Введение к работе
Несмотря на большое внимание исследователей к проблеме ИЗСД, одного из самых распространенных заболеваний, механизм его развития остается недостаточно ясным.
В настоящее время общепринятой точкой зрения является иммунный механизм развития ИЗСД. В качестве экзогенных факторов рассматриваются панкреатшропные вирусы и цитотоксины (Yoon J.,1991). Ключевая роль в повреждении В-клсток ОЛ отводится действию цитокинов (Ncrup J. ct al., I9SS), экспрессии АГ 2 класса ГКГС (Botta/zo (і. F.,1991) АГ, синтезированные на В-клстках ОЛ, подвергаются пронссснпгу макрофагами, представляющими их Т-хелперам, а затем индуцируют развитие саморегулирующейся и самоподдерживающейся реакции выработки цитокижт (ИЛ-1, ФИО), обладающих цитотоксичностью по отношению к В-клеткам. Эти данные подтверждают клинические исследования по выявлению в сыворотке AT к поверхностным и внутриклеточным АГ В-клсток CMl(Lipton R. et all, 1989), рецепторам В-клеток (Rochet N. et all.. 1990).
Естественно, для обоснования патогенеза ИЗСД необходим анализ морфологических изменений в ПЖ в сопоставлении с динамикой нарушения функциональной активности В-клеток ОЛ (по уровню С-пс) у больных ИЗСД с различной манифестацией и длительностью заболевания. Несмотря на большое число работ по изучению морфологических изменений в ОЛ на аутопсийнрм материале, эта проблема остается нерешенной. Исследователи сталкиваются с заключительной стадией повреждения островкого аппарата. Результаты изучения биоптатов ПЖ опубликованы в единичных работах, что связано со сложностью взятия биоптата. Изучение пункцишшых биоптатов ПЖ, полученных при лапароскопии у 7 больных (llanafusa Н. et all., 1990) и у 1 больного при том же методе получения биоптата (Itoh N. et all., 1991), позволило выявить уменьшение количества инсулинсодержащнх клеток, экспрессию АГ ГКГС 2 класса на В-клетках и эндотелии, атрофию ОЛ. Отсутствие углубленного анализа состояния островкого аппарата ПЖ не позволяет выяснить не только патогенез ИЗСД, но и определить роль морфологических и функциональных изменений В-клсток и сосудов ОЛ в развитии микроангиопатии - самого распространенного проявления ИЗСД. Изучение МАП в отдельных органах (кожа, почки) проводится на биопсийном материале, но носит, v сожалению, констатирующий характер и не позволяет установить истинный механизм развития. Отмечены изменения в структурных компонентах почек,
начиная с первых признаком ДГС вплоть до тотального поражения клубочков (Osterby R. :t all.. 1989; Bangstad H. J. et all., 1991; Koda Y. et all.,1991). Выявлены утолщение, тиснение структуры БМ сосудов микроциркуляторного русла кожи, пролиферация эпдотелиальпых клеток, гиалнноз капилляров (Серов В.В. с соавт.,1972; Салтиков Б.Б. с хмвт., 1991;Мапис1 V. el all.,1987).
Принципиально новый подход к комплексному изучению изменений в различных органах при ИЗСД стал возможным при введении в практику хирургического «етода лечения ИЗСД - наложение венозного енлено-рснального шунта ([ альперин Э.И. :соает.,1988).
Для морфологического исследования били получены инцизионные биоптзты ПЖ, кожи живота, иункцион1|ыс биоптаты почки у одного и того же больного. Проведение комплексного (мучения изменении » ПЖ, почках, коже с использованием различных методов исследования позволило уточнить морфологию, обосновать патогенез ИЗСД, определить степень выраженности МАП в различных органах в зависимости от «орфо-функционалыюго состояния В-клсток ОЛ.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ - изучение морфо- и патогенеза ИЗСД путем анализа морфологических изменений В-клеток, сосудов ОЛ и определение их роли в проявлениях заболевания.
І.Уточнить морфологические варианты изменений В-клеток и сосудов ОЛ в шцизионных бноптатах ПЖ больных ИЗСД с использованием морфологического , шмуиогистохимического и количественного метолол.
2ІІоііучить культуру ткани ПЖ из биоггтатов ПЖ больных ИЗСД и провести шализфункциональной активности [! клеток ОЛ in vivo и in vitro.
3. Проанализи|хшать патогенез ИЗСД.
4.Изучить морфогенез диабетической гломерулопатии и сопоставить полученные іанньїе с морфологичскнм и функциональным состоянием В-клеток ОЛ.
5.Провести анали j степени выраженности диабетической МАП кожи и изменений » эпидермисе в сравнен ин с изменениями п структурах ОЛ.
б.Сопоставить изменения В-клсток, сосудов ОЛ со степенью выраженности ДТП, ИЛП кожи и рстинопягии.
Впервые изучены морфо-функшюнальные изменения в ОЛ в инцизионных биоптатах ПЖ больных ИЗСД.
Использование различных методов исследования позволило впервые выделить три морфологических варианта изменений в ПЖ больных ИЗСД: первый - гетерогенность морфологических и функциональных изменений В-клеток и сосудов ОЛ, второй - ОЛ с призаками склероза, третий - отсутствие ОЛ, вне зависимости от возраста больного, длительности и манифестации заболевания.
С помощью злект-ронномикроскопического и ультраструктурного ИГХИ выя плены аиннарные В-клеткн с морфологическими признаками синтетической истинности
Впертые из Сноптатов ПЖ больных ИЗСД получена культура ткани ПЖ и доказано усиление и восстановление инсулинпролуцирующей функции В-клеток in vitro по сравнению с. in vivo.
Выч клена и обоснована 1-я стадия ДТП, которая разиивается но типу воспалительной гломерулопагии - МПГ.
Впервые проведено комплексное меследование морфологических изменений в ПЖ, почке, коже (бкоггтаты одного и того же больного), отмечено, что степень выраженности МАП кожи не коррелирует со степенью МАП ОЛ, ДТП и ретинопатией.
Выявлена взаимообусловленность степени МАП ОЛ и ДГС.
Морфологические варианты изменений в ПЖ больных ИЗСД раскрывают качественную сторону показателей С-пс, а возможность развития компенсаторно-восстановительных процессов в ПЖ служит основанием для систематического определения С-пс у каждого больного для подбора корректирующих доз инсулина.
Выделение 1-й стадии ДГП -МИГ, который в большинстве случаев протекает без протемнурии я является одним из вариантов "доклинической" стадии ДН, должно учитываться клиницистами при разрвботхе оптимальных подходов к лечению.
Развииие ДГС, как правило, предопределяет глубокие изменения в ОЛ, что должно нацелить клинициста на неблагоприятный прогноз заболевания.
Длительность ИЗСД более 15 лет предопределяет начато развития ДГС, что должно учитываться при обследовании больных с ДН.
Виоптаты кожи, как наиболее доступного органа, не следует использовать в качестве маркера степени выраженности МАП в других органах (ПЖ, почке ) так кок не выявлена взаимообусловленность этих процессов.
I.Морфологической сущностью ИЗСД являются изменения в структурах ОЛ. При сследовании биоптлтов ПЖ больных ИЗСД выявлены три морфолологических варианта змсненнй. Первый - характеризуется наличием ОЛ
деструктивно измененными В-клстками, снижением их количества. Второй - ОЛС. регин - отсутствием ОЛ, которое рассматри мается как дефицит ОЛ в ПЖ. 'роїрсссироианис и їмспепий и ОЛ от пері»»» морфологического варианта Ко второчу не прелсляется манифестацией заболевания, его длительностью, возрастом больного.
2.1 Іри всех морфологических вариантах изменений в структурах ОЛ выявлены ііш.ірние Іі-клстки, наибольшее количество которих отмечено при третьем орфппг ическоп варианте, что позволяет говорить о компенсаторном характере этого вления. возможность развития компенсаторно-восстановительных процессов в ПЖ у )Л1,ных ИЗСД подтверждено исследованием культури ткани, полученной из биоптата Ж больных ИЗСД.
3.Изучение диабетической МЛП различной локаэизаиии показало в большинстве тучае» синхронность мор<|к>логичсских изменений а микрососудах гломерул и ОЛ и гсутствие се при сравнении со степенью МЛП кожи и ретинопатии.
4.МЛП ОЛ развивается пне зависимости от деструктивных изменений В-клеток Л, уменьшения числа В-клсток и характеризуется преобладанием плазморрагических роцессопс исходом в гналиноз, или склероз.
5.В развитии ДГІІ различают 3 стадии: 1-ая - представлена МПГ, 2-ая -гзангиолизисом, 3-я - нарастанием ДГС. Первые две стадии формируются при іхрашюй функциональной активности В-клсток, последняя протекает при выраженных хтруктивпых изменениях В-клеток, снижении их количества, склерозе ОЛ.
6.Характер МЛИ кожи (живота) больных ИЗСД различен. Наименьшие изменения -я степень) отмечены при поздней манифестации заболевания, небольшой его штсльности и сохранении морс[х>-фунхішон.гльной активности В-клеток ОЛ. При хігрсссировании МЛИ (2-я - 3-я степень) эта закономерность не прослеживается, жовнам роль отводится метаболическим нарушениям. Одним из проявлений ИЗСД иіястея истончение эпидермиса кожи (живота).
Апробация материалов диссеїттации
Основные положения работы обсуждены и доложены на заседаниях Московского общества патологоанатомов (1991, 1993), конференциях проблемной лаборатории нефрологии и кафедры терапии и профзаболеваний ММА им. И.М.Сеченова (1991,1993), коференциях отдела хирургии печени и метаболической хирургии (1990,1992,1993), на 3-м Всесоюзном съезде эндокринологов (Ташкент, 1989), на симпозиуме по диабетическим осложнениям (Париж,1989), на 2-м Всероссийском съезде эндокринологос (Челябинск, 1991), ХХУШ Конгрессе Европейской ассоциации по диализу и трансплантации (1'имини,191), на 8-м симпозиуме Британской диабетической ассоциации (Лондон.1991), на Конгрессе международного общества патофизиологи (Москва,1991), на 2-м Всероссийском симпозиуме по хирургической эндокринологии (Саратов,1993), на ХУ Междунарордном конгрессе эндокринологов (Кобе,1994), на 1 съезде Международного союза ассоциаций патологоанатомов (Москва, 1995).
В работе использованы данные, полученные автором совместно с сотрудникам* кафедры терапии и профзаболеваний, кафедры эндокринологии, отдела хирургии печеш м метаболической хирургии НИЦ ММА имени И.М.Сеченова.