в частности, ФП [Sin. D.D. et al., 2003; Verdejo H., 2011; Zai-chun Deng, et al., 2014; Oktay V. et al., 2014], однако их место в патогенезе ФП у больных ХОБЛ неясно. Также остается не изученным, как взаимодействуют между собой системное воспаление, эндотелиальная дисфункция, оксидативный стресс, жесткость сосудистой стенки, ремоделирование миокарда у больных с ХОБЛ, и какой вклад вносят все эти факторы в развитие ФП.
Таким образом, в настоящее время не до конца изучены звенья патогенеза развития ФП у больных ХОБЛ и остаются неясными многие вопросы, связанные с возможностью прогнозирования столь неблагоприятного вида аритмии у данной категории больных и своевременной диагностики и профилактики осложнений. Цель исследования: изучить взаимосвязи между клинико-функциональными характеристиками ХОБЛ и состоянием сердечно-сосудистой системы и выявить факторы, влияющие на возникновение пароксизмов фибрилляции предсердий у больных ХОБЛ, а также определить клинический фенотип больных ХОБЛ в сочетании с фибрилляцией предсердий.
Задачи исследования
1. Изучить клинико-функциональные характеристики больных ХОБЛ (клиническое
течение, спирометрические данные) при наличии фибрилляции предсердий и
определить их возможное влияние на развитие данной аритмии.
2. Изучить параметры центральной гемодинамики, свойственные для больных ХОБЛ
с фибрилляцией предсердий, и выявить их взаимосвязь с клинико-функциональными
характеристиками ХОБЛ и развитием данной аритмии.
3. Изучить состояние оксидативного стресса, системного воспаления, эндотелиальной
дисфункции у больных ХОБЛ и фибрилляцией предсердий и их взаимосвязь с
развитием аритмии.
4. Определить состояние сосудистой стенки (толщину комплекса «интима-медиа»,
жесткость сосудистой стенки), а также функциональное состояние почек у больных с
ХОБЛ и фибрилляцией предсердий и их возможное влияние на развитие данной
аритмии.
-
С помощью построения моделей логистической регрессии определить главные и второстепенные (зависимые) факторы, влияющие на развитие пароксизмов фибрилляции предсердий у больных ХОБЛ.
-
Посредством применения кластерного анализа выявить фенотип больных ХОБЛ в сочетании с пароксизмами фибрилляции предсердий, при котором необходимо проведение суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру для своевременной диагностики аритмии.
Научная новизна исследования. Впервые проведена комплексная оценка возможных патогенетических звеньев возникновения ФП у больных ХОБЛ, таких как клинико-функциональные характеристики ХОБЛ, морфофункциональное состояние сердечно-сосудистой системы (эхокардиографические параметры, а также жесткость сосудистой стенки, толщина комплекса интима – медиа сонных артерий), функция почек, уровень оксидативного стресса, маркеров антиоксидантной защиты, системного воспаления, выраженность дисфункции эндотелия. При этом впервые оценен вклад каждого параметра в возникновение пароксизмов ФП у больных ХОБЛ, а также проведен анализ взаимосвязей этих параметров друг с другом. Впервые выявлены взаимосвязи частоты пароксизмов ФП у больных ХОБЛ и степени бронхообструкции и уровня гипоксемии, жесткости сосудистой стенки. Установлено влияние клинико-функциональных параметров ХОБЛ на ремоделирование как правых, так и левых отделов сердца. Впервые показана зависимость жесткости сосудистой стенки от степени ограничения скорости воздушного потока, гипоксии и системного воспаления. Впервые с помощью построения моделей логистической регрессии, определены главные (гипоксемия, ограничение скорости воздушного
потока, систолическое давление в легочной артерии, жесткость сосудистой стенки) и второстепенные факторы (параметры ремоделирования, уровень системного воспаления), влияющие на развитие пароксизмов ФП у больных ХОБЛ. Впервые с помощью кластерного анализа выделен фенотип больных ХОБЛ с высоким риском развития пароксизмальной формы фибрилляции предсердий.
Теоретическая и практическая значимость. Работа расширяет понимание
механизмов развития ФП у больных ХОБЛ, с определением степени значимости каждого параметра, участвующего в патогенезе данной аритмии. Главными параметрами (согласно результатам логистической регрессии), способствующими развитию ФП у больных ХОБЛ являются: гипоксемия, ограничение скорости воздушного потока, систолическое давление в легочной артерии и сосудистая жесткость. Параметры ремоделирования миокарда и уровень системного воспаления являются зависимыми параметрами, участвующими в развитии ФП. Выявленные с помощью кластерного анализа фенотипические характеристики больных ХОБЛ с ФП позволили разработать критерии клинико-функциональных параметров ХОБЛ, гемодинамических показателей, лабораторных показателей, сосудистой жесткости, при которых необходимо проведение суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру, что способствует улучшению своевременной диагностики бессимптомных эпизодов ФП у больных ХОБЛ.
Основные положения, выносимые на защиту
-
Для больных ХОБЛ с пароксизмами фибрилляции предсердий характерна более выраженная бронхообструкция, гипоксемия по данным суточной пульсоксиметрии и теста шестиминутной ходьбы, снижение толерантности к физической нагрузке и повышение индекса BODE в сравнении с больными изолированной ХОБЛ. Для них характерно большее количество обострений ХОБЛ за год, повышение показателей вопросников mMRC и CAT. Низкие значения ограничения скорости воздушного потока (FEV1) и сатурации кислородом крови (мин%SpO2/сут) вносят наибольший вклад в развитие пароксизмальной формы фибрилляции предсердий.
-
Эхокардиографические параметры, характерные для больных ХОБЛ и фибрилляцией предсердий включают расширение обоих предсердий, увеличение
базального диаметра правого желудочка (БДПЖ) и систолического давления в легочной артерии в сравнении с больными изолированной ХОБЛ, а также наличие диастолической дисфункции левого желудочка по 1 типу. Индекс объема левого предсердия (ЛП), систолическое давление в легочной артерии (сДЛА), время изволюметрического расслабления левого желудочка (IVRT), площадь правого предсердия (ПП), базальный диаметр правого желудочка взаимосвязаны с частотой пароксизмов фибрилляции предсердий, ограничением скорости воздушного потока и сатурацией кислородом крови (мин%SpO2/сут).
-
Повышение маркеров системного воспаления, эндотелиальной дисфункции, оксидативного стресса, свойственно для больных с ХОБЛ и фибрилляцией предсердий. Уровень высокочувствительного С-реактивного белка (вч-СРБ) взаимосвязан с ограничением скорости воздушного потока, сатурацией кислородом крови (мин%SpO2/сут) и с частотой пароксизмов фибрилляции предсердий.
-
Для больных ХОБЛ с фибрилляцией предсердий характерно повышение жесткости сосудистой стенки, которая зависит от ограничения скорости воздушного потока, гипоксемии, а также от системного воспаления (вч-СРБ) и влияет на параметры ремоделирования миокарда, чем способствует развитию фибрилляции предсердий у этих больных.
5. Основными факторами, влияющими на развитие пароксизмов фибрилляции предсердий у больных ХОБЛ являются гипоксемия, ограничение скорости воздушного потока, жесткость сосудистой стенки, систолическое давление в легочной артерии. Размеры правых отделов сердца, левого предсердия, диастолическая функция левого желудочка и системное воспаление являются второстепенными (зависимыми) параметрами, способствующими развитию фибрилляции предсердий у больных ХОБЛ. Количество обострений ХОБЛ, гипоксемия, системное воспаление, оксидативный стресс и сосудистая жесткость имеют решающее значение в развитии фибрилляции предсердий при сопоставимых значениях бронхообструкции и параметров ремоделирования миокарда.
6. Более выраженная бронхообструкция, гипоксемия, частые обострения, высокий индекс симптомов ХОБЛ, снижение пройденной дистанции в тесте шестиминутной ходьбы, повышение индекса BODE, повышение маркеров системного воспаления,
эндотелиальной дисфункции, оксидативного стресса, жесткости сосудистой стенки в сочетании с расширением обоих предсердий, базального диаметра правого желудочка, повышением систолического давления в легочной артерии, диастолической дисфункцией левого желудочка (ЛЖ) характерны для клинического фенотипа больных ХОБЛ с фибрилляцией предсердий и диктуют необходимость проведения суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру (ХМ-ЭКГ) для своевременной диагностики фибрилляции предсердий в связи с частым наличием бессимптомных эпизодов данной аритмии у больных ХОБЛ.
Личный вклад автора. Личный вклад автора подтверждается представленным актом проверки первичного материала, журналом клинических исследований 94 пациентов, отчетом о проведении исследования. Автор лично проводила набор пациентов, удовлетворяющих критериям включения и невключения, осмотр пациентов, наблюдение, вела медицинскую документацию. Выполняла суточную пульсоксиметрию, тест 6 минутной ходьбы, анкетирование пациентов с помощью опросников mMRC, CAT. Проводила забор крови, подготовку для исследования уровня вч-СРБ, молекулы сосудистой адгезии 1 типа (vascular cell adhesion molecule type 1 (VCAM)), показателей оксидативного стресса и антиоксидантной защиты. Освоила методики определения оксидантов – ацилгидроперекисей (АГП) и антиоксидантов супероксиддисмутазы (СОД) и глутатионпероксидазы (ГПО) в сыворотке крови. Автор самостоятельно сделала обзор литературы по данной проблеме как отечественных, так и зарубежных авторов, обработку и статистический анализ полученных результатов, интерпретацию полученных результатов и соответствующие выводы, разработала практические рекомендации.
Внедрение результатов исследования. Результаты исследования и практические рекомендации внедрены в клиническую практику 2-го, 3-го, 5-го отделений паллиативной медицинской помощи ГБУЗ «Центр паллиативной медицины» ДЗ г. Москвы, лечебно-диагностическую работу 1-го терапевтического отделения, 1-го, 2-го и 3-го участковых терапевтических отделений ГБУЗ МО «Красногорская городская больница №1», а также в научно-педагогический процесс кафедры поликлинической
терапии лечебного факультета ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России.
Апробация материалов диссертации. Апробация результатов научной работы проведена на совместном заседании кафедр поликлинической терапии лечебного факультета ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России, госпитальной терапии № 1 лечебного факультета ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России, госпитальной терапии № 2 лечебного факультета ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России, паллиативной медицины факультета дополнительного профессионального образования ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России, отдела дифференциальной диагностики туберкулеза и экстракорпоральных методов лечения Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза» 20 апреля 2016 г., протокол № 4.
Результаты исследования доложены были доложены на 37 итоговой научной конференции общества молодых ученых МГМСУ им. А.И. Евдокимова (Москва, апрель 2015 г.); X Национальном конгрессе терапевтов (Москва, октябрь 2015 г.); V Международном форуме кардиологов и терапевтов (Москва, март 2016 г.); на 38 итоговой научной конференции общества молодых ученых МГМСУ им. А.И. Евдокимова (Москва, 2016 г.).
По теме диссертационного исследования было опубликовано 11 научных работ, 3 из них напечатано в журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации материалов на соискание ученой степени кандидата наук.
Объем и структура работы. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Работа представлена на 122 страницах машинописного текста, иллюстрирована 23 таблицами и 1 клиническим примером. Библиографический список включает 163 источника (33 отечественных и 130 зарубежных).
Ремоделирование правых камер сердца на фоне ХОБЛ
Распространенность хронической обструктивной болезни легких неуклонно растет. Это связано с увеличением продолжительности жизни населения, в том числе и его курящей составляющей, неблагоприятным экологическим фоном: повышением уровня диоксида азота в атмосфере, нарушением экологии жилища, социальными факторами. Поэтому в настоящее время ХОБЛ занимает 3-е место в структуре смертности по данным Всемирной организации здравоохранения. Причиной большинства смертей при данной нозологии является не дыхательная недостаточность, а сердечно-сосудистые осложнения, так как ХОБЛ является благоприятным фоном для развития таких заболеваний, как артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность, нарушения сердечного ритма [42]. Патогенетическими механизмами, с которыми связывают развитие сердечно-сосудистых заболеваний при ХОБЛ являются гипоксия, эндотелиальная дисфункция, токсическое поражение миокарда продуктами бронхолегочного воспаления с последующей его дистрофией, гиперкатехоламинемия, вследствие активации симпато-адреналовой системы [4,6,27,149,151]. Связь между сердечно-сосудистой патологией и ХОБЛ имеет достаточную доказательную базу. Установлено, что у больных ХОБЛ значительно выше риск острого нарушения мозгового кровообращения [63,144], ишемической болезни сердца, нарушений ритма (6,6% в общей популяции по сравнению с 15,9% у больных ХОБЛ) и хронической сердечной недостаточности (2% в общей популяции против 7,9% у больных ХОБЛ) [50]. Некоторые исследования позволяют сделать вывод о причастности гена ADRB2 к возникновению сердечно-сосудистых заболеваний при ХОБЛ, таких как фибрилляция предсердий, сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца и инсульт, а также сахарный диабет, рак легких и ожирение. Было выявлено, что белок, кодируемый этим геном, участвуют в расслаблении гладкой мускулатуры как бронхов, способствуя бронходилатации [146], так и кровеносных сосудов, способствуя вазодилатации коронарных артерий [120], а также способствует секреции инсулина из поджелудочной железы [91].
В результате многих исследований установлено, что ХОБЛ является важным фактором риска внезапной сердечной смерти. Показано влияние гипоксии на уровень смертности в течение трех лет [42], а уменьшение объема форсированного выдоха за первую секунду расценивается в качестве предиктора развития сердечнососудистых заболеваний и также ассоциируется с увеличением смертности.
Фибрилляция предсердий занимает второе место после экстрасистолии по своей распространенности в популяции [32,48,89]. А по количеству и тяжести осложнений остается несомненным лидером. По прогнозам, к 2030 году ФП будут страдать 14 млн. человек в Европе [163].
В молодом возрасте частота встречаемости ФП не превышает 1%, а в более старшем возрасте достигает 8% [71]. Распространенность ФП среди больных ХОБЛ колеблется от 8 до 13%[31,138,159]. Риск нарушений сердечного ритма при ХОБЛ значительно выше, чем в общей популяции. Установлено, что ХОБЛ является независимым фактором риска развития ФП [48,119]. Известно, что наличие ХОБЛ влияет на течение ФП, увеличивая вероятность ее рецидивирования даже после проведения радиочастотной аблации и способствует переходу в постоянную форму [70]. По некоторым данным риск инсульта у больных ХОБЛ и ФП значительно выше, чем у больных без ХОБЛ, что предположительно связано с системным воспалением и изменением реологических свойств крови на фоне данного заболевания [113]. Повышение риска первого инсульта связано с ограничением скорости воздушного потока. При снижении FEV1 на 10% относительный риск увеличивается приблизительно на 30% [148].
Также известно, что повышенный уровень маркера эндотелиальной дисфункции эндотелина-1 и D-димера как в период обострения, так и в период ремиссии у больных ХОБЛ указывает на риск тромбогенных и тромбоэмболических осложнений, особенно у пациентов с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией [149]. По данным метаанализа, проведенного Huang B и соавт. установлено, что больные с ФП и ХОБЛ зачастую не получают профилактической антикоагулянтной терапии и наличие ХОБЛ у пациентов с ФП является независимым фактором риска для однолетней смертности от всех сердечно-сосудистых причин [79]. Известно, что самый высокий риск общей смертности у больных с ФП в общей популяции наблюдается именно в дебюте возникновения данной аритмии [38]. Доказана связь между частотой возникновения ФП и степенью выраженности степени бронхообструкции. В исследовании PAISLEY, включившем более 15 тысяч пациентов было выявлено, что у больных с ФП FEV1 ниже, по сравнению с пациентами без аритмии, что указало на связь между нарушением функции легких и развитием ФП [140]. В результате исследования COPENGAGEN было выявлено, что ФП возникала в 2 раза чаще у лиц с FEV1 60 % [46]. В итоге эпидемиологического исследования TAKAHATA, показатель FEV1% был признан независимым фактором риска развития ФП. В результате оказалось, что больные с выраженной бронхообструкцией имеют больший риск развития ФП по сравнению с пациентами с признаками гипертрофии миокарда левого желудочка [83]. По данным исследования ARIC (The Atherosclerosis Risk in Communities Study), в котором были проанализированы результаты 17,5 – летнего наблюдения за 15004 больными, также было установлено, что снижение FEV1 сопровождалось повышенным риском развития ФП [35].
Методы оценки состояния сердечно-сосудистой системы
Всем пациентам проводилась суточная пульсоксиметрия для определения сатурации (процентного содержания оксигемоглобина в артериальной крови (SpO2)) с помощью пульсоксиметра MIROxi MIR – Via Maggiolino 125, «ROMA» (Италия).
Исследовались такие параметры как: сатурация кислородом крови (SpO2%) (исходное, минимальное, макисмальное и среднее значение), а также T90 [SpO2 90%], T89 [SpO2 89%], T88[SpO2 88%] - время эпизодов SpO2 менее 90%, менее 89% и менее 88% за сутки (%), общее количество событий десатурации и наибольшая и средняя продолжительность их за время мониторинга (часы, мин, сек); индекс десатураций (1/ч).
Проба с шестиминутной ходьбой Проба с шестиминутной ходьбой проводилась также при помощи пульсоксиметра MIROxi MIR – Via Maggiolino 125 , «ROMA» ( Италия). Анализировались SpO2% (исходное, минимальное, макимальное. среднее и конечное значение); продолжительность SpO2% менее 90, менее 89 и менее 88 (мин). Также исследовалась частота пульса (исходное, среднее, макисмальное, минимальное и конечное значение) и пройденная дистанция (метры). Перед началом исследования и после него оценивалась выраженность одышки по шкале Борга.
Перед проведением пульсоксиметрии определялась масса тела, рост, обхват шеи (ОШ), обхват талии (ОТ), обхват бедер (ОБ). При програмировании пульсоксиметра автоматически проводился расчет индекса массы тела (ИМТ) кг/м2.
Также проводился расчет индекса BODE, в который входят: индекс массы тела (body mass index – B), FEV1(О), диспноэ (D – значение mMRC), переносимость физических нагрузок (exercise capacity – E) – это максимальная дистанция, преодолеваемая пациентом за 6 мин ходьбы.
Методика определения содержания ацилгидроперекисей липидов в сыворотке крови Исследование проводилось по методу В.Б. Гаврилова и соавт. (1988г), который основан на определении поглощения ультрафиолетовых лучей в области 232-234 нм конъюгированными диеновыми структурами.
С целью экстракции липидов в 0,2 мл сыворотки крови добавлялась смесь гептан-изопропанол в пропорции 1:1. Полученная смесь центрифугировалась 10 минут при 3000 оборотов в минуту. Поглощение ультрафиолетового излучения определялось в слое гептана с помощью спектрофотометра SPECORD 302 фирмы «AnalitikJena»(Австрия).
Концентрация ацилгидроперекисей липидов (АГП) определялась по следующей формуле: С=(СнD)/ Dн, где С-концентрация ацилгидроперекисей липидов ( нмоль/мг липидов); Сн= 4,8 нмоль/мг – среднее нормальное содержание ацилгидроперекисей; Dн = 0,319 – для мужчин и 0,326 для женщин ( средняя оптическая плотность на 1 мг липида; D – полученное при измерении оптическая плотность сыворотки крови при длине волны 234 нм.
Референсные значения для АГП 2,3R6,7 нмоль/мг. Определение активности эритроцитарной глутатионпероксидазы Определение активности глутатионредуктазы основано на измерении скорости окисления NADPH, которая регистрируется спектрофотометрически по уменьшению оптической плотности при длине волны 340 нм в течение 3 мин при температуре 30 оС. Исследование проводилось на спектрофотометре SPECORD 302 фирмы «AnalitikJena» (Австрия). Для приготовления осмотического гидролизата к отмытым эритроцитам добавляли холодную дистиллированную воду в объеме 1:9. Далее в кювету вносили: калий-фосфатный буфер (2,7 мл), раствор NADPH (0,1 мл), гемолизат (0,1 мл), раствор GSSG (0,1 мл). Далее добавлялся окисленный глутатион. Смесь тщательно перемешивалась и на длине волны 340 нм через 1 минуту последующие 3 минуты измерялась оптическая плотность данной пробы по сравнению с контрольной (содержала все компоненты, кроме GSSG). Из полученной величины расчитывали искомую активность глутатионпероксидазы по формуле: А= DEK / 6,22dt Hb, где: А – активность глутатионредуктазы ( Ед/мг Нв); DЕ – изменение оптической плотности; К – коэффициент разведения эритроцитов ( 300); 6,22 – коэффициент экстинкции для NADPH в см-1/мМ-1, при длине волны 340 нм; t – время наблюдения, мин; d – расстояние между рабочими гранями кюветы (10 мм); Hb – гемоглобин в г/л. Нормальные значения для ГПО в пределах 27,5-73,6 Ед/гНв.
Определение активности эритроцитарной супероксиддисмутазы Активность суперокисддисмутазы определялась по методике Nishikimi N. et al. [143] с помощью анализатора Сапфир-400 с использованием набора реактивов RANBOX REAGENTS. За нормальные принимали значения в пределах 1092-1817 Ед/г. Определение концентрации высокочувствительного С-реактивного белка и молекулы клеточной адгезии сосудситого типа-1 Концентрация высокочувствительного С-реактивного белка определялась иммунотурбидиметрическим методом с нижним порогом чувствительности 0,25 мг/л [23]. Определение экспрессии молекулы молекулы клеточной адгезии сосудистого типа-1 в сыворотке крови проводилось иммуноферментным методом с использованием набора «BMS-232 sVCAM-1» Bender Medsystems (Австрия). Референсные значения для VCAM-1: 348R560 нг/мл.
Показатели спирометрии в исследуемых группах
Эхокардиографическое исследование проводилось вне пароксизма ФП. При оценке полостей сердца была выявлена более выраженная дилатация правого предсердия (р 0,001) и правого желудочка (р=0,001) у больных ХОБЛ и ФП. У этих больных имелся значимо больший передне-задний размер (р=0,004) и объем левого предсердия (р=0,016), а также индекс объема левого предсердия (р=0,005) [18,19,20]. Известно, что дилатация левого предсердия отражает тяжесть и длительность диастолической дисфункции ЛЖ [61] и ассоциируется с увеличением риска сердечно-сосудистых осложнений [62,63].
Систолические и диастолические объемы и размеры ЛЖ были в пределах нормы и не имели статистически значимых различий между группами.
Толщина задней стенки ЛЖ (ЗСЛЖ) и межжелудочковой перегородки (МЖП) оказались выше нормы в обеих группах, причем в группе с аритмией данные значения были выше по сравнению с группой контроля (р=0,005 и р=0,01 соответственно).
БДПЖ из субкостального доступа оказался большим у больных с ФП (р=0,001). При этом данный параметр был выше нормы у больных с ФП, тогда как у больных без аритмии данный показатель колебался в пределах нормальных значений [18,19]. Утолщение свободной стенки правого желудочка (СВСПЖ) чаще встречалось среди больных с ФП (р=0,044), что свидетельствует о более тяжелом течении ХОБЛ у пациентов с ФП. Больные обеих групп имели нормальную фракцию выброса ЛЖ без значимых различий между ними (р=0,159). Систолическое давление в легочной артерии у больных с ХОБЛ и ФП было более высоким, а наличие легочной гипертензии наблюдалось у 23 человек (50%), Ме[k25;k75] – 31,0 [23,0; 38,0] мм.рт.ст., тогда как у больных контрольной группы данный показатель был в пределах нормы [18,19].
Индекс массы миокарда ЛЖ был выше нормальных значений в обеих группах без статистически значимых различий.
При оценке диастолической функции ЛЖ VE и VA на митральном клапане статистически значимо не различались между группами, также как и величина соотношения VЕ/VА, которая в обеих группах составила менее 0,8, что говорит о наличии диастолической дисфункции по гипертрофическому типу в обеих группах (Таблица 11).
В обеих группах отмечалось увеличение DTe со статистически значимой разницей между группами (р=0,042), что свидетельствует о более выраженной диастолической функции у
Относительная толщина стенки левого желудочка была выше (р=0,005) в группе с аритмией и ее значение выходило за верхнюю границу нормы, тогда как у больных ХОБЛ оно не превышала нормальных значений.
Поэтому, учитывая повышение иММЛЖ в обеих группах, повышение ОТСЛЖ у больных с ФП означает наличие у них концентрического типа гипертрофии ЛЖ, тогда как больные группе с ХОБЛ ввиду нормального показателя ОТСЛЖ имеют эксцентрический тип гипертрофии ЛЖ. Известно, что концентрический тип гипертрофии ЛЖ связан с высоким общим периферическим сопротивлением сосудов, которое может являться следствием как высокого систолического артериального давления, так и сниженной эластичности сосудистой стенки [127], а также концентрический тип гипертрофии ЛЖ наиболее связан с повышенным сердечно-сосудистым риском [90,111,153] (Таблица 11). Таблица 11
Следовательно, диастолическая дисфункция ЛЖ по типу нарушенной релаксации была характерна для обеих групп. Ее формирование может быть связано как с возрастным фактором, артериальной гипертензий, а также и с гипоксией, бронхообструкцией. Наличие концентрической гипертрофии ЛЖ, легочной гипертензии, увеличения правого желудочка, расширения обоих предсердий у больных ХОБЛ с аритмией в отличие от контрольной группы, позволяет предположить влияние особенностей течения ХОБЛ на центральную гемодинамику и ремоделирование как правых, так и левых отделов сердца. 3.4. Оценка толщины комплекса интима – медиа сонных артерий и функционального состояния почек в исследуемых группах При исследовании толщины КИМ сонных артерий учитывались данные средней и макcимальной толщины задней стенки справа и слева. В обеих группах средняя величина комплекса интима-медиа была больше нормы без значимых различий между ними (Таблица 12).
У больных с ФП увеличение среднего значения КИМ с обеих сторон более 0,9 мм наблюдалось у 30,4 % (14 человек), в контрольной группе – у 31,3% (15 человек) (р=0,865). Известно, что как бляшка в настоящее время расценивается увеличение КИМ более 1,5 мм [147]. Наличие бляшек является независимым фактором риска развития сердечно-сосудистых событий [43,114,132]. Было выявлено, что количество пациентов с бляшками в группе с ФП – 15,2% (7 человек), в контрольной группе - 10,4% (5 человек), без статистически значимых различий между группами (р=0,465).
Выявленное утолщение КИМ в обеих группах, вероятно, может является отражением течения ХОБЛ, на фоне которой поддерживается системное воспаление и эндотелиальная дисфункция, приводящие к атеросклерозу. Также свой вклад в ремоделирование сосудистого русла вносит артериальная гипертензия, которая имеет место у всех исследуемых больных. Известно, что нарушение функции почек является предиктором сердечно-сосудистых заболеваний и смертности у больных с АГ [125,131]. Учитывая наличие артериальной гипертензии у всех пациентов, мы определяли СКФ и отношение альбумина к креатинину для оценки функционального состояния почек.
Больные с ФП имеют статистически значимое снижение СКФ по сравнению с контрольной группой (р=0,027), при этом медиана и 25-,75-й квартиль в группе с коморбидной патологией – 74 [59,8;90,5], а в контрольной группе – 89 [75;94]. В группе с аритмией только 15,2% имели оптимальную СКФ (категория С1), у большинства пациентов (58,7%) СКФ была незначительно снижена (категория С2), а у 26,1% умеренно снижена (категория С3а). В контрольной группе у 37,5% была нормальная СКФ (категория С1), у 62,5% незначительно снижена (категория С2) (Таблица 13).
Корреляционный анализ между параметрами, связанными с возникновением ФП у больных ХОБЛ
На площадь ПП оказывали влияние такие параметры, как FEV1(2Вальда=4,7; р=0,031) и мин%SpO2(2Вальда= 6,4; р=0,011). На БДПЖ влиял уровень бронхообструкции (2Вальда=5,5; р=0,019), а также жесткость сосудистой стенки (2Вальда =4,6;р=0,032) и сДЛА (2Вальда= 8,1;р=0,005). Таким образом, в нашем исследовании подтверждено влияние характеристик ХОБЛ на ремоделирование правых отделов миокарда.
Также было выявлено влияние FEV1 (2Вальда=10,2; р=0,001)на уровень вч-СРБ, что доказывает влияние ХОБЛ на системное воспаление и согласуется с данными других исследований [53,57,102].
В модели параметров, определяющих наличие ФП, помимо гипоксии, систолического давления в легочной артерии и FEV1 ,оказалась и скорость пульсовой волны в аорте, что свидетельствует о роли сосудистой жесткости в развитии пароксизмов ФП. Было показано влияние срPWao на параметры ремоделирования миокарда (ЛП, БДПЖ).
Так как на жесткость сосудистой стенки могут оказывать влияние возраст и артериальное давление, для уточнения факторов, способствующих ее повышению была также построена модель логистической регрессии. В результате было получено влияние на срPWao гипоксии (2Вальда=5,397; р=0,02), FEV1 (2Вальда=4,933; р=0,026), а также вч-СРБ (2Вальда=5,247; р=0,022).
Жесткость сосудистой стенки отражает степень выраженности процессов фиброзирования на фоне системного воспаления, эндотелиальной дисфункции, гипоксии и оксидативного стресса.
Несмотря на то, что нам не удалось выявить непосредственное влияние вч-СРБ на ремоделирование миокарда, и данный параметр не вошел в модель независимых параметров, было определено его влияние на сосудистую жесткость. Это свидетельствует об опосредованной роли системного воспаления в развитии ФП у больных ХОБЛ. Согласно полученным данным, жесткость сосудистой стенки является связующим звеном между эндотелиальной дисфункцией, системным воспалением, оксидативным стрессом, гипоксией и ремоделированием миокарда, приводящим к возникновению ФП.
Ранее в исследованиях была показана взаимосвязь сосудистой жесткости с диастолической функцией ЛЖ, величиной бронхообструкции, системным воспалением и эндотелиальной дисфункцией [4,6,103,149]. При этом по данным ранее проведенных исследований, повышение уровня вч-СРБ является предвестником развития ФП в общей популяции [55,72], а также имеется взаимосвязь между уровнем данного маркера и частотой тромбоэмболических осложнений у больных с ФП [80,117]. В настоящее время вовлеченность системного воспаления в патогенез ФП не вызывает сомнений и наши результаты подтверждают влияние вч-СРБ на развитие ФП у больных ХОБЛ.
Для выявления фенотипа ХОБЛ в сочетании с ФП был проведен кластерный анализ, в результате которого было получено два кластера: с изолированной ХОБЛ и с ХОБЛ и ФП, в который вошли все пациенты с диагностированной по ХМ-ЭКГ ФП, а также 6 пациентов из группы изолированной ХОБЛ, у которых не было выявлено эпизодов ФП. Сравнительный анализ кластеров был следующим этапом исследования и позволил выявить параметры, которые характерны для больных ХОБЛ с ФП.
Отметим, что кластеризация общей выборки проводилась без включения параметра наличия/отсутствия ФП и частоты пароксизмов ФП.
Более выраженная гипоксия, характерная для больных с аритмией, выявленная в тесте с шестиминутной ходьбой является результатом более выраженной дыхательной недостаточности на фоне более тяжелого течения ХОБЛ, учитывая, что подкластеры с ФП и без ФП при сравнительном анализе были сопоставимы по эхокардиографическим параметрам (размеры предсердий, ХОБЛ. По данным опросников mMRC и CAT для пациентов из кластера с ХОБЛ с ФП оказались характерны более выраженные симптомы ХОБЛ. Кластеры статистически значимо различались по частоте обострений ХОБЛ за год (р=0,038), с большими значениями у больных с аритмией.
При оценке сердечно-сосудистых параметров кластеры статистически значимо различались по размерам предсердий, БДПЖ, сДЛА, DTe и IVRT, а также срPWao (р 0,05). Среди лабораторных параметров в кластере с аритмией наблюдались большие значения вч-СРБ (р=0,023), ГПО (р=0,001), АГП (р=0,03), VCAM1 (р =0,03) при сопоставимости по уровню СКФ (р=0,212).
Таким образом, сравнительный анализ кластеров доказал наличие определенных фенотипических характеристик у пациентов с ХОБЛ и ФП, в которые входят более выраженная бронхообструкция, гипоксия, большее количество обострений ХОБЛ, снижение пройденной дистанции в тесте шестиминутной ходьбы, повышение индекса BODE, более высокий индекс симптомов ХОБЛ. Из сердечно-сосудистых параметров это увеличение размеров предсердий, БДПЖ, сДЛА, наличие диастолической дисфункцииЛЖ оказались свойственными для больных с ХОБЛ и ФП. Выраженное системное воспаление, оксидативный стресс, эндотелиальная дисфункция также вошли в фенотипические характеристики больных с ХОБЛ и ФП.
Данные полученные при анализе групп совпали с результатами сравнительного анализа кластеров, за исключением неподтвержденного снижения СКФ в группе с ХОБЛ и ФП и выявления различия по частоте обострений ХОБЛ.
Таким образом, результаты кластерного анализа подтверждают данные сравнения групп, а также согласуются с результатами корреляционного анализа и логистической регрессии.
Завершающим этапом работы был сравнительный анализ внутри кластера с ХОБЛ и ФП больных с диагностированной ФП и больных без аритмии. Было выявлено, что больные с наличием ФП отличались более выраженной гипоксией и по суточной пульсоксиметрии (р=0,01) и в тесте шестиминутной ходьбы (р=0,032), уменьшением пройденной дистанции (р=0,026), большим количеством обострений ХОБЛ за год (р 0,001). По гемодинамическим параметрам подкластеры оказались сопоставимы. Жесткость сосудистой стенки была значимо больше у больных с диагностированной ФП (р=0,013).