Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы .12
1.1 Актуальность проблемы неалкогольной жировой болезни печени 12
1.2 Атеросклероз мезентериальных артерий .18
1.3 Роль нарушений мезентериального кровообращения в поражении печени 21
1.4 Роль иммунной системы в развитии фиброза печени и мезентериального атеросклероза 24
Глава 2. Материалы и методы 30
2.1 Организация исследования 30
2.2 Методы исследования .31
2.2.1 Клинико-лабораторная характеристика пациентов, включенных в исследование .32
2.2.2 Методы оценки иммунного статуса у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени в зависимости от выраженности мезентериального атеросклероза 36
2.2.3 Инструментальные методы исследования 42
2.3 Общая клиническая характеристика больных 52
2.4 Статистическая обработка результатов 62
Глава 3. Результаты исследования .64
3.1 Клинико-лабораторные и инструментальные особенности неалкогольной жировой болезни печени в зависимости от выраженности атеросклероза мезентериальных артерий 64
3.1.1 Анализ клинической симптоматики у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени в зависимости от выраженности мезентериального атеросклероза 64
3.1.2 Показатели биохимического исследования периферической крови и плазменного звена гемостаза у больных с неалкогольной жировой болезнью печени в зависимости от выраженности мезентериального атеросклероза 67
3.1.3 Ультразвуковые особенности структуры печени у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени в зависимости от выраженности мезентериального атеросклероза 73
3.1.4 Комплексная оценка фиброза печени у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени в зависимости от выраженности мезентериального атеросклероза .75
3.2 Взаимосвязь особенностей атеросклеротического поражения мезентериальных артерий с лабораторными и инструментальными характеристиками неалкогольной жировой болезни печени 84
3.2.1 Локализация атеросклеротического поражения мезентериальных артерий у больных с неалкогольной жировой болезнью печени 84
3.2.2 Взаимосвязь показателей гемодинамики мезентериальных артерий с лабораторными показателями и маркерами фиброза печени у больных с неалкогольной жировой болезнью печени .88
3.3 Особенности иммунного статуса пациентов с неалкогольнй жировой болезнью печени и мезентериальным атеросклерозом 89
3.4 Факторы, ассоциирующиеся с поражением мезентериальных артерий и фиброзом печени (результаты логистической регрессии) .98
Заключение 108
Выводы 122
Практические рекомендации 123
Список сокращений 124
Приложение 128
Список литературы .146
- Актуальность проблемы неалкогольной жировой болезни печени
- Общая клиническая характеристика больных
- Комплексная оценка фиброза печени у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени в зависимости от выраженности мезентериального атеросклероза
- Факторы, ассоциирующиеся с поражением мезентериальных артерий и фиброзом печени (результаты логистической регрессии)
Введение к работе
Актуальность темы исследования и степень ее разработанности
Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) является наиболее распространенным хроническим заболеванием печени во всем мире (Sayiner M., Koenig A., Henry L. [et al.] Epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis in the united states and the rest of the world. Clin Liver Dis. 2016. Vol. 20. P. 205–214). В Российской Федерации распространенность НАЖБП согласно результатам проведенных исследований cоставляет 27%. При этом в структуре НАЖБП у 80,3% пациентов диагностирован стеатоз печени, у 16,8% стеатогепатит и у 2,9% пациентов выявлена цирротическая стадия заболевания (Ивашкин В.Т., Маевская М.В., Павлов Ч.С. [и др.] Клинические рекомендации по диагностике и лечению неалкогольной жировой болезни печени Российского общества по изучению печени и Российской гастроэнтерологической ассоциации. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2016. Т. 26. № 2. С. 24-42). Важным прогностическим фактором для пациентов с НАЖБП является фиброз печени. В настоящее время даже ранний фиброз печени (F1) является независимым предиктором смертности и трансплантации печени (Ooi G.J., Mgaieth S., Eslick G.D. [et al.] Systematic review and meta-analysis: non-invasive detection of nonalcoholic fatty liver disease related fibrosis in the obese. Obes Rev. 2018. Vol. 19 (2). Р. 281-294).
НАЖБП ассоциируется с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) (Хлынова О.В., Лю К.М., Агафонов А.В. [и др.] Неалкогольная жировая болезнь печени и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь как модель пациента с высоким кардиоваскулярным риском. Уральский медицинский журнал. 2018. № 3 (158). С. 33-37). Так, в проспективном исследовании G. Targher et al. у больных с фатальными и нефатальными сердечно-сосудистыми событиями была выявлена повышенная частота НАЖБП по сравнению с пациентами без ССЗ независимо от наличия других факторов риска (Targher G., Bertolini L., Rodella S. [et al.] Nonalcoholic fatty liver disease is independently associated with an increased incidence of cardiovascular events in type 2 diabetic patients. Diabetes Care. 2007. Vol. 30 (8) P. 2119-21). Наряду с этим выявлена взаимосвязь между НАЖБП и нарушением эндотелиальной функции, коронарным атеросклерозом и утолщением комплекса интима-медиа сонных артерий (Van Wagner L.B., Ning H., Lewis C.E. [et al.] Associations between nonalcoholic fatty liver disease and subclinical atherosclerosis in middle-aged adults: the Coronary Artery Risk Development in Young Adults Study. Atherosclerosis. 2014. Vol. 235(2). P. 599-605). Значимый вклад в повышение сердечнососудистого риска при НАЖБП вносит атерогенная дислипидемия, опосредованная повреждением митохондрий продуктами -пероксисомного окисления жирных кислот, повышением синтеза эндогенных жирных кислот, а также нарушением высвобождения триацилглицеридов из гепатоцитов в форме липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) (Драпкина О.М., Яфарова А.А. Неалкогольная жировая болезнь печени и сердечно-сосудистый риск: состояние проблемы. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2017. Т. 13. № 5. С. 645-650). Также к патогенетическим механизмам, связывающим НАЖБП и ССЗ относятся повышенный синтез ИЛ-6 и ФНО, которые в свою очередь запускают продукцию клетками печени СРБ, являющего независимым предиктором как прогрессирования атеросклероза, так и фиброза печени (Драпкина О.М., Корнеева О.Н. Континуум неалкогольной жировой болезни печени: от стеатоза печени до сердечно-сосудистого риска. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2016. Т. 12. № 4. С. 424-429).
В большинстве случаев внимание исследователей и клиницистов фиксируется на
поражении у пациентов с НАЖБП клинически манифестирующих сосудистых бассейнов –
коронарных артериях, каротидных артериях, артериях нижних конечностей, в то время как
бассейн брюшной аорты остается за рамками исследований и лечебно-диагностических
мероприятий. В настоящее время данные о распространенности атеросклеротического
поражения мезентериальных артерий в различных популяциях пациентов ограничены. По
результатам крупного многоцентрового исследования Cardiovascular Health Study
гемодинамически значимое поражение мезентериальных артерий было выявлено у 17,5%
больных, изолированное поражение чревного ствола (ЧС) наблюдалось у 15,0% пациентов, 1,3% – сочетанное поражение ЧС и ВБА, 0,9% – изолированное поражение ВБА, 0,4% – окклюзия ЧС. Наиболее часто атеросклероз мезентериальных артерий сочетается с НАЖБП у пациентов пожилого и старческого возраста (Долгушина А.И. 2010. Т. 91. С. 162-165.). В качестве механизмов, объясняющих взаимосвязь поражений печени и мезентериального атеросклероза, рассматривают в первую очередь гемодинамические факторы. При этом данные о характере изменений перфузии печени при НАЖБП в большей степени затрагивают оценку спленопортального кровотока (Erdogmus B., Tamer A., Buyukkaya R. [et al.] Portal vein hemodynamics in patients with non-alcoholic fatty liver disease. Tohoku J. Exp. Med. 2008. Vol. 215. P. 89-93). В работе Pais R. et al. было показано, что НАЖБП ассоциирована с увеличением скорости распространения пульсовой волны (СРПВ) в брюшной аорте, при этом значения СРПВ коррелировали с индексом фиброза печени NFS (Pais R., Rusu E., Zilisteanu D. [et al.] Prognostic value of liver fibrosis and steatosis biomarkers in type-2 diabetes and dyslipidaemia. World J. Gastroenterol. 2014. Vol. 40 (9) Р.1081-93). В тоже время в исследовании Дудановой О.П. и др. отмечено возрастание индексов пульсативности и резистентности у пациентов с НАЖБП по мере прогрессирования заболевания (Дуданова О.П., Белавина И.А. Особенности спленопортального кровотока при неалкогольной жировой болезни печени. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2010. № 5. С. 14-18.). Дополнительным фактором риска развития фиброза печени у пациентов с мезентериальным атеросклерозом и НАЖБП может являться дисбаланс кишечной микрофлоры и эндотоксинемия, стимулирующая иммунный ответ и выработку провоспалительных цитокинов в печени (Корнеева О.Н., Драпкина О.М. Новый взгляд на проблему ожирения: микрофлора, НАЖБП и сердечно-сосудистые заболевания. Московская медицина. 2016. № S1 (12). С. 135). Вероятным объяснением данного механизма считается непосредственное участие бактериальных липополисахаридов (ЛПС) в синтезе провоспалительных цитокинов клетками Купфера (Буеверов А.О., Богомолов П.О. Неалкогольная жировая болезнь печени: обоснование патогенетической терапии. Российские медицинские вести. 2009. № 1. С. 3.). Наличие возможной патогенетической взаимосвязи НАЖБП и мезентериального атеросклероза обосновывает интерес к анализу ассоциаций структурно-функциональных изменений печени с атеросклерозом артерий, кровоснабжающих органы пищеварения.
Цель исследования
На основании комплексного обследования выявить клинико-лабораторные и инструментальные особенности неалкогольной жировой болезни печени у пациентов пожилого и старческого возраста в зависимости от наличия у них мезентериального атеросклероза.
Задачи исследования
-
Исследовать частоту и гемодинамические особенности атеросклеротического поражения мезентериальных артерий у пациентов пожилого и старческого возраста с неалкогольной жировой болезнью печени.
-
Изучить клинико-лабораторные показатели у больных с неалкогольной жировой болезнью печени при различной выраженности мезентериального атеросклероза.
-
Оценить степень выраженности фиброза печени с помощью неинвазивных методов диагностики в зависимости от наличия и гемодинамической значимости мезентериального атеросклероза.
-
Изучить иммунологические показатели периферической крови у больных пожилого и старческого возраста с неалкогольной жировой болезнью печени в зависимости от выраженности мезентериального атеросклероза.
-
Выявить факторы, ассоциированные с гепатофиброзом у больных пожилого и старческого возраста с неалкогольной жировой болезнью печени.
Методология и методы исследования
Дизайн исследования – одномоментное поперечное.
В исследование было включено 142 пациента (82 мужчины и 60 женщин) с НАЖБП, из них атеросклероз висцеральных ветвей брюшной аорты был выявлен у 105 (73,9%) больных. Медиана возраста пациентов составила 66,0 (62,0; 72,0) лет. Все пациенты были разделены на три группы: I группа – 37 пациентов без мезентериального атеросклероза, II группа – 84 пациента с атеросклеротическими стенозами мезентериальных артерий >70% и III группа – 21 пациент с атеросклеротическими стенозами мезентериальных артерий < 70%.
В работе использованы следующие методы исследования: лабораторные (биохимические,
иммунологические), инструментальные (ультразвуковое дуплексное сканирование
мезентериальных артерий, ультразвуковая визуализация органов брюшной полости, ультразвуковая эластометрия печени, мультиспиральная компьютерная томоангиография (МСКТ-АГ) висцеральных ветвей брюшной аорты, эхокардиография).
Степень достоверности, апробация результатов, личное участие автора
Оценка достоверности результатов исследования выявила, что результаты получены на сертифицированном оборудовании: ультразвуковой сканер Voluson E6 («General Eelectric») Toshiba Aplio 500, аппарат «Fibro Scan 502» (Echosens, Франция), 64-рядный компьютерный томограф Siemens SOMATOM Definition Edge (Германия), автоматический иммуноферментный анализатор “Personal Lab” (Италия), анализатор биохимический Биалаб-100 (Россия), анализатор биохимический фотометрический кинетический АБхФк-02-БиАн (Россия), анализатор автоматический комбинированный биохимический и иммуноферментный BioChemAnalette (США), лазерный проточный цитометр Cytomics FC500, Beckman Coulter (США). Теория построена на известных, проверяемых фактах, согласуется с опубликованными в литературе данными других исследователей, данные получены на достаточном количестве наблюдений, детально проанализированы и статистически достоверны. Научные положения и выводы, сформулированные в диссертации, основаны на полученных результатах и полностью соответствуют цели и задачам работы. Полученные результаты не противоречат данным, представленным в независимых источниках по данной тематике. В работе использованы современные методики сбора и обработки исходной информации с использованием пакета прикладных компьютерных программ Microsoft Excel 2013 и IBM SPSS Statistics, версия 22. Достаточный объем выборки, использование современных методов исследования на сертифицированном оборудовании и современных статистических программах подтверждают достоверность полученных результатов.
Основные положения диссертации доложены на Всероссийской научно-практической конференции «Профилактика полипатий в кардиологии», посвященной Национальному году борьбы с сердечно-сосудистыми заболеваниями (Челябинск, 2015 год), Двадцать второй объединенной Российской гастроэнтерологической неделе (Москва, 2016 год); XXI Ежегодном Международном Конгрессе "Гепатология сегодня" (Москва, 2016 год); XVI Всероссийском научном форуме с международным участием имени академика В.И. Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2017).
Личный вклад соискателя состоит в непосредственном участии на всех этапах диссертационного исследования. Основная идея, планирование научной работы, включая формулировку рабочей гипотезы, определение методологии и общей концепции диссертационного исследования проводились совместно с научными руководителями Долгушиной А.И. и Савочкиной А.Ю. Цель и задачи сформулированы совместно с научным руководителем. Дизайн исследования разработан лично диссертантом. Анализ современной отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме проведен лично диссертантом. Получение и интерпретация клинико-анамнестических данных осуществлялись лично; инструментальные – совместно с сотрудниками ГБУЗ Челябинская областная клиническая больница; лабораторные исследования – совместно с сотрудниками центральной научно-исследовательской лаборатории ЮУГМУ (зав. ЦНИЛ – д.м.н., доцент Савочкина А.Ю.) и
сотрудниками НИИ иммунологии ЮУГМУ (директор НИИ иммунологии – д.м.н., академик РАН Долгушин И.И.). Статистическая обработка первичных данных, интерпретация и анализ полученных результатов, написание и оформление рукописи диссертации осуществлялось соискателем лично. Основные положения диссертации представлены в виде научных публикаций и докладов на научно-практических мероприятиях соискателем как лично, так и в соавторстве.
Положения, выносимые на защиту:
-
У пациентов пожилого и старческого возраста с неалкогольной жировой болезнью печени с высокой частотой выявлено атеросклеротическое поражение мезентериальных артерий с преобладанием гемодинамически незначимых стенозов чревного ствола и верхней брыжеечной артерии.
-
Больные с неалкогольным жировым гепатозом и сопутствующим мезентериальным атеросклерозом характеризуются большей выраженностью абдоминальных болей, рефлюкс синдрома и диспепсии. Лабораторными особенностями данной группы является большая активность АсАТ и ГГТ, более высокий уровень вч-СРБ, более низкий уровень альбумина и аполипопротеина А1. Иммунологические показатели при наличии мезентериального атеросклероза отличаются более высоким содержанием лимфоцитов и моноцитов, CD3+CD4+-лимфоцитов, NK-лимфоцитов и более низким значением фагоцитарного числа нейтрофилов периферической крови.
-
Больные с неалкогольной жировой болезнью печени и сопутствующим мезентериальным атеросклерозом характеризуются большей выраженностью фиброза печени по данным неинвазивных методов диагностики.
-
У пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени и мезентериальным атеросклерозом выявлены клинико-лабораторные и инструментальные факторы, ассоциированные с фиброзом печени.
Научная новизна
Результаты исследования позволили уточнить частоту и структуру атеросклеротического поражения висцеральных ветвей брюшной аорты у пациентов пожилого и старческого возраста с НАЖБП.
Впервые на основании клинико-лабораторного и инструментального исследования выявлены структурно-функциональные особенности состояния печени у пациентов пожилого и старческого возраста с НАЖБП в зависимости от наличия и выраженности мезентериального атеросклероза. Определены особенности клинических проявлений патологии органов пищеварения и биохимических показателей крови у больных пожилого и старческого возраста в зависимости от наличия и степени атеросклероза мезентериальных артерий. При комплексном исследовании выявлены лабораторные и иммунологические маркеры, отражающие механизмы фиброгенеза при НАЖБП. Впервые получены данные о большей выраженности гепатофиброза у геронтологических пациентов с НАЖБП при наличии мезентериального атеросклероза и его взаимосвязь с параметрами гемодинамики в бассейне брюшной аорты и маркерами воспаления.
Впервые с применением метода логистической регрессии выявлены наиболее значимые факторы, ассоциированные с фиброзом печени у лиц пожилого и старческого возраста с НАЖБП при наличии мезентериального атеросклероза.
Теоретическая и практическая значимость работы
Результаты исследования позволили значительно расширить имеющиеся представления о патогенезе НАЖБП, ассоциированной с мезентериальным атеросклерозом. Установлено, что у больных НАЖБП старше 60 лет с высокой частотой встречается атеросклероз непарных висцеральных артерий, наличие и выраженность которого сопряжены с большей выраженностью клинической симптоматики, изменением лабораторных показателей и формированием фиброза печени.
Практическая значимость работы заключается в обосновании необходимости включения методов оценки фиброза печени в комплексное обследование пациентов пожилого и старческого
возраста с НАЖБП и мезентериальным атеросклерозом при установленных факторах риска: курении, значениях КВР печени>154 см, концентрации ИЛ-10<7,29 пг/мл, возрасте старше 63,5 лет, синдроме цитолиза и выявлении гемодинамически значимого стеноза ЧС или ВБА. Полученные данные могут быть использованы для стратификации риска и выбора тактики ведения пациентов пожилого и старческого возраста с НАЖБП.
Внедрение результатов исследования в практику
Результаты исследования внедрены в работу ГБУЗ Челябинской областной клинической больницы и МАУЗ ОТКЗ ГКБ №1, а также используются в учебном процессе на кафедре Госпитальной терапии и Пропедевтики внутренних болезней ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России.
Публикации
Соискатель имеет 18 опубликованных работ, в том числе по теме диссертации – 13 научных работ, общим объемом 1,64 печатных листа, из них 6 печатных работ в научных журналах, которые включены в перечень российских рецензируемых научных журналов и изданий для опубликования основных научных результатов диссертации, 2 – из перечня международной системы цитирования, 3 работы опубликованы в материалах конференции, 1 публикация в региональном источнике и 1 в РИНЦ.
Объем и структура диссертации
Диссертация представлена на 177 страницах машинописного текста и включает введение, обзор литературы, главы собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций. В списке литературы указано 295 источников, из них отечественных 58 и 237 зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 25 таблицами и 10 рисунками, 1 приложением.
Актуальность проблемы неалкогольной жировой болезни печени
Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) характеризуется чрезмерной аккумуляцией жира в печени, ассоциируется с развитием инсулинорезистентности и определяется присутствием стеатоза в 5% гепатоцитов согласно гистологическому исследованию; или фракцией жира 5,6%, оцененной с помощью протонной магнитно-резонансной спектроскопии; или количественной МР-визуализацией соотношения жира и воды в печеночной ткани [129, 23, 48, 4, 34].
Эпидемиология НАЖБП изучалась в Российской Федерации в рамках исследований DIREG и DIREG-2. В открытое мультицентровое проспективное исследование DIREG были включены 30 787 участников в возрасте от 18 до 80 лет [123]. Диагноз НАЖБП был установлен у 27,0% пациентов, при этом 97,1% случаев составляла нецирротическая форма НАЖБП.
В эпидемиологическое, наблюдательное одномоментное многоцентровое исследование DIREG-2 были включены 50 145 пациентов амбулаторно-поликлинического звена из 16 городов Российской Федерации. Распространенность НАЖБП составляла 37,3% [22]. При этом нецирротические формы НАЖБП преобладали над цирротическими в соотношении 44,5:1. В течение семи лет распространенность НАЖБП в России возросла на 10,3%. Неблагоприятным моментом является также увеличение частоты встречаемости НАСГ на 7,6% (24,4% против 16,8%). Необходимо отметить, что распространенность НАЖБП существенно отличается в различных регионах Российской Федерации. Так, в Сибирском федеральном округе (региональные данные в рамках DIREG-2) НАЖБП была диагностирована у 55,2% включенных пациентов, что существенно превышает показатели в целом по стране [55]. В Северо-Западном регионе распространенность НАЖБП также была выше средних показателей и составляла 49,1% [47].
В мета-анализе Younossi ZM et al. изучалась распространенность жировой болезни печени в различных регионах мира [291]. Так, глобальная распространенность стеатоза печени составляла 25,24% (95% ДИ 22,1-28,6). При этом в Южной Америке данный показатель составлял 30,4%, в Северной Америке – 24,1%, в Европе – 23,7%, в Азии – 27,4%, в странах Ближнего Востока – 31,8%. Среди пациентов с НАЖБП стеатогепатит (по данным биопсии печени) наблюдался в среднем в мире в 59,1% случаев.
По современным представлениям жировая болезнь печени рассматривается как спектр заболеваний (фенотипов) или их континуум, включающий в себя жировой гепатоз, стеатогепатит и цирроз печени [75]. При этом прогрессирующие воспаление и фиброз играют важнейшие роли в патогенезе поражения печени на всех этапах данного континуума и определяют клиническую эволюцию заболевания и его прогноз. При этом именно фиброз печени является ключевой гистологической детерминантой отдаленного прогноза пациентов [159]. В целом ряде исследований установлено, тяжесть фиброза печени является неблагоприятным прогностическим фактором у пациентов с НАЖБП [130, 70]. Увеличение тяжести фиброза печени ассоциируется с повышением риска развития цирроза печени, трансплантации печени, и т.д. Так, например, пациенты с фиброзом печени 1 стадии в сравнении с пациентами без фиброза отличались увеличением ОР смерти и/или трансплантации печени в 1,88 раза, пациенты с фиброзом 2-3 стадии – в 2,89-3,76 раза, фиброзом 4 стадии – в 10,9 раз [72].
Первоначально прогрессирование неалкогольной жировой болезни печени от простого стеатоза до стеатогепатита было концептуализировано как гипотеза «двух ударов» [118]. Так было высказано предположение, что стеатоз печени, являясь дополнительным метаболическим стрессором, в качестве «первого удара» сенсибилизирует паренхиму печени ко «второму удару», инициируя каскад воспаления, стеатонекроза и фиброза. Однако со временем эксперты стали рассматривать данную модель как чрезмерное упрощение патогенеза НАЖБП, что привело к концепции «множественных параллельных ударов», ответственных за прогрессирование заболевания. В качестве различных «ударов» было предложено множество факторов, включая нарушение активности митохондриального аденозинтрифосфата, истощение миохондриального глутатиона, гипоксия, связанная с нарушением кровотока, нарушение продукции адипокинов, диета с высоким содержанием фруктозы, быстрое снижение веса, нарушение микробиоценоза кишечника [113, 207, 216, 60, 115, 235]. Отдельным фактором прогрессирования НАЖБП до фиброза печени может выступать сердечная недостаточность (СН). Распространенность поражения печени при СН составляет 15-65%, при этом тяжесть печеночной дисфункции тесно коррелирует с параметрами гемодинамики [206, 28, 7, 1]. Так в работе Соловьевой А. Е. и др. была выявлена корреляция между модулем эластичности печени и тяжестью декомпенсации СН [50]. Наряду с этим в исследовании Filippo Valbusa et al. было выявлено, что наличие НАЖБП у пожилых пациентов ассоциировано с риском повторной госпитализации по причине декомпенсации СН [269]. Также в проспективном исследовании Javier Padillo et al. с участием 30 пациентов с циррозом печени различной этиологии была продемонстрирована положительная корреляционная взаимосвязь между плазменным уровнем pro-BNP как маркера миокардиальной дисфункции и значениями индекса MELD [224].
Фиброз печени, являясь признаком хронических заболеваний печени, характеризуется чрезмерным накоплением и реорганизацией внеклеточного матрикса. Все методы диагностики фиброза печени могут быть разделены на инвазивные и неинвазивные. «Золотым» стандартом для оценки фиброза печени является биопсия, однако ввиду большого количества ограничений, более предпочтительными в настоящее время являются неинвазивные инструментально-лабораторные маркеры.
Возрастающее понимание патогенеза фиброза печени, послужило стимулом к разработке сывороточных индикаторов фиброгенеза. Данные сывороточные маркеры включают оценку активности ферментов печени, процессов расщепления экстрацеллюлярного матрикса, а также активности цитокинов, участвующих в фиброгенезе. Чаще всего лабораторные маркеры подразделяются на два класса. Маркеры фиброза I класса являются «прямыми», и представляют собой молекулы, образующиеся при метаболизме экстрацеллюлярного матрикса. В свою очередь они подразделяются на четыре подкласса: ферменты, производные коллагена, гликопротеины и металлопротеиназы, а также гликозаминогликаны. Среди представленных классов наиболее часто в практике используются производные коллагена и гликозаминогликанов (гиалурновая кислота). Биомаркеры II класса это «непрямые» биомаркеры, которые рассчитываются как правило на основании математических алгоритмов [107]. Они косвенно отражают активность экстрацеллюлярного матрикса печени. В повседневной клинической практике биомаркеры II класса подразделяются на несколько категорий:
1. Ферменты печени, включая аланинаминотрансферазу, аспартатаминотрансферазу, щелочную фосфатазу и гаммаглутамилтраспептидазу;
2. Маркеры синтетической функции, а именно протромбиновое время, билирубин, гаптоглобин, альбумин, аполипопротеин А1, 2-макроглобулин, церулоплазмин, трансферрин и гепсидин;
3. Другие косвенные маркеры, а именно количество тромбоцитов, 1-антитрипсин, ферритин и некоторые адипокины.
С целью повышения чувствительности и специфичности отдельных тестов для выявления фиброза печени были разработаны комбинации сывороточных биомаркеров. Простейшим среди данных тестов является соотношение АсАТ к АлАТ [63]. Другим расчетным тестом является индекс APRI, отражающий отношение АсАТ к тромбоцитам и предсказывающий вероятность наличия фиброза печени при значении 0,5 с чувствительностью до 81% и значением площади под ROC-кривой (area under the receiver operating characteristic curve; AUROC) 0,77 [278, 197]. Дополнительной простой комбинацией для оценки фиброза у пациентов с НАЖБП является уравнение регрессии NFS (NAFLD fibrosis score), предложенное Angulo et al, 2007 [69]. Ряд метаанализов продемонстрировал надежность выбранной полуколичественной методики оценки фиброза печени, с отрицательной прогностической ценностью до 91% [96, 20]. Отдельные работы были посвящены сравнительному анализу шкалы NFS с прямыми маркерами фиброза печени, при этом выбранная математическая модель доказала отличные прогностические качества в диагностике фиброза печени, продемонстрировав значение площади под ROC-кривой (area under the receiver operating characteristic curve; AUROC) 0,8 [255].
Общая клиническая характеристика больных
В исследование было включено 142 пациента (82 мужчины и 60 женщин), из них атеросклероз висцеральных ветвей брюшной аорты был выявлен у 105 (73,9%) больных (гемодинамически незначимый у 84 (80,0%) пациентов и гемодинамически значимый у 21 (20,0%) больного). Медиана возраста пациентов составила 66,0 (62,0; 72,0) лет.
В таблице 2.6. приведена сравнительная гендерно-возрастная и клиническая характеристика пациентов.
Пациенты представленных групп были сопоставимы по возрасту. Среди больных с НАЖБП и мезентериальным атеросклерозом, независимо от степени стенозов, с большей частотой встречались мужчины. При этом среди сопутствующего поражения других сосудистых бассейнов во II и III группе пациентов достоверно чаще встречался облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей. В целом данная гендерная особенность и частота сочетанного атеросклероза мезентериальных артерий и ОЗАНК согласуются с литературными данными. Так по данным исследования Acosta S., среди пациентов, подвергшихся аортобифеморальному шунтированию по поводу окклюзирующего атеросклероза подвздошных артерий, распространенность мезентериального атеросклероза достигает 70% [62]. Во Фрамингемском исследовании показано, что ОЗАНК у мужчин встречаются в 2 раза чаще, чем у женщин [43]. Также в работе А.Н. Сумина отмечена тенденция к большей частоте сочетанного атеросклеротического поражения артерий нижних конечностей и аортоподвздошного сегмента именно среди мужчин [52]. В исследовании Fenchel M. et al. стеноз мезентериальных артерий 50% был диагностирован у 27% пациентов с атеросклерозом артерий нижних конечностей и почек [136].
Среди сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний стоит также отметить достоверные различия в частоте ИБС среди пациентов трех групп. При этом статически значимо чаще ИБС встречалась у пациентов с мезентериальным атеросклерозом не зависимо от степени стенозов. В структуре ИБС у всех пациентов встречались только стабильные формы – стенокардия напряжения и постинфарктный кардиосклероз (ПИК). При оценке функционального класса стенокардии напряжения преобладали пациенты со стенокардией напряжения I-II ФК. У пациентов с мезентериальным атеросклерозом, независимо от степени стенозов также статически значимо чаще встречался ПИК. Полученные нами данные в целом соответствуют ряду исследований, согласно которым частота ИБС в данной когорте больных достигает 55-90% [25].
При оценке факторов риска обращает внимание, что количество пациентов с избыточной массой тела и ожирением среди больных с мезентериальным атеросклерозом было ниже независимо от степени стеноза, чем в группе больных без мезентериального атеросклероза. При этом медиана ИМТ в трех группах пациентов была ниже 30 кг/м2. На наш взгляд существует несколько возможных объяснений выявленных особенностей. Во-первых, общеизвестна зависимость частоты ожирения от возраста. У взрослых, как у мужчин, так и у женщин, с возрастом наблюдается рост заболеваемости ожирением, достигающий пика к 45–55 годам, в пожилом и старческом возрасте частота ожирения снижается [254]. Согласно литературным данным существует возрастной диморфизм клинических проявлений метаболического синдрома (МС). У пациентов моложе 40 лет наиболее частыми компонентами МС выступает повышенный уровень ТГ, снижение ЛПВП, повышенное АД и ОТ 102 см. В тоже время у пациентов пожилого возраста (старше 60 лет) отмечена обратная корреляция между возрастом и ИМТ, а наиболее частыми компонентами МС являются повышенное АД и нарушения углеводного обмена [42]. Во-вторых, одним из признаков хронической абдоминальной ишемии является потеря массы тела. Так в работе Гавриленко А.В. и др. данный симптомокомплекс встречался у 87,8 % пациентов со стенотически-окклюзионным поражением висцеральных ветвей брюшной аорты, при этом чаще при поражении чревного ствола [9]. В нашем исследовании данный клинический признак присутствовал у 15 (71,4 %) больных III группы.
При оценке теста AUDIT не было выявлено случаев злоупотребления алкоголем, однако пациенты второй и третьей группы продемонстрировали достоверно более высокий суммарный балл по результатам данного опросника. Также, при анализе факторов риска обращает внимание достоверно большая доля курящих в группах пациентов с мезентериальным атеросклерозом, чаще курящие пациенты встречались среди больных со стенозами мезентериальных артерий больше 70%. Одним из патогенетических механизмов влияния курения на развитие мезентериального атеросклероза считается усиление процессов перекисного окисления липидов. При этом окись углерода и никотин повреждают эндотелий сосудов, ингибируют выработку эндогенных вазодилататоров, активируют экспрессию гена РIA-2, отвечающего за высокую активность тромбообразования, ускоряя таким образом формирование атеросклеротических бляшек [45]. В таблице 2.7. представлена частота встречаемости заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в исследуемой когорте пациентов.
Результаты анализа структуры заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) свидетельствуют о том, что для больных с НАЖБП и мезентериальным атеросклерозом характерна большая частота эрозивных гастропатий. При этом пациенты в данной группе достоверно чаще принимали двойную антитромбоцитарную терапию. Помимо приема аспирина и клопидогреля в генезе эрозивных поражений желудка важная роль отводится нарушениям микроциркуляции в слизистой оболочке [38].
Стоит отметить, что у пациентов с НАЖБП без мезентериального атеросклероза достоверно чаще встречалась ЖКБ и хронический калькулезный холецистит. Анализ литературных данных свидетельствует, что НАЖБП в 3,5 раза чаще ассоциирована с ЖКБ, чем другие заболевания ЖКТ [240]. Распространенность ЖКБ среди пациентов с НАЖБП достигает 19,9% [201]. В нашей работе большая частота ЖКБ в первой группе больных вероятно связана с частотой факторов риска развития данной нозологии в указанной когорте, а именно: женский пол и ожирение [40]. Ожирение влияет на большинство патогенетических механизмов образования камней желчных путей, в частности способствует перенасыщению желчи холестерином, повышает способность к кристаллизации холестерина, обусловливает агрегацию камней и нарушение опорожнения желчного пузыря [29]. Риск развития ЖКБ у женщин выше примерно в 2–3 раза, что связывают с влиянием эстрогенов на литогенный потенциал [24].
На момент включения в исследование все пациенты получали комбинированную лекарственную терапию (таблица 2.8.).
Как видно из представленных данных, выявлены различия в частоте приема дезагрегантов пациентами трех групп. В то время как число пациентов, принимающих ацетилсалициловую кислоту было сопоставимо в трех группах, доля больных, принимающих клопидогрель и двойную антиагрегантную терапию была выше в группах пациентов с мезентериальным атеросклерозом (р=0,001). Также выявлены статистически значимые различия в приеме статинов среди обследованных пациентов. При этом доля пациентов, принимающих статины была также выше во второй и третьей группе в сравнении с первой группой больных.
Данный факт вероятно связан с большей частотой ССЗ среди пациентов II и III групп, требующих приема указанных препаратов, что обусловлено их высокой эффективностью. Стоит отметить, что в рекомендациях европейского общества кардиологов по диагностике и лечению заболеваний периферических артерий (2012 год) антитромбоцитарная терапия и прием статинов занимают IC класс и уровень доказательности в терапии данной когорты больных. Эффективность данных препаратов продемонстрирована результатами мета-анализа Antithrombotic Trialists Collaboration, согласно которому у пациентов с перемежающейся хромотой, перенесших шунтирование или ангиопластику периферических артерий, частота сосудистой смерти и нефатальных инфаркта миокарда и инсульта, принимающих антитромбоцитарную терапию, достоверно снизилась на 23% [81].
Наряду с этим бигуаниды достоверно чаще принимали пациенты первой группы в сравнении с третьей, различий в частоте приема бигуанидов между второй и третьей группой пациентов не выявлено.
Комплексная оценка фиброза печени у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени в зависимости от выраженности мезентериального атеросклероза
Одной из задач исследования являлась оценка степени фиброза печени у больных со стеатозом печени в зависимости от выраженности мезентериального атеросклероза (таблица 3.7.).
При оценке концентрации гиалуроновой кислоты превышение референсного диапазона чаще отмечается среди больных с мезентериальным атеросклерозом независимо от степени стеноза. Медиана гиалуроновой кислоты у пациентов III группы составила 97,9 нг/мл (нормальный диапазон значений до 75 нг/мл), достоверно превышая соответствующие значения пациентов I группы.
Расчет индексов фиброза печени выявил различия между значениями индексов APRI, Lok, FIB-4, SHASTA и NFS в трех группах пациентов с тенденцией к возрастанию значений данных индексов от I к III группе больных. При этом у пациентов без мезентериального атеросклероза представленные индексы были достоверно ниже, чем у больных II и III группы. У пациентов с гемодинамически значимыми стенозами мезентериальных артерий (III группа), в сравнении с пациентами II группы отмечалась достоверная разница в значениях только Lok- и SHASTA-индексов. При этом значения данных индексов были выше в III группе больных.
Значения индекса BARD были достоверно выше у больных без мезентериального атеросклероза, что вероятно связано с преобладанием пациентов с ожирением в I группе больных. Различий между группами по показателям индексов Forns и Hui не выявлено.
Учитывая важную роль нарушений липидного спектра как в генезе атеросклероза, так и в развитии стеатоза печени, был проведен корреляционный анализ между показателями липидограммы и значениями индексов фиброза печени. Нами была выявлена отрицательная корреляционная взаимосвязь концентрации АроА1 и значений индекса фиброза NFS (r=-,271, р=0,02), (рисунок 3.1.).
Также проведен корреляционный анализ между показателями гемостаза и индексами фиброза печени, выявлена отрицательная взаимосвязь между концентрацией гиалуроновой кислоты и активностью антитромбина III (r=-,309; р=0,031).
Наряду с лабораторными маркерами фиброза печени для оценки степени гепатофиброза проводилась ультразвуковая эластография (рисунок 3.2.).
Как видно из полученных данных пациенты второй и третьей группы отличались более высокими показателями эластического модуля печени (Ме2=8,00 (7,60-8,97); Ме3=10,1 (9,45-10,4)), при этом различия между тремя группами были статистически достоверны. При проведении попарного статистического анализа значимые различия были получены между показателями модуля эластичности печени I и II групп (р12=0,0001); I и III групп (р13=0,0001); а также II и III групп (р=0,0001).
Дополнительно проведенный корреляционный анализ выявил положительную взаимосвязь между прямыми маркерами фиброза печени (гиалуроновой кислотой) и косвенными маркерами фиброза печени в исследуемой когорте, а также показателями эластографии печени. Так увеличение концентрации гиалуроновой кислоты ассоциировалось с увеличением значений индексов фиброза FIB-4 (r=,273; p=0,016) и Lok индексом (r=,285; p=0,034). Наряду с этим увеличение концентрации гиалуроновой кислоты ассоциировалось с увеличением показателей эластографии печени (r=,279; p=0,014). Также выявлена ассоциация между показателями ультразвукового сканирования печени и индексами фиброза печени. Установлена положительная взаимосвязь между косовертикальным размером правой доли печени и значениями индекса фиброза HUI-score (r=0,275; р=0,018), а также индексом NFS (r=0,409; р=0,0001) (рисунок 3.3.).
Как видно из диаграммы в первой группе стадия фиброза печени соответствовала F0-F1 по классификации METAVIR у всех больных. Во второй группе фиброз печени F0-F1 стадии был выявлен у 14 (17 %) больных; фиброз печени F2-F3 стадии был выявлен у 70 (83 %) пациентов. У всех пациентов третьей группы фиброз печени соответствовал F2-F3 стадии.
Факторы, ассоциирующиеся с поражением мезентериальных артерий и фиброзом печени (результаты логистической регрессии)
С целью оценки предикторов мезентериального атеросклероза была проведена простая логистическая регрессия (таблица 3.15.).
Анализ показателей отношений шанса выявил, что увеличение концентрации гиалуроновой кислоты, Ил-6, значений NFS теста, скорости сдвига в чревном стволе, КДР ЛЖ, концентрации АСТ, вч-СРБ, а также частоты ОЗАНК и ПИК связано с возрастанием риска мезентериального атеросклероза.
В дальнейшем был проведен многофакторный логистический регрессионный анализ, в который были включены переменные, ассоциированные с риском атеросклероза мезентериальных артерий, выявленные в результате простого регрессионного анализа (таблица 3.16.).
Таким образом в качестве факторов риска мезентериального атеросклероза у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени были установлены: наличие у пациента облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей и увеличение концентрации гиалуроновой кислоты.
Аналогично были проанализированы факторы риска фиброза печени у пациентов с атеросклерозом мезентериальных артерий и стеатозом печени (таблица 3.17.).
В качестве факторов, ассоциированных с фиброзом печени в группе пациентов с мезентериальным атеросклерозом и НАЖБП по данным простого регрессионного анализа, были установлены: гемодинамически значимый стеноз ЧС или ВБА, курение, возраст пациента, синдром цитолиза, значения ИЛ-10 и КВР печени.
С целью определения оптимального порога значения (cut-off value) КВР печени у пациентов с НАЖБП и мезентериальным атеросклерозом был проведен ROC-анализ.
В ходе ROC-анализа и построения характеристической кривой выявлена хорошая предсказательная способность показателя КВР печени (площадь под кривой (AUC) составила 0,713 (95% доверительный интервал равен 0,589 - 0,837, р=0,006).
Оптимальным порогом значения (cut-off) для КВР печени, обеспечивающим сочетание максимальной чувствительности и специфичности теста (или минимум ошибок I и II рода), оказалось значение, равное 154 см.
В этой точке чувствительность равна 83,3%, а специфичность – 91,4%, что означает, что у пациентов с НАЖБП и мезентериальным атеросклерозом с КВР печени 154 см вероятность выявить фиброз печени составляет 83,3%, а при отсутствии фиброза печени КВР печени будет равен или больше 154 см только у 9 человек из 100 (рисунок 3.7.).
С целью определения оптимального порога значения (cut-off value) ИЛ-10 у пациентов с НАЖБП и мезентериальным атеросклерозом был проведен ROC-анализ.
В ходе ROC-анализа и построения характеристической кривой выявлена хорошая предсказательная способность показателя ИЛ-10 (площадь под кривой (AUC) составила 0,709 (95% доверительный интервал равен 0,540 - 0,879, р=0,022).
Оптимальным порогом значения (cut-off) для ИЛ-10, обеспечивающим сочетание максимальной чувствительности и специфичности теста (или минимум ошибок I и II рода), оказалось значение, равное 7,29 пг/мл.
В этой точке чувствительность равна 90,6%, а специфичность – 73,3%, что означает, что у пациентов с НАЖБП и мезентериальным атеросклерозом с концентрацией ИЛ-10 7,29 пг/мл вероятность выявить фиброз печени составляет 90,6%, а при отсутствии фиброза печени ИЛ-10 будет равен или меньше 7,29 пг/мл у 17 человек из 100 (рисунок 3.8.).
С целью определения оптимального порога значения (cut-off value) возраста у пациентов с НАЖБП и мезентериальным атеросклерозом был проведен ROC-анализ.
В ходе ROC-анализа и построения характеристической кривой выявлена хорошая предсказательная способность показателя возраст пациентов (площадь под кривой (AUC) составила 0,706 (95% доверительный интервал равен 0,588 -0,825, р=0,003).
Оптимальным порогом значения (cut-off) для возраста пациентов, обеспечивающим сочетание максимальной чувствительности и специфичности теста (или минимум ошибок I и II рода), оказалось значение, равное 63,5 лет.
В этой точке чувствительность равна 85,2%, а специфичность – 62,5%, что означает, что у пациентов с НАЖБП и мезентериальным атеросклерозом в возрасте старше 63,5 лет вероятность выявить фиброз печени составляет 85,2%, а при отсутствии фиброза печени пациенты будут старше 63,5 лет в 38 случаях из 100 (рисунок 3.9.).