Введение к работе
Актуальность проблемы. В настоящее время при изучении механизмов прогрессирования хронической болезни почек (ХБП) большое влияние уделяется нарушениям функции сосудистого эндотелия локально в почке и в системном русле. Степень выраженности эндотелиальной дисфункции связана с прогрессирующим падением функции почек и развитием склероза, являясь предиктором неблагоприятного прогноза ХБП. При длительном воздействии повреждающих факторов (гипоксия, токсины, иммунные комплексы, медиаторы воспаления, гемодинамическая перегрузка и т.д.) происходят активация и повреждение эндотелиальных клеток, приводящие впоследствии к патологическому ответу даже на обычные стимулы в виде вазоконстрикции, тромбообразования, усиления клеточной пролиферации, гиперкоагуляции с внутрисосудистым отложением фибриногена, нарушением микрогемореологии (Козловская Л.В. и соавт. 2004, Бобкова И.Н. и соавт. 2005, Kang D.H. et al. 2002, O'Riordan et al. 2005). Изменение реологических свойств крови способствует компенсаторному усилению напряжения сдвига в остаточных функционирующих нефронах (Тареева И.Е. и соавт., 2003) с повреждением и отслоением сосудистого эндотелия, последующим развитием капиллярно-трофической недостаточности, ишемии почечной ткани и в конечном итоге гломерулярного и тубулоинтерстициального фиброза (Meyer T.W., 2003).
Доказано, что эффективность многих современных лекарств, таких как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокаторы ангиотензиновых рецепторов (БРА) и другие, связана с воздействием на функциональное состояние эндотелиоцита (Марков Х.М., 2005 и Bernstein K.E. et al, 2001). Однако фармакологические препараты, непосредственно влияющие на эндотелий, находятся еще в стадии разработки.
Применение иАПФ или БРА в синергизме с современными эфферентными методами лечения может улучшить терапевтический эффект на эндотелий за счет сохранения и восстановления гомеостаза путем удаления экзо- и эндотоксинов. Наиболее перспективным методом является плазмосорбция (ПС), которая сочетает эффекты гемосорбции и плазмофереза при отсутствии отрицательного влияния на гемодинамику и травматизацию форменных элементов крови.
Изучение новых методов замедления развития терминальной хронической почечной недостаточности (ХПН) имеет большое медико-социальное и экономическое значение. Важным является исследование влияния плазмосорбции на скорость снижения клубочковой фильтрации, на реакцию сосудистой стенки, биохимические показатели крови, уровень эндотелиальных маркеров. Научный интерес представляют также отработка методики, определение показаний и оценка отдаленных результатов.
Цель работы – изучение закономерностей нарушений функционального состояния сосудистого эндотелия у больных с хронической болезни почек на разной стадии заболевания и обосновать ее коррекцию методом плазмосорбции.
Задачи исследования:
-
исследовать вазодилатирующую активность сосудистой стенки у больных на разной стадии хронической болезни почек;
-
изучить зависимость повышения концентрации эндотелина-1 от стадии хронической болезни почек;
-
оценить влияние плазмосорбции на вазодилатирующую активность сосудистой стенки, уровень эндотелина-1 и протеинурии, показатели гемостаза и липидного обмена, артериальное давление и функциональное состояние почек в зависимости от стадии хронической болезни почек;
-
провести сравнительный анализ влияния нефропротективной терапии препаратами группы иАПФ или БРА и комплексной терапии, включающей плазмосорбцию, на показатели функциональной активности эндотелия у пациентов с хронической болезнью почек.
Научная новизна работы: Впервые на клиническом материале выявлены количественные закономерности и корреляционные связи между уровнем эндотелина-1, вазодилатирующей активностью сосудистой стенки и скоростью клубочковой фильтрации у пациентов с хронической болезнью почек. Нами определена научно-практическая проблема изучения эффективности воздействия плазмосорбции на показатели дисфункции эндотелия, являющейся одной из основных причин прогрессирования хронической болезни почек и развития фатальных сердечно-сосудистых осложнений у данной группы больных. Впервые в ходе лечения эфферентными методами исследованы: центральная гемодинамика в сочетании с вазодилатирующей активностью сосудистой стенки и уровнем эндотелина-1, скоростью клубочковой фильтрации, протеинурией и показателями гемостаза. Проведены анализ влияния стандартной нефропротективной терапии хронической болезни почек на показатели эндотелиальной функции и сравнительная оценка терапии, дополнительно включающей в себя курс лечения плазмосорбцией.
Результаты проведенного исследования доказали, что плазмосорбция в комплексной терапии хронической болезни почек нормализует показатели эндотелиальной функции у пациентов с клинико-лабораторными признаками почечной недостаточности, тем самым улучшает прогноз у данной группы пациентов. Определены показания к применению ПС у больных на разных стадиях хронической болезни почек.
На основании комплексной сравнительной оценки эффективности различных видов лечения больных с ХБП доказана клиническая целесообразность включения плазмосорбции на любой стадии заболевания в схему ведения данной группы больных для коррекции эндотелиальной дисфункции, что в таком аспекте было сделано впервые.
Практическая значимость работы: Обнаружена высокая частота нарушений функциональной активности сосудистого эндотелия и повышение активности эндотелина-1 у больных с ХБП, степень выраженности которых зависит от стадии ХБП.
Показана возможность назначения комплексной терапии, включающей курс плазмособрции, у больных с ХБП для коррекции показателей эндотелиальной дисфункции.
Включение ПС в комплексную нефропротективную терапию позволяет в короткие сроки нормализовать показатели эндотелиальной дисфункции, а следовательно, улучшить течение заболевания и отдалить сроки развития терминальной ХПН, что имеет не только большое медицинское, но и социальное, экономическое значение в связи с высокой стоимостью заместительной почечной терапии и трансплантации.
Результаты исследования можно рассматривать как научное обоснование применения у больных с ХБП курса ПС, состоящего из 3 сеансов, для нормализации показателей эндотелиальной функции. Проведение комплексной терапии с использованием ПС у больных с ХБП может осуществляться уже на ранних стадиях заболевания.
Объективный метод оценки нарушений эндотелиальной функции с помощью пробы с реактивной гиперемией в силу его неинвазивности, быстроты имеет большую практическую значимость для контроля проводимой терапии.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту:
1. Пациенты с ХБП имеют выраженные нарушения функции сосудистого эндотелия, которые прогрессируют по мере снижения функции почек.
2. Применение иАПФ или БРА с целью нефропротекции у больных на разных стадиях ХБП позволяет улучшить показатели вазоактивной функции эндотелия.
3. Включение ПС в комплексную терапию эндотелиальной дисфункции у больных с ХБП нормализует показатели функциональной активности сосудистого эндотелия, позволяет достичь результатов в короткие сроки, усиливает и закрепляет положительный терапевтический эффект и может использоваться на всех стадиях лечения ХБП.
Внедрение результатов исследований.
Метод лечения больных хронической болезнью почек с применением плазмосорбции используется в отделениях нефрологии, эндокринологии, терапии ФГБУ ФНКЦ ФМБА России.
Результаты работы включены в программу обучения врачей на кафедре внутренних болезней ИПК ФМБА России на циклах: «Эфферентные методы терапии» и «Актуальные вопросы нефрологии».
Апробация работы
Апробация диссертации состоялась 22 марта 2012 года на совместной конференции сотрудников кафедры внутренних болезней ФГБОУ ДПО ИПК ФМБА и сотрудников ФГБУ ФНКЦ ФМБА России (протокол совместной конференции № 72). Результаты работы включены в программу обучения врачей на кафедре внутренних болезней ФГБОУ ДПО ИПК ФМБА России. Материалы диссертации доложены на научно-практической конференции «Актуальные проблемы оказания специализированной помощи в многопрофильной больнице» (Одинцово, 2010г.), на XXXII итоговой конференции молодых ученых МГМСУ (Москва, 2010 г.), на VI национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2011г.), на XIX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2012г).
По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, в том числе 3 статьи – в журналах, рекомендованных ВАК Мин.обр.науки РФ.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 147 страницах машинописного текста, и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы собственных результатов, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Диссертация иллюстрирована 9 таблицами и 38 рисунками, двумя клиническими примерами. Список литературы включает в себя 265 источников, из которых – 104 отечественных и 161 зарубежных.
