Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 12
1.1. Ишемическая болезнь сердца и атеросклероз периферических артерий 12
1.2. Сахарный диабет 2 типа и атеросклероз 18
1.3. Эндотелиальная дисфункция, сахарный диабет 2 типа и атеросклероз .22
1.4. Сосудистая жесткость, атеросклероз и сахарный диабет 2 типа 25
1.5. Низкоинтенсивное воспаление, сахарный диабет 2 типа и атеросклероз 30
1.6. Биомеханические факторы риска в патогенезе атеросклероза .33
Глава 2. Материалы и методы 38
2.1. Организация исследования .38
2.2. Методы исследования 40
2.2.1. Лабораторные методы исследования 40
2.2.2. Инструментальные методы исследования 41
2.3. Общая клиническая характеристика больных 52
2.4. Статистическая обработка результатов .60
Глава 3. Результаты исследования 62
3.1. Особенности атеросклеротического поражения периферических и коронарных артерий у пациентов с ишемической болезнью сердца в зависимости от наличия сахарного диабета 2 типа .62
3.2. Сосудодвигательная функция эндотелия, оцениваемая по эндотелий-зависимой вазодилатации, в пробе с реактивной гиперемией у пациентов с ишемической болезнью сердца в зависимости от наличия сахарного диабета 2 типа, ее взаимосвязи с ультрасонографическими маркерами атеросклеротического поражения периферических артерий и характеристиками сахарным диабета 2 типа 82
3.3. Показатели локальной и регионарной сосудистой жесткости у пациентов с ишемической болезнью сердца в зависимости от наличия сахарного диабета 2 типа; взаимосвязи показателей сосудистой жесткости с тяжестью атеросклеротического поражения периферических артерий, клинико-лабораторными характеристиками 84
3.4. Показатели низкоинтенсивного воспаления у пациентов с ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом 2 типа, взаимосвязи показателей низкоинтенсивного воспаления, маркеров поражения периферических артерий и клинико-лабораторных характеристик пациентов исследуемой когорты 92
3.5. Каротидная эндотелиальная скорость сдвига у пациентов с ишемической болезнью сердца в зависимости от наличия сахарного диабета 2 типа, взаимосвязи каротидной эндотелиальной скорости сдвига и маркеров поражения периферических и коронарных артерий .96
Заключение 101
Выводы 116
Практические рекомендации 118
Список сокращений .119
Список литературы 122
- Сосудистая жесткость, атеросклероз и сахарный диабет 2 типа
- Особенности атеросклеротического поражения периферических и коронарных артерий у пациентов с ишемической болезнью сердца в зависимости от наличия сахарного диабета 2 типа
- Показатели локальной и регионарной сосудистой жесткости у пациентов с ишемической болезнью сердца в зависимости от наличия сахарного диабета 2 типа; взаимосвязи показателей сосудистой жесткости с тяжестью атеросклеротического поражения периферических артерий, клинико-лабораторными характеристиками
- Каротидная эндотелиальная скорость сдвига у пациентов с ишемической болезнью сердца в зависимости от наличия сахарного диабета 2 типа, взаимосвязи каротидной эндотелиальной скорости сдвига и маркеров поражения периферических и коронарных артерий
Введение к работе
Актуальность темы исследования и степень ее разработанности
Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) до настоящего времени остается на высоком уровне, составляя в России в 2016 году 622,9 случаев на 100 тыс. населения. Ишемическая болезнь сердца (ИБС) вносит наибольший вклад в структуру причин смерти от ССЗ, а также временной и стойкой утраты трудоспособности. В 2014 году в России число пациентов с ИБС насчитывало 7,6 млн. человек, в то время как число умерших от ИБС составляло 492,3 тыс. человек (Чазова И.Е., Ощепкова Е.В. Борьба с сердечно-сосудистыми заболеваниями: проблемы и пути их решения на современном этапе. Вестник РОСЗДРАВНАДЗОРА. 2015. №5. С. 7-10).
Распространенность ССЗ в популяции напрямую детерминирована частотой встречаемости основных факторов риска развития ССЗ. Одним из важнейших факторов риска ССЗ является сахарный диабет (СД). На конец 2016 года общая численность пациентов с СД в России составляла 4,348 млн. человек, при этом 92% страдают СД 2 типа (Дедов И.И., Шестакова М.В., Викулова О.К. Эпидемиология сахарного диабета в Российской Федерации: клинико-статистический анализ по данным Федерального регистра сахарного диабета. Сахарный диабет. 2017. Т. 20, №1. С. 13-41). Неутешительным является тот факт, что число пациентов с СД в России продолжает неуклонно расти – в сравнении с 2015 годом число больных СД увеличилось на 254 тысячи (Дедов И.И., Шестакова М.В., Викулова О.К. Государственный регистр сахарного диабета в Российской Федерации: статус 2014 г. и перспективы развития. Сахарный диабет. 2015. Т. 18, №3. С. 5-22). К сожалению, в данном случае Россия находится в общемировом тренде.
Среди причин смерти пациентов с СД 2 типа в России доля ССЗ составляет от
49,5% до 67%, при этом основная их часть приходится на ССЗ, обусловленные
атеросклерозом (Дедов И.И., Шестакова М.В., Викулова О.К. Эпидемиология сахарного
диабета в Российской Федерации: клинико-статистический анализ по данным
Федерального регистра сахарного диабета. Сахарный диабет. 2017. Т. 20, №1. С. 13-41).
Мультифокальный атеросклероз (МФА) – это системный процесс с наличием
атеросклеротического поражения двух и более артериальных бассейнов, склонный к
прогрессированию и распространению за пределы клинически манифестирующего
бассейна (Барбараш Л.С., Сумин А.Н., Безденежных А.В. [и др.] Распространенность
мультифокального атеросклероза у больных ишемической болезнью сердца.
Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. 2013. № 3. C. 4-11). СД 2 типа
ассоциируется с увеличением частоты развития МФА (Сумин А.Н., Безденежных Н.А.,
Безденежных А.В. [и др.] Влияние сахарного диабета 2-го типа на распространенность
мультифокального атеросклероза у пациентов с ишемической болезнью сердца.
Кардиология. 2012. Т. 52, № 11. С. 33-41). В свою очередь, у пациентов с СД 2 типа и ИБС
наличие атеросклеротического поражения периферических артерий является
независимым предиктором наступления неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, в том числе после реваскуляризации в одном из пораженных бассейнов (Сумин А.Н., Безденежных А.Н., Безденежных А.В. [и др.] Факторы, ассоциированные с госпитальной летальностью при коронарном шунтировании у пациентов с ишемической болезнью сердца в сочетании с сахарным диабетом 2 типа. Сахарный диабет. 2014. Т. 4. С. 25-34). Особенности МФА у пациентов с ИБС и СД 2 типа остаются недостаточно освещенной проблемой. Изучение клинико-инструментальных особенностей поражения периферических сосудов у пациентов с ИБС и СД 2 типа является важной задачей
клинической медицины. В нескольких зарубежных и отечественных исследованиях
изучалось атеросклеротическое поражение периферических артерий у пациентов с ИБС,
в т.ч. с СД (Jnelid B., Johnston N., Berglund L. [et al.] Ankle brachial index most important
to identify polyvascular disease in patients with non-ST elevation or ST-elevation myocardial
infarction. Eur. J. Intern Med. 2016. Vol. 30. P. 55-60. Грачева С.А., Бирагова М.С.,
Глазунова А.М. [и др.] Факторы риска и прогностическая значимость мультифокального
атеросклероза у больных сахарным диабетом. Терапевтический архив. 2014. № 10. С. 20-
26). При этом имеются крайне ограниченные данные об особенностях
атеросклеротического поражения периферических артерий, оцениваемого неинвазивно с
помощью мультипараметрического ультразвукового сканирования у пациентов с ИБС в
зависимости от сопутствующего СД 2 типа. Влияние СД на ЭЗВД у пациентов с ИБС
изучалось ранее в клинических исследованиях (Bhargava K., Hansa G., Bansal M. [et al.]
Endothelium-dependent brachial artery flow mediated vasodilatation in patients with diabetes
mellitus with and without coronary artery disease. J. Assoc Physicians India. 2003. Vol. 51. P.
355-358. Reyes-Soffer G., Holleran S., Di Tullio M.R. [et al.] Endothelial Function in
Individuals with Coronary Artery Disease with and without Type 2. Diabetes Metabolism. 2010.
Vol. 59 (9). P. 1365–1371). Вместе с тем, особенности нарушений ЭЗВД у пациентов с ИБС
и СД 2 типа требуют дальнейшего рассмотрения.
Имеются лишь ограниченные данные об изменении сосудистой жесткости на различных участках сосудистой системы у пациентов с ИБС и атеросклерозом периферических артерий, влиянии СД 2 типа на различные показатели локальной и регионарной сосудистой жесткости у пациентов с системным атеросклерозом (Оскола Е.В., Шубина А.Т., Заирова А.Р. [и др.] Эластические свойства сосудов, показатели функционального состояния почек и почечного кровотока у больных с ишемической болезнью сердца, гипертонической болезнью и сопутствующим сахарным диабетом 2 типа. Сахарный диабет. 2014. № 3. С. 96–106). На различных популяциях пациентов установлены взаимосвязи ряда маркеров низкоинтенсивного воспаления и тяжести атеросклероза периферических артериях (Poredos P., Spirkoska A., Lezaic L. [et al.] Patients with an Inflamed Atherosclerotic Plaque have Increased Levels of Circulating Inflammatory Markers. J. Atheroscler Thromb. 2017. Vol. 24 (1). P. 39-46. Xiong X.D., Xiong W.D., Xiong S.S. [et al.] Research Progress on the Risk Factors and Outcomes of Human Carotid Atherosclerotic Plaques. Chin Med J. (Engl). 2017. Vol. 130 (6). P. 722-729). Однако состояние низкоинтенсивного воспаления у пациентов с ИБС и СД 2 типа, с учетом поражения периферических артерий и получаемой оптимальной медикаментозной терапии изучено недостаточно. В настоящее время отсутствуют сведения об изменении каротидной ЭСС у пациентов с ИБС и СД 2 типа в условиях реальной клинической практики.
Цель исследования
Изучить клинико-функциональные особенности поражения периферических артерий у пациентов с ишемической болезнью сердца в зависимости от наличия сахарного диабета 2 типа.
Задачи исследования
1. Оценить частоту атеросклеротического поражения брахиоцефальных артерий и артерий нижних конечностей (АНК) у пациентов с ишемической болезнью сердца в зависимости от наличия сахарного диабета 2 типа; выявить клинико-инструментальные особенности поражения периферических артерий у пациентов
с ишемической болезнью сердца в зависимости от наличия сахарного диабета 2 типа.
-
Произвести оценку сосудодвигательной функции эндотелия (эндотелий-зависимой вазодилатации) у пациентов с ишемической болезнью сердца в зависимости от наличия сахарного типа 2 типа; выявить взаимосвязи между эндотелий-зависимой вазодилатацией, атеросклеротическим поражением периферических артерий и характеристиками сахарного диабета 2 типа.
-
Изучить состояние локальной и регионарной сосудистой жесткости у пациентов с ишемической болезнью сердца в зависимости от наличия сахарного диабета 2 типа; выявить взаимосвязи показателей сосудистой жесткости с тяжестью атеросклеротического поражения периферических артерий и клинико-лабораторными характеристиками.
-
Оценить показатели низкоинтенсивного воспаления у пациентов с ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом 2 типа; взаимосвязи показателей воспаления, маркеров поражения периферических артерий и клинико-лабораторных характеристик пациентов.
-
Оценить каротидную эндотелиальную скорость сдвига у пациентов с ишемической болезнью сердца в зависимости от наличия сахарного 2 типа; взаимосвязи каротидной эндотелиальной скорости сдвига и маркеров поражения периферических артерий.
Методология и методы исследования
Дизайн исследования – одномоментное поперечное.
В исследование было включено 140 пациентов (77 мужчин и 63 женщины) с ИБС, из них СД 2 типа страдали 70 человек. Медиана возраста пациентов составляла 62,0 (56,0-66,0) года. В первую группу были включены 70 пациентов с ИБС, во вторую – 70 пациентов с ИБС и СД 2 типа. Длительность течения СД составляла 6,00 (3,00-12,7) лет.
В работе использованы следующие методы исследования: лабораторные
(биохимические, иммунологические), инструментальные (определение СПВ,
ультразвуковое дуплексное сканирование артерий каротидного бассейна и артерий нижних конечностей, измерение лодыжечно-плечевого индекса, оценка эндотелий-зависимой вазодилатации в пробе с реактивной гиперемией, коронароангиография).
Степень достоверности, апробация результатов, личное участие автора
Оценка достоверности результатов исследования выявила, что результаты
получены на сертифицированном оборудовании: многофункциональный ультразвуковой
сканер высокого/экспертного класса Samsung Medison EKO7 (Республика Корея),
электрокардиограф Поли-Спектр-8/EX с модулем анализа СРПВ (Россия),
автоматический иммуноферментный анализатор “Personal Lab” (Италия), анализатор биохимический Биалаб-100 (Россия), анализатор биохимический фотометрический кинетический АБхФк-02-БиАн (Россия), анализатор автоматический комбинированный биохимический и иммуноферментный BioChemAnalette (США). Теория построена на известных, проверяемых фактах, согласуется с опубликованными в литературе данными других исследователей, данные получены на достаточном количестве наблюдений, детально проанализированы и статистически достоверны. Научные положения и выводы, сформулированные в диссертации, основаны на полученных результатах и полностью соответствуют цели и задачам работы. Полученные результаты не противоречат данным, представленным в независимых источниках по данной тематике. В работе использованы современные методики сбора и обработки исходной информации с использованием
пакета прикладных компьютерных программ Microsoft Excel 2013 и IBM SPSS Statistics, версия 22. Достаточный объем выборки, использование современных методов исследования на сертифицированном оборудовании и современных статистических программ подтверждают достоверность полученных результатов.
Основные положения диссертации доложены на 5-ой Всероссийской конференции «Кардиология в XXI веке: традиции и инновации» и 4-ом Форуме молодых кардиологов (Рязань, 2016); 84-ом Конгрессе Европейского общества по изучению атеросклероза (Инсбрук, Австрия, 2016); Всероссийской кардиологической конференции «Традиции и инновации в кардиологии» и Форуме молодых кардиологов «Взгляд в будущее» (Красноярск, 2017); Конгрессе Европейского Общества Кардиологов (Барселона, Испания, 2017).
Личный вклад соискателя состоит в непосредственном участии на всех этапах
диссертационного исследования. Основная идея, планирование научной работы, включая
формулировку рабочей гипотезы, определение методологии и общей концепции
диссертационного исследования проводились совместно с научным руководителем
Шапошником И.И. Цель и задачи сформулированы совместно с научным руководителем.
Дизайн исследования разработан лично диссертантом. Анализ современной
отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме проведен лично
диссертантом. Получение и интерпретация клинико-анамнестических данных
осуществлялись лично; инструментальные исследования выполнены лично;
лабораторные исследования – совместно с сотрудниками центральной научно-исследовательской лаборатории ЮУГМУ (зав. ЦНИЛ – д.м.н., доцент Савочкина А.Ю.) и сотрудниками НИИ иммунологии ЮУГМУ (директор НИИ иммунологии – д.м.н., академик РАН Долгушин И.И.). Статистическая обработка первичных данных, интерпретация и анализ полученных результатов, написание и оформление рукописи диссертации осуществлялось соискателем лично. Основные положения диссертации представлены в виде научных публикаций и докладов на научно-практических мероприятиях соискателем как лично, так и в соавторстве.
Положения, выносимые на защиту:
-
Пациенты с ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом 2 типа в сравнении с пациентами без сахарного диабета отличаются более тяжелым поражением периферических артерий. Тяжесть атеросклеротического поражения периферических артерий ассоциируется с поражением коронарных артерий и детерминирована особенностями клинического течения сахарного диабета 2 типа. Увеличение содержания маркеров низкоинтенсивного воспаления связано с тяжестью поражения как периферических, так и коронарных артерий.
-
У пациентов с ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом 2 типа отмечается статистически значимое снижение эндотелий-зависимой вазодилатации и увеличение локальной каротидной сосудистой жесткости. Нарушения сосудовигательной функции эндотелия и эластических свойств сонных артерий ассоциируется с тяжестью атеросклеротического поражения периферических артерий и клиническим течением сахарного диабета 2 типа.
-
У пациентов с ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом 2 типа отмечаются статистически значимо меньшие значения каротидной эндотелиальной скорости сдвига в сравнении с пациентами с ишемической болезнью сердца без сахарного диабета. Снижение каротидной эндотелиальной
скорости сдвига ассоциируется с тяжестью каротидного атеросклероза, увеличением локальной сосудистой жесткости и длительностью течения сахарного диабета 2 типа.
Научная новизна
Впервые в условиях реальной клинической практики установлено, что у пациентов с ИБС и СД 2 типа значения эндотелиальной скорости сдвига (ЭСС) в общей сонной артерии статистически значимо меньше в сравнении с пациентами без СД. Отмечено снижение каротидной ЭСС по мере увеличения длительности течения СД 2 типа. Выявлены корреляционные взаимосвязи между увеличением локальной каротидной и регионарной аортальной сосудистой жесткости с одной стороны, и снижением каротидной ЭСС – с другой. Впервые получены данные о статистически значимо больших значениях толщины комплекса интима-медиа как общих, так и поверхностных бедренных артерий, у пациентов с ИБС и СД 2 типа в сравнении с пациентами без СД 2 типа. Длительность течения СД 2 типа, уровень гликированного гемоглобина и активность воспаления прямо коррелировала с ТКИМ бедренных артерий. Впервые установлена независимая предиктивная ценность увеличения модуля эластичности Петерсона в отношении сочетанного поражения периферических артерий. Впервые в когорте пациентов с ИБС и СД 2 типа установлено, что увеличение аорто-брахиального градиента сосудистой жесткости (СПВкф/СПВкр) прямо коррелирует с тяжестью атеросклероза периферических артерий.
Теоретическая и практическая значимость работы
Теоретическая значимость работы заключается в расширении представлений о
патогенетической роли нарушений углеводного обмена в поражении сердечно
сосудистой системы, изучении отдельных патогенетических путей, связывающих
нарушения углеводного обмена и ремоделирование артериального сегмента сосудистого
русла у пациентов с атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями.
Практическая значимость работы заключается в изучении особенностей поражения
периферических артерий у пациентов со стабильной ИБС в зависимости от наличия СД 2
типа. Установлено преобладание бессимптомного поражения артерий каротидного
бассейна и артерий нижних конечностей. Идентифицированы факторы,
ассоциирующиеся с тяжелым сочетанным поражением периферических артерий. Установлена центральная роль СД 2 типа, характеристик его течения (контроль гликемии, длительность течения) в атеросклеротическом поражении периферических артерий, увеличении сосудистой жесткости и нарушении функции эндотелия.
Внедрение результатов исследования в практику
Результаты исследования внедрены в работу МАУЗ ОТКЗ ГКБ №1 г. Челябинска и используются в учебном процессе на кафедре Пропедевтики внутренних болезней и кафедре Госпитальной терапии ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России.
Публикации
Соискатель имеет 27 опубликованных работ, из них по теме диссертации опубликованы 18 научных работ, общим объемом 3,41 печатных листа, из них 12 печатных работ в научных журналах, которые включены в перечень российских рецензируемых научных журналов и изданий для опубликования основных научных результатов диссертации, а также 2 работы в зарубежных научных изданиях, входящих в международные реферативные базы данных (SCOPUS и Web of Science). 6 работ опубликованы в материалах всероссийских конференций и симпозиумов.
Объем и структура диссертации
Диссертация представлена на 156 страницах машинописного текста и включает введение, обзор литературы, главы собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций. В списке литературы указано 288 источников, из них 34 отечественных и 254 зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 24 таблицами и 10 рисунками.
Сосудистая жесткость, атеросклероз и сахарный диабет 2 типа
Сосудистая жесткость является одним из относительно новых маркеров поражения сердечно-сосудистой системы [97]. В многочисленных исследованиях установлены взаимосвязи между показателями сосудистой жесткости и факторами риска хронических неинфекционных заболеваний [124,134,180]. Аорта представляет собой крупнейший артериальный сосуд, определяющий общую сосудистую жесткость. Грудной и брюшной отделы аорты вносят лидирующий вклад в буферную функцию артериального русла [248]. Именно определение региональной жесткости аорты методом измерения скорости пульсовой волны (СПВ) на каротидно-феморальном участке (СПВкф) является “золотым стандартом” оценки сосудистой жесткости. Установлена предиктивная ценность СПВкф в отношении развития неблагоприятных ССС в различных популяциях пациентов [27,41,239,267].
На сегодняшний день в различных клинических рекомендациях аортальная жесткость, оцениваемая по СПВкф, является единственным рекомендованным для использования в практической деятельности показателем сосудистой жесткости. Тем не менее в клинических исследованиях активно изучаются многочисленные методики оценки артериальной жесткости, в т.ч. на различных участках сосудистого русла и с применением различных аппаратных возможностей. Наиболее часто используемые методики определения сосудистой жесткости можно разделить на четыре категории [246]:
- устройства, измеряющие СПВ с использованием тонометрии (SphygmoCor, Нейрософт Поли-Спектр-СРПВ) или механодатчиков (Complior System);
- устройства, основанные на осциллометрии (VP1000);
- ультрасонографические методики;
- методики с использованием магнитно-резонансной томографии.
Кроме того, с применением данных методик может быть измерена локальная, регионарная и системная сосудистая жесткость [83].
Несмотря на обилие методик и большое внимание исследователей к указанной теме, существует целый ряд нерешенных вопросов. Природа взаимосвязей между сосудистой жесткостью и атеросклерозом является недостаточно изученной. Одной из причин данного факта является крайне сложный характер взаимоотношений между артериальной жесткостью и атеросклерозом, включающий в себя целый ряд гемодинамических, механических и биохимических механизмов, каждый из которых в различных клинических ситуациях играет особую роль [195]. Согласно доминирующей точке зрения, атеросклеротическое поражение сосудистой стенки обуславливает повышение ее жесткости. В то же время не опровергнута гипотеза, в соответствии с которой первичным событием является повреждение сосудистой стенки различными патогенными факторами (курение, гипергомоцистеинемия, и т.д.), что в свою очередь инициирует фенотипическую трансформацию эндотелиоцитов и запускает каскад атерогенеза [151]. С этой точки зрения крайне важным является изучение факторов, играющих важнейшую роль в обоих указанных процессах и детерминирующих их взаимоотношения. Одним из таких факторов является СД 2 типа.
Инсулинорезистентность и хроническая гиперинсулинемия ведут к увеличению локальной активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и экспрессии рецепторов ангиотензина I типа в сосудистой стенке, что способствует гипертрофии средней оболочки и фиброзу [247]. Процессы неэнзиматического гликирования структурных протеинов, являющихся компонентом сосудистой стенки, также вносят значимый вклад в увеличение сосудистой жесткости [26]. Под влиянием конечных продуктов гликирования (КПГ), накапливающихся при СД 2 типа, происходит увеличение биосинтеза коллагена, фибронектина и ламинина, что приводит к снижению эластичности артериальной стенки. К увеличению сосудистой жесткости при нарушениях углеводного обмена могут приводить также следующие изменения: эндотелиальная дисфункция, высокий уровень циркулирующих свободных жирных кислот, лептина, эндотелиа-1 и снижение адипонектина [240,282]. Установлено, что перечисленные механизмы играют значимую роль и в каскаде атерогенеза [153]. Так, в одном из немногочисленных проспективных клинических исследований гипергликемия, абдоминальное ожирение и дислипидемия являлись важнейшими негемодинамическими предикторами аортальной жесткости (оцениваемой по СПВкф) за 17-летний период наблюдения [118]. Установлена каузальная роль СД 2 типа в увеличении сосудистой жесткости в исследованиях с использованием Менделевской рандомизации [274].
В настоящее время опубликован целый ряд работ, посвященных оценке сосудистой жесткости у пациентов с АССЗ [24,25,50]. Изучению сосудистой жесткости при СД 2 типа в настоящее время уделяется незаслуженно мало внимания. Так, в мета-анализе Y. Ben-Shlomo et al., направленном на оценку прогностической роли аортальной СПВ, только в одном из включенных в анализ исследований данный вопрос изучался на популяции лиц с СД 2 типа [55]. В работе M. Wijkman et al. установлена ценность каротидно-феморальной СПВкф в прогнозировании неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов у пациентов с СД 2 типа [267]. Увеличение СПВкф на 1 м/с увеличивало относительный риск смерти от ССЗ, госпитализации в связи с инфарктом миокарда или инсультом в 1,239 раза (95% ДИ 1,114-1,379; p 0,001). У пациентов с СПВкф более 10,80 м/с относительный риск неблагоприятных исходов составлял 3,525 (95% ДИ 1,928-6,444; p 0,001). В предложенной авторами мультивариативной модели только СПВкф и значения гликированного гемоглобина являлись независимыми предикторами неблагоприятных исходов. Полученные данные позволили некоторым авторам высказываться за необходимость рутинной оценки сосудистой жесткости у пациентов с СД 2 типа [73].
Несмотря на то, что в ряде работ установлено увеличение сосудистой жесткости у пациентов с СД 2 типа в сравнении с пациентами с нормальным углеводным обменом на различных участках сосудистого русла (каротидно-радиальном, сердечно-каротидном, сердечно-феморальном и т.д.), независимые взаимосвязи СД 2 типа и сосудистой жесткости не были установлены во всех исследованиях [206]. Так, по данным M. Cecelja et al. СД независимо ассоциировался с увеличением сосудистой жесткости только в 52% исследований (для АД и возраста этот показатель равен 90%). Кроме того, при анализе детерминант СПВ установлено, что вклад СД в изменение СПВ составляет лишь около 5% [77].
Также имеются ограниченные данные о показателях сосудистой жесткости у пациентов с СД 2 типа и установленными атеросклеротическими ССЗ. Кроме того, предметом клинических исследований в большинстве случаев становится аортальная жесткость, в то время как регионарная жесткость сосудов мышечного типа и локальная сосудистая жесткость изучается крайне редко. При этом, несмотря на отсутствие локальной сосудистой жесткости в клинических рекомендациях, появляется все больше данных о прогностической ценности данного показателя и его возможной специфической диагностической ценности [1]. В исследовании T.T. van Sloten et al. было установлено, что снижение растяжимости ОСА, податливости ОСА, увеличение модуля эластичности ОСА ассоциировалось с увеличением риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и смерти от всех причин в среднем в 1,5-2,13 раза [251]. Следует отметить, что предиктивная ценность различных индексов локальной артериальной жесткости была неодинакова. В систематическом обзоре T.T. van Sloten et al., в который были включены исследования с общей численностью пациентов более 27 тысяч человек, было выявлено, что увеличение каротидной жесткости на 1 стандартное отклонение связано с увеличением риска инсульта в 1,18 раз (95% ДИ 1,05-1,33) [252]. Также была установлена прогностическая ценность показателей каротидной жесткости в отношении сердечно-сосудистой и общей смертности. Доказаны взаимосвязи каротидной жесткости и когнитивных нарушений у пациентов как с СД, так и без СД [109]. Все это позволило T. T. van Sloten и C. D.A. Stehouwer рассматривать каротидную жесткость как специфический фактор риска цереброваскулярных заболеваний и потенциальную мишень терапии в рамках стратегий профилактики инсульта [253].
Большое количество методик измерения сосудистой жесткости и отсутствие единых общепринятых стандартов проведения измерения значительно затрудняют интерпретацию результатов проведенных ранее исследований. Так, в мета-анализе M.E. Boesen et al., посвященному оценке влияния атеросклероза на показатели локальной сосудистой жесткости, приводятся данные о используемых методиках и показателях: деформация сонных артерий изучалась в 24% исследований, растяжимость и коэффициент растяжимости – в 10% и 20% соответственно, модуль эластичности Петерсона – в 18% работ, индекс жесткости – в 18%, модуль Юнга – в 16% исследований [62]. Оценка локальной сосудистой жесткости с использованием перечисленных показателей в большинстве работ (86%) проводилась ультразвуковым методом, в 26% – с использованием магнитно-резонансной томографии (МРТ), в 12% использовались обе методики. На наш взгляд, это детерминирует необходимость дальнейшей разработки данного вопроса с позиций комплексного подхода (единовременная оценка сосудистой жесткости на различных участках сосудистого древа).
Особенности атеросклеротического поражения периферических и коронарных артерий у пациентов с ишемической болезнью сердца в зависимости от наличия сахарного диабета 2 типа
На рисунке 2 представлено распределение пациентов первой группы по степени поражения артерий каротидного бассейна.
АСБ в артериях каротидного бассейна визуализировались у 64 (91,4%) пациентов с СД 2 типа, при этом у 54 (77,1%) АСБ наблюдались на фоне увеличения ТКИМ ОСА более 0,9 мм. У 5 пациентов не были визуализированы АСБ, а также ТКИМ не превышала 0,9 мм. У одного пациента выявлено увеличение ТКИМ без АСБ.
На рисунке 3 изображено распределение больных второй группы по тяжести поражения артерий каротидного бассейна.
Как следует из представленных данных, АСБ были визуализированы у 50 (71,4%) пациентов второй группы. У 10 (14,3%) пациентов ТКИМ ОСА не превышала 0,9 мм, а также не было выявлено АСБ. У 10 (14,3%) пациентов второй группы выявлено увеличение ТКИМ более 0,9 мм в отсутствии АСБ.
В таблице 11 приведены данные ультразвукового сканирования артерий каротидного бассейна.
Интересно отметить, что не было статистически значимых межгрупповых отличий по ТКИМ. Среди пациентов I группы было значимо больше пациентов с АСБ в сонных артериях в сравнении с пациентами II группы (p=0,004). Средний процент стенозирования ЛОСА, ПОСА и ЛВСА также был статистически значимо больше у пациентов с СД 2 типа в сравнении с пациентами первой группы, равно как и значения МаксСтСА и СуммСтСА. Кроме того, доля лиц со стенозированием артерий каротидного бассейна более 50% по диаметру была значимо больше в первой группе пациентов (p=0,022). Значения показателей, характеризующих нагруженность сонных артерий атеромами – общий размер и суммарная площадь АСБ – были выше в группе пациентов с ИБС и СД 2 типа в сравнении с пациентами без СД.
В таблице 12 представлены данные об ультрасонографической морфологии АСБ, выявленных в артериях каротидного бассейна пациентов обеих групп.
Необходимо отметить, что у пациентов первой группы статистически значимо реже встречались АСБ IV типа, т.е. фенотипически “стабильные” фиброатеромы (p=0,037).
В таблице 13 представлены результаты измерения ЛПИ у пациентов I и II группы.
Как следует из представленных данных, в группе пациентов с СД 2 типа число пациентов с нормальными значениями ЛПИ было статистически значимо меньше в сравнении со второй группой (p=0,036). При этом доля лиц со сниженными значениями ЛПИ соответственно была больше – 40,0% и 12,8% пациентов в первой и второй группах соответственно (p=0,0001).
Характеристика поражения АНК у пациентов I и II групп отражена в таблице 14.
Как следует из данных ультразвукового исследования АНК, ТКИМ бедренных артерий была значимо больше среди пациентов с СД 2 типа в сравнении с пациентами первой группы, в отличии от ТКИМ сонных артерий, которая достоверно не различалась между группами. При отсутствии различий между группами в частоте выявления АСБ в ОБА, средние значения степени стенозирования ЛОБА были значимо выше в первой группе, а также была выше доля лиц со стенозами ОБА более 50% в сравнении с пациентами второй группы. В отношении ПБА частота выявления АСБ была значимо выше в первой группе пациентов, а кроме того – была выше доля пациентов со стенозированием ПБА более 50% в сравнении с больными без СД 2 типа. Степень стенозирования ПБА, ПкА и артерий берцового сегмента также была выше в первой группе пациентов. Необходимо отметить, что среди пациентов первой группы 38,6% пациентов имели АСБ в ОБА, ПБА и ПкА, в то время как одновременное поражение трех сосудов наблюдалось лишь у 17,1% больных второй группы (p=0,008).
На рисунке 4 представлены данные о частоте выявления сочетанного поражения артерий каротидного бассейна и АНК у пациентов I и II групп.
Так, у 58 (82,8%) пациентов I группы были выявлены АСБ в обоих сосудистых бассейнах, что было значимо больше числа пациентов II группы с сочетанным поражением нескольких сосудистых бассейнов – 42 (60%) больных (p=0,005). Определяли частоту сочетанного поражения стенозов сонных артерий более 50% по диаметру и поражения АНК либо более 50% по диаметру, либо снижение ЛПИ 0,9. Данный тип поражения встречался у 20 (28,6%) пациентов с СД 2 типа и 4 (5,71%) больных второй группы (p=0,001).
Анализировали соотношение симптомного и субклинического поражения периферических артерий в обеих группах пациентов. Атеросклеротическое поражение артерий каротидного бассейна наблюдалось у 64 (91,4%) пациентов первой группы, при этом преобладало субклиническое поражение, на которое приходилось 57 (89,1%) случаев, в то время как на симптомное – только 7 (10,9%) случаев. Во второй группе 50 (71,4%) пациентов имели АСБ в сонных артериях. Из них у 46 (92,0%) пациентов наблюдалось субклиническое поражение, а у 4 (8,00%) – имелось симптомное поражение артерий каротидного бассейна. Частота встречаемости симптомного поражения сонных артерий значимо не различалась между группами. Атеросклеротическое поражение АНК, определяемое по наличию АСБ в АНК и/или снижению ЛПИ менее 0,9, встречалось у 61 (87,1%) пациента первой группы и 49 (70,0%) больных второй группы. Как следует из данных, приведенных в таблице 8, среди пациентов первой группы симптомное поражение АНК встречалось статистически значимо чаще – 26 (42,6%) против 14 (28,5%) (p=0,039).
Показатели локальной и регионарной сосудистой жесткости у пациентов с ишемической болезнью сердца в зависимости от наличия сахарного диабета 2 типа; взаимосвязи показателей сосудистой жесткости с тяжестью атеросклеротического поражения периферических артерий, клинико-лабораторными характеристиками
Проводили корреляционный анализ, направленный на выявление взаимосвязей ЭЗВД и ультрасонографических маркеров поражения артерий каротидного бассейна и артерий нижних конечностей.
Снижение дилатационного ответа плечевой артерии ассоциировалось с увеличением степени стенозирования ЛОСА (r=-0,288; p=0,001), СуммСтСА (r=-0,206; p=0,015), общим размером АСБ (r=-0,290; p=0,001), суммарной площадью АСБ (r=-0,241; p=0,005), увеличением ТКИМср ПБА (r=-0,248; p=0,003), увеличением СПВкф (r=-0,200; p=0,018) и СПВкр (r=-0,170; p=0,044). Величина дилатационного ответа плечевой артерии в период реактивной гиперемии обратно коррелировала с длительностью течения СД 2 типа (r=-0,333; p=0,0001) и уровнем гликированного гемоглобина (r=-0,295; p=0,001).
В таблице 21 представлены значения показателей локальной каротидной жесткости у пациентов I и II групп.
Как следует из представленных данных, у пациентов с СД 2 типа отмечалось статистически значимое снижение растяжимости, коэффициента растяжимости ОСА, податливости и деформации ОСА, а кроме того увеличение модулей Петерсона и Юнга, коэффициента жесткости в сравнении с пациентами II группы. Данные изменения свидетельствуют об увеличение локальной каротидной жесткости у пациентов I группы.
Аортальная жесткость, оцениваемая по СПВкф, достоверно не различалась между группами – 12,9 (10,9-14,8) м/с и 12,1 (10,6-13,9) м/с в первой и второй группах соответственно (p=0,229). Регионарная жесткость сосудов мышечного типа, оцениваемая по СПВкр, также не различалась между первой и второй группами – значения СПВкр в первой группе составляли 12,4 (10,8-13,8) м/с, в то время как во второй – 11,5 (10,4-13,7) м/с (p=0,301).
Количество пациентов с инверсией аорто-брахиального градиента сосудистой жесткости было сопоставимым в обеих группах пациентов – 38 (54,3%) человек в первой группе и 39 (55,7%) – во второй группе больных (p=0,500). В группе больных с ИБС и СД 2 типа средние значения аорто-брахиального градиента сосудистой жесткости составляли 1,04 (0,22), во второй группе – 1,03 (0,21), что достоверно не различалось между группами (p=0,742).
В таблицах 22, 23 приведены данные о взаимосвязях индикаторов локальной сосудистой жесткости и ультрасонографических маркеров поражения артерий каротидного бассейна и АНК.
Таким образом, увеличение как локальной каротидной сосудистой жесткости, так и регионарной аортальной жесткости ассоциировалось с увеличением степени стенозирования артерий каротидного бассейна и АНК, увеличением ТКИМ бедренных артерий и показателей нагруженности сонных артерий АСБ. Примечателен тот факт, что не было выявлено взаимосвязей между СПВкр и тяжестью атеросклеротического поражения периферических артерий, в то время как аорто-брахиальный градиент сосудистой жесткости – СПВкф/СПВкр – прямо коррелировал с ТКИМ бедренных артерий, степенью стенозирования ПБА, сонных артерий, общим размером и суммарной площадью АСБ в сонных артериях.
Анализировали взаимосвязи сосудистой жесткости и поражения коронарных артерий. Степень стенозирования ПМЖВ прямо коррелировала с СПВкф (r=0,429; p=0,001) и СПВкф/СПВкр (r=0,396; p=0,002), а ОА – с увеличением Ep (r=0,308; p=0,021), СПВкф (r=0,322; p=0,015), СПВкф/СПВкр (r=0,505; p=0,0001) и снижением растяжимости ОСА (r=-0,311; p=0,020). Тяжесть атеросклеротического поражения ВТК также прямо коррелировала с СПВкф (r=0,274; p=0,039). Кроме того, значения аорто-брахиального градиента были статистически значимо выше среди больных с ИБС и атеромами как в сонных артериях, так и в АНК в сравнении с остальными пациентами с ИБС – 1,05 (0,94-1,18) против 0,97 (0,85-1,07) (p=0,009).
Увеличение аортальной жесткости ассоциировалось со старшим возрастом пациентов (r=0,322; p=0,0001), большей длительностью течения ГБ (r=0,207; p=0,014), ОТ (r=0,210; p=0,013) и увеличением уровня ХС ремнант (r=0,207; p=0,016). СПВкр также прямо коррелировала с уровнем ХС ремнант (r=0,264; p=0,002) и ОТ (r=0,191; p=0,024). Увеличение локальной сосудистой жесткости также было связано с рядом клинико-лабораторных показателей: длительность ГБ прямо коррелировала с Ep (r=0,179; p=0,040), обратно – с растяжимостью ОСА (r=-0,180; p=0,039); длительность СД 2 типа прямо коррелировала с Ep (r=0,402; p=0,0001), Ey (r=0,339; p=0,0001), индексом жесткости (r=0,376; p=0,0001), обратно – с деформацией ОСА (r=-0,359; p=0,0001), растяжимостью ОСА (r=-0,401; p=0,0001) и коэффициентом растяжимости ОСА (r=-0,390; p=0,0001). Уровень гликированного гемоглобина прямо коррелировал с Ep (r=0,201; p=0,026) и индексом жесткости (r=0,207; p=0,022), обратные корреляции выявлены с растяжимостью (r=-0,201; p=0,027) и деформацией ОСА (r=-0,258; p=0,004). Также выявлены обратные взаимосвязи между АИП и растяжимостью ОСА (r=-0,206; p=0,020), коэффициентом растяжимости ОСА (r=-0,200; p=0,024) и податливостью ОСА (r=-0,184; p=0,040).
Каротидная эндотелиальная скорость сдвига у пациентов с ишемической болезнью сердца в зависимости от наличия сахарного диабета 2 типа, взаимосвязи каротидной эндотелиальной скорости сдвига и маркеров поражения периферических и коронарных артерий
Оценивали каротидную ЭСС у пациентов I и II групп. На рисунке 9 представлено распределение ЭСС в группах обследуемых пациентов.
Таким образом, у пациентов первой группы значения ЭСС составляли 391 (307-500) с-1, что было значимо ниже в сравнении с пациентами второй группы – 458 (315-551) с-1 (p=0,038). Кроме того, была выявлена обратная корреляционная связь между каротидной ЭСС и длительностью течения СД 2 типа (r=-0,181; p=0,038).
С целью выявления взаимосвязей между каротидной ЭСС и ультрасонографическими маркерами поражения периферических артерий был проведен корреляционный анализ и построение диаграмм рассеяния, представленных на рисунке 10.
Таким образом, снижение каротидной ЭСС ассоциировалось с увеличением модуля Петерсона (r=-0,178; p=0,041), снижением коэффициента растяжимости (r=-0,177; p=0,043) и СПВкф (r=-0,202; p=0,020), что отражает увеличение как локальной каротидной, так и регионарной аортальной жесткости. Также выявлены корреляционные взаимосвязи ЭСС и модуля Юнга (r=-0,196; p=0,026), растяжимости ОСА (r=0,196; p=0,025), аорто-брахиального градиента сосудистой жесткости СПВкф/СПВкр (r=-0,261; p=0,038).
Помимо показателей сосудистой жесткости и длительности течения СД 2 типа, каротидная ЭСС была связана со степенью стенозирования ЛВСА (r=-0,190; p=0,029) и общим размером АСБ в артериях каротидного бассейна (r=-0,210; p=0,021). Кроме того, снижение каротидной ЭСС ассоциировалось с увеличением степени стенозирования ПМЖВ (r=-0,264; p=0,049).
В проведенном нами исследовании частота приема статинов на момент включения в исследование в общем составляла 76,4%. При этом в первой группе пациентов частота назначения статинов была выше – 81,4% против 71,4% при отсутствии статистической значимости межгрупповых различий (p=0,232). Сравнивая данные показатели с результатами международного многоцентрового исследования EUROASPIRE IV, следует отметить, что частота приема статинов, безусловно, является недостаточной – 85,7% пациентов с ИБС, включенных в исследования EUROASPIRE IV, получали статины [154]. Частота приема статинов в первой группе пациентов приближается к таковой среди пациентов с ИБС в Европе, оставаясь, однако, ниже её. Интересно отметить, что доли лиц, достигших целевых значений ХС ЛНП в проведенном нами исследовании и EUROASPIRE IV, были сопоставимы – 21,9% и 19,5% соответственно. При этом в группе пациентов с СД 2 типа этот показатель также был выше – 26,8% больных достигли целевых значений ХС ЛНП. Частота приема антитромбоцитарных препаратов также была ниже в исследуемой нами популяции в сравнении с общеевропейскими данными – 83,2% и 93,8% соответственно. Следует отметить, что пациенты с СД 2 типа статистически значимо чаще получали дезагреганты в сравнении с пациентами второй группы. В исследовании SMART (Second Manifestations of ARTerial disease) пациенты с симптомным поражением того или иного сосудистого бассейна и наличием СД 2 типа также статистически значимо чаще получали терапию статинами и дезагрегантами [236]. Вероятно, наличие СД является фактором, который существенно изменяет принятие решений о режиме лекарственной терапии лечащим врачом-интернистом в пользу более агрессивной терапии, соответствующей современным рекомендациям.