Введение к работе
Актуальность проблемы
Антитромбоцитарная терапия является важнейшим звеном в профилактике острых
коронарных событий у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС), в том числе после
хирургической реваскуляризации. Согласно доказательной медицины и реальной клинической
практике пациентам ИБС, после аортокоронарного шунтирования (АКШ), назначается аспирин,
который позволяет профилактировать тромбозы аортокоронарных и маммарно-коронарных
анастомозов (Рекомендации ВНОК по антитромботической терапии 2009, Eagle К.А., Guyton R.A.,
Davidoff R. et al., 2004). Вместе с тем, у ряда пациентов, перенесших аортокоронарное
шунтирование и получающих длительную терапию ацетилсалициловой кислотой (АСК),
наблюдаются тромботические окклюзии шунтов, наряду с атеротромбозом в нативных
коронарных артериях (Mangano, D. Т., 2002). Одной из причин атеротромбоза и тромбозов шунтов
является резистентность к аспирину (Michelson, A. D. 2004; Michelson A.D., Cattaneo М., Eikelboom
J.W. et al. 2005).B зависимости от чувствительности методов определения резистентности к
аспирину частота данного феномена составляет от 4% до 59,5% (Гринштейн Ю.И., Савченко А.А.,
Гринштейн И.Ю., Савченко Е.А., 2008; Gum P. A., Kottke-Marchant К., Welsh P. A. et al., 2003;
Sanderson S., Baglin Т., Kinmonth A.L 2005; Wang, Т. H., 2006). Обсуждаются многочисленные
механизмы резистентности к АСК, включая клинические, клеточные и генетические факторы
(Michelson A.D., Cattaneo М., Eikelboom J.W. et al., 2005). Среди клинических факторов
обращается внимание на возможное нарушение всасывания АСК, взаимодействие с
нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), уменьшение
антитромбоцитарной эффективности АСК при остром коронарном синдроме, хронической сердечной недостаточности (ХСН), сахарном диабете, гиперлипидемии и т.д. Как преодолеть возникшую проблему и уменьшить риск сосудистых тромбозов у пациентов после АКШ? Согласно рекомендациям American College of Chest Physicians у больных с острым коронарным синдромом (ОКС) без подъема сегмента ST после АКШ к терапии аспирином следует добавить клопидогрел на 9-12 месяцев (Braunwald Е., Antman Е.М., Beasley J.W. et al., 2002). В связи свыше изложенным представляется чрезвычайно перспективным изучение эффективности клопидогрела у больных с ИБС после АКШ.
Цель работы
В открытом проспективном рандомизированном сравнительном исследовании изучить эффективность и безопасность клопидогрела по сравнению с АСК у пациентов с атеросклерозом коронарных артерий после АКШ, исследовать в динамике особенности системы гемостаза и внутриклеточной метаболической активности тромбоцитов на терапии данными препаратами и
провести детальный анализ ближайших и отдаленных клинических исходов на терапии клопидогрелем и АСК.
Задачи исследования
Изучить особенности коагуляционного и сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у больных после АКШ на терапии клопидогрелем и АСК.
Выяснить наличие резистентности к антитромбоцитарным препаратам у больных с ИБС после АКШ.
Разработать способ диагностики резистентности к АСК для оптимизации антитромбоцитарной терапии.
Изучить особенности внутриклеточного метаболизма тромбоцитов на терапии клопидогрелем по сравнению с АСК. Выяснить механизм действия клопидогрела на внутриклеточный метаболизм тромбоцитов.
Установить частоту нежелательных коронарных событий у больных после АКШ на терапии клопидогрелем и АСК.
Научная новизна работы
Впервые проведено проспективное открытое сравнительное рандомизированное исследование эффективности и безопасности клопидогрела по сравнению с ацетилсалициловой кислотой у больных с атеросклерозом коронарных артерий после АКШ. Изучены особенности коагуляционного и тромбоцитарно-сосудистого гемостаза на терапии клопидогрелем и ацетилсалициловой кислотой. Впервые проведено изучение внутриклеточного метаболизма тромбоцитов на терапии клопидогрелем у больных после АКШ. Предложен механизм действия клопидогрела на внутриклеточный метаболизм тромбоцитов.
Практическая значимость работы и внедрение результатов в практику
Предложен простой способ диагностики резистентности к ацетилсалициловой кислоте, позволяющий оптимизировать терапию антитромбоцитарными препаратами и преодолеть достаточно высокую частоту встречаемости резистентности к АСК. Пациенты с резистентностью к АСК относятся к группе риска по возможной тромботической окклюзии артериовенозных шунтов. Анализ конечных точек показал бесспорное преимущество клопидогрела перед АСК в профилактике острого коронарного синдрома, стенокардии de novo и кардиоваскулярной смерти при 2-х летнем наблюдении за пациентами. Полученные результаты показывают высокую перспективность вторичной профилактики нежелательных коронарных событий клопидогрелем.
Материалы исследования используются в лекционных курсах по внутренним болезням и кардиологии на кафедре терапии ИПО КрасГМУ. Результаты диссертации внедрены в практику краевой клинической больницы. Подготовлены методические рекомендации для врачей терапевтов и кардиологов.
Положения, выносимые на защиту
У больных после АКШ назначение клопидогрела является более эффективным, чем АСК как с позиции преодоления резистентности к АСК, так и в отношении уменьшения последующих коронарных событий.
Для оптимизации антитромбоцитарной терапии разработан простой и информативный способ диагностики резистентности к ацетилсалициловой кислоте in vitro.
Установлен механизм действия клопидогрела на внутриклеточный метаболизм тромбоцитов, направленный на выраженное ингибирование энергетических процессов тромбоцитов, перераспределения субстратов на реакции, обеспечивающие макромолекулярный синтез веществ в красных кровяных пластинках.
Личный вклад автора
Автор самостоятельно включала в исследование больных и обследовала их, готовила материал для исследования гемостаза и участвовала в биохимических исследованиях. В течение всего исследования на стационарном и постстационарном этапах наблюдала за больными и исследовала состояние сердечно-сосудистой системы и гемостаза. Провела статистическую обработку материала и дала интерпретацию полученных результатов.
Апробация работы
Основные положения диссертации представлены и обсуждены на национальных конгрессах кардиологов РФ (Москва 2007, 2008,2009 гг.); на III съезде кардиологов Сибирского федерального округа (Красноярск, 2008); на Всероссийской конференции по неотложной кардиологии (Москва, 2009); на Всероссийской конференции с международным участием по реабилитации и вторичной профилактике в кардиологии (Москва, 2009); на кардиологическом симпозиуме XV Всероссийского съезда сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 2009); на заседании проблемной комиссии по внутренним болезням и кардиологии ГОУ ВПО КрасГМУ имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздравсоцразвития РФ (Красноярск, 2010).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 9 научных работ, из них 6 статей в журналах, в том числе 2 - в журналах, рекомендованных ВАК.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 142 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы результатов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы насчитывает 209 работ, из них 51 отечественных и 158 иностранных источников. Диссертация иллюстрирована 9 таблицами и 39 рисунками.
