Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы. Современные представления о патогенезе РА, вариантов течения и эволюции заболевания, факторы, влияющие на прогноз и подходы к дифференцированной терапии 11-33
1.1. Современные представления о патогенезе ревматоидного артирита 11-15
1.2. Ревматоидный артрит - варианты течения и факторы, влияющие на течение и прогноз 15-28
1.3. Современная концепция фармакотерапии ревматоидного артрита 28-33
ГЛАВА 2. Материал и методы исследования 34-43
2.1. Клиническая характеристика обследованных больных 34-38
2.2. Методы исследования 38-43
ГЛАВА 3. Комплексная динамическая оценка основных показателей активности и прогрессирования РА, выделение факторов риска неблагоприятного прогноза и варианты течения заболевания 43-64
3.1. Обзор состояния больных в начале наблюдения 43-51
3.2. Динамика показателей активности, функциональных нарушений, рентгенологическое прогрессирование РА и системных проявлений заболевания 51-60
3.3. Идентификация факторов риска неблагоприятного прогноза и характеристика основных вариантов течения ревматоидного артрита60-64
ГЛАВА 4. Анализ и оценка характера и эффективности противовоспалительной терапии у больных РА 65-87
4.1 Ретроспективная оценка противовоспалительной терапии у больных РА 65-89
4.2. Оценка эффективности ранней и дифференцированной терапии у больных РА 69-87
Заключение 88-110
Выводы 111-112
Практические рекомендации 112
Список литературы
- Ревматоидный артрит - варианты течения и факторы, влияющие на течение и прогноз
- Современная концепция фармакотерапии ревматоидного артрита
- Динамика показателей активности, функциональных нарушений, рентгенологическое прогрессирование РА и системных проявлений заболевания
- Оценка эффективности ранней и дифференцированной терапии у больных РА
Ревматоидный артрит - варианты течения и факторы, влияющие на течение и прогноз
РА - распространённое системное аутоиммунное ревматическое заболевание, характеризующееся воспалением синовиальной оболочки суставов, прогрессирующей деструкцией хрящевой и костной ткани, развитием широкого спектра внесу ставных проявлений [15,45,79,116]. Средняя распространённость РА в популяциях развитых стран, по последним данным, колеблется в районе 0,5-1,0%, а первичная заболеваемость достигает 0,02% [11,53,118].
Согласно большинству исследователей современное ведение больных РА основано на ранней диагностике и активном лечении [21,23,40,69,83]. За последние 10-15 лет ревматологи разработали принципиально новые подходы к лечению РА, что обеспечивает существенное повышение уровня медицинской помощи больным [5,78,95,100]. Проведенные в последние годы исследования показывают, что ранее активное - «агрессивное» подавление воспаления (в пределах «окно возможности») эффективнее сдерживает прогрессирование болезни и предотвращает развитие функциональных нарушений, чем более позднее начало лечения [21,43,52,66,158].
Однако диагностика РА в дебюте заболевания является очень трудной задачей, его симптомы часто неспецифичны и могут наблюдаться при широком круге ревматических заболеваний [21,23,96,112,136,217].
Помимо широкой распространённости и трудности ранней диагностики, в характеристику РА многие современные исследователи обосновано включают свойства заболевания поражать людей преимущественно трудоспособного возраста, хронический характер течения с выраженной тенденцией к неуклонному прогрессированию деструкции суставов [14,33,39,42,148] и развитию различных висцеральных проявлений [8,9,15,16,20,119].
В этой связи РА считается центральной проблемой современной ревматологии, и заболевание является сосредоточением таких основных теоретических проблем медицины, как иммунитет и аутоиммунная патология, острое и хроническое воспаление и иммуногенетика [6,41,45,80,84,146]. Подтверждением этому является тот факт, что успехи в изучении, и особенно в терапии РА, оказывают существенное влияние на развитие не только ревматологии, но и медицины в целом [84,118,131].
Анализ литературы последних лет показывает, что медицинское и социальное значение РА определяется многими факторами и обстоятельствами [25,30,32,47,60,64].
При РА постоянно прогрессирующий эрозивно - деструктивный синдром с нарушением функции суставов и персистирующий характер течения заболевания приводит к ранней инвалидизации большинство пациентов (в течение первых 6-10 лет болезни до сих пор более 40%больных РА становится инвалидами) [17,24,28,68,124,125]. Помимо этого у часть больных заболевание приобретает тяжёлое полисиндромное течение с ухудшением жизненного прогноза [26,48,91,119,123].
С другой стороны, у пациентов данной категории хронически аутоиммунный процесс многократно увеличивает риск развития сердечнососудистых осложнений, онкопатологии и интеркуррентных инфекции, что вместе с осложнениями противовоспалительной терапии, что в конечном этапе способствует сокращению продолжительности жизни больных страдающим РА [27,44,61,74,106].
И, наконец, РА имеет большое социально-экономичесчкое значение. С одной стороны, социальная значимость РА во многом определяется его негативным влиянием на функциональные возможности и трудоспособность пациентов [4,98,140,144,147], а с другой, - высокой стоимостью фармакотерапии заболевания.
Все это вместе взятое позволяет рассматривать РА как «центральной» проблемой современной ревматологии и одно из самых тяжёлых хронический заболеваний человека[79,84]. Этиология РА не известна, патогенез весьма сложен и в течение многих десятилетий являются объектом изучение ревматологов [114,121,131]. Современные исследователи [34,116,131] продолжают изучение триггерной роли широкого спектра экзогенных (курение), инфекционных (различные инфекционные агенты) и эндогенных (в том числе цитруллинированные белки и пептиды) факторов [116,130,131]. Однако, по прежнему, конкретные причины РА не установлены, и этиология заболевания остается во многом гипотетической. Предполагают, что потенциальные этиологические факторы, взаимодействуя с генетической предрасположенностью, принимают не прямое, а опосредованное участие в старте ревматоидного процесса [116,131].
Изучая патогенетические аспекты РА, большинство исследователей отмечают чрезвычайную гетерогенность ревматоидного процесса [15,28,50,83,174,181]. Установлено, что в основе патогенеза РА лежит сложное взаимодополняющее влияние генетически детерминированных и приобретённых дефектов нормальных иммунорегуляторных механизмов, ответственных за лимитирование патологической активации иммунной системы в ответ на потенциально патогенные, а нередко и физиологические стимулы [81,84,115,116,131,191]. Это и определяет многообразие как клинических, так и многочисленных иммунологических проявлений РА [25,45,47,151,179,190].
В целом в основе патогенеза РА лежат два тесно взаимосвязанных процесса: антиген-специфическая активация CD 4+ Т-лимфоцитов по Thl-типу, характеризующаяся синтезом интерлейкина 2 (ИЛ 2), интерферона а (ИФН-а) и ИЛ 17, а также возникновение дисбаланса между гиперпродукцией провоспалительных и антивоспалительных цитокинов с преобладанием синтеза первых над вторыми [81,116,139,190,193,196].
Современная концепция фармакотерапии ревматоидного артрита
Для суждения о нормальных параметрах изучаемых показателей обследовано 40 практически здоровых лиц, не имеющих на момент исследования обострений хронический заболеваний (контрольная группа).
Диагностика РА проведена в соответствии с пересмотренным в 1987г. Критериями АКР. Формулировка диагноза РА проведена в соответствии с новой рабочей классификацией заболевания [116]. С целью определения активности РА использовался индекс ПВА, состоявший из нескольких дискретных значений воспалительной активности РА, объединенных в единый инструмент для оценки степени воспалительной активности заболевания.
Основными компонентами индекса ПВА являются: ЧВС, СОЭ и ВАШ (по которой пациент отмечает уровень боли на данный момент в мм). Индекс ПВА разработан сотрудниками ФГБУ НИИР РАМН на основе индекса DAS 28 (disease activity score) [92]. Значение ПВА 60 рассматривается как показатель низкой активности РА, от 60 до 140-средней, более 140-высокой. Индекс ПВА вычисляется по формуле: ПВА=1 ОхЧВС+ВАШ+СОЭ
У обследованных пациентов диагностика и спектральный анализ висцеральных (системных) проявленный РА основывалась, а тщательном изучении клинических симптомов, и результатов применения современных лабораторных и инструментальных методов исследования в соответствии с общепринятыми критериями и требованиями [116,131].
В спектре висцеральных проявлений РА у обследованных нами пациентов мы выделяли поражение ССС (перикардит, миокардит, клапанные пороки сердца), органов дыхания (плеврит, фиброз легких, бронхообструктивный синдром), почек (нефрит, амилоидоз), печени, селезёнки, глаз.
В диагностике ревматоидного васкулита (РВ) мы учитывали клинически очевидные признаки сосудистой патологии: дигитальный артериит, капилляриты дистальных отделов конечностей, подкожные геморрагии, язвенно-некротический васкулит, синдром Рейно, а также присутствие ассоциированных с РВ других системных проявлений РА (стойкая фебрильная лихорадка, ревматоидные узелки (РУ), похудание, серозиты).
Среди системных проявлений РА мы также учитывали периферическую нейропатию, анемию при содержании НВ менее 100 г/л, похудание более 5 кг за предшествующие 6 месяцев, лимфоаденопатию и выделяли синдром Шегрена и болезнь Стилла у взрослых.
Всем обследованным пациентам проводилось рентгенологическое исследование грудной клетки, ультразвуковое исследование (УЗИ) внутренних органов. По показаниям - компьютерная томография (КТ) и магниторезонансная томография (МРТ) внутренних органов.
В спектр вероятных ФР неблагоприятного прогноза у пациентов с РА, прогностический роль которых оценивали с помощью отношения шансов (ОШ) и 95% доверительного интервала (ДИ), включали: серопозитивность (по РФ), активность и продолжительность ревматоидного процесса, характер проводимой терапии, присутствие системных проявлений РА.
Пациенты, которые были включены в настоящего исследования, после выписки из стационара, регулярно осматривались амбулаторно, а определенный часть больных (43,2%) практически ежегодно госпитализировались и обследовались в ревматологическом отделение НМЦРТ.
Основными методами клинического обследования больных РА, как при первой госпитализации, так и в динамике являлись: физикальный осмотр с оценкой характера показателей суставного статуса и симптомов висцеральных проявлений заболевания, стандартная рентгенография кистей и дистальных отделов стоп, анализ биохимических и иммунологических показателей.
У всех обследованных больных оценивали общепринятые (стандартные) параметры суставного статуса: суставной индекс Ричи, ЧБС, ЧВС, продолжительность утренней скованности (УС) в минутах и выраженности болевого синдрома по ВАШ (в мм). С целью оценки ФК заболевания - I, II, III и IV степенны функциональной недостаточности суставов, применяли градации в соответствии новой рабочей классификации РА [116].
В процессе обследования больных большое внимание было уделено оценке системных проявлений РА. В целом диагностика системных проявлений заболевания основывались на всестороннем анализе и оценке клинических симптомов, результатов лабораторных и инструментальных методов исследования в соответствии с общепринятыми критериями [131].
В диагностики различных форм ревматоидного васкулита, поражения периферических нервов и экссудативного плеврита дополнительно проводились консультации соответствующих специалистов.
В ход исследования нами ретроспективно была проанализирована частота и характер применения пациентами основных противовоспалительных препаратов: БПВП, НПВП и ГК. При этом факт приема БПВП фиксировался как положительный при длительности приема данных препаратов в течение более 3 мес. С целью получение полноценной информации о характере проводимой антивоспалительной терапии, помимо опроса больных, объектами анализа и оценки стали изучения записей в амбулаторных и стационарных картах больных. При этом изучались следующие параметры: продолжительность приёма каждого препарата, степень эффективности, дозы и возможные причины отмены. Полученные в этом плане результат показали, что подавляющее большинство обследованных больны до момента включения в настоящего исследования находились на постоянном приеме НПВП ( 90%) и ГК (59,3%). Общая эффективность терапии на этапах исследования оценивалась в соответствии с критериями АКР и динамикой индекса DAS28 согласно рекомендациям EULAR [177].
Динамика показателей активности, функциональных нарушений, рентгенологическое прогрессирование РА и системных проявлений заболевания
Среди больных II группы 16 (22,7%) пациентов имели прямые показания к эндопротезированию коленных суставов, и все они практически имели большие сложности к самообслуживанию.
Результаты исследования наиболее распространенных клинико-лабораторных показателей активности РА у пациентов II и III групп представлены в таб. 4. Анализ и оценка клинико-лабораторных показателей больных с поздним РА показал, что II и III группы обследованных больных объединяют преимущественно женщин (п=125) в возрасте старше 40 лет, страдающих высокоактивным серопозитивным ревматоидным полиартритом. При этом также было выявлено, что у подавляющей большинство больных II и III суставной синдром имел эрозивный характер - соответственно у 93,8 и 41,3% обследованных.
Вместе с тем, полученные результаты показывают, что большинство клинико-лабораторных и инструментальных параметров, характеризующим тяжести ревматоидного процесса, наиболее ярко были представлены у пациентов II группы. Так, большинство-59,6% больных II группы, наряду с присутствием висцеральных проявлений РА, было верифицировано наличие III степени активности заболевания. В целом у пациентов II группы были выявлены высоко достоверные патологические сдвиги индекс ПВА (175±12,2) и ИТ (7,4±1,2) а также клинико-лабораторные показатели активности РА (УС, ВАШ, ЧВС, СОЭ, СРБ). У пациентов II группы (по сравнению с III группы), указанные параметры высоко достоверно (Р 0,001) отличались от данные контрольной группы (таб. 5).
У больных II группы другим немаловажным аргументом, отражающим тяжести общего состояния пациентов, являлась присутствие высокий средний показатель индекса HAQ-1,4±0,04 по сравнению с пациентами III группы 0,48±0,2.
Таким образом, анализ медицинской документации, клинической характеристики, опроса пациентов и комплексная оценка основных параметров, отражающих активность, прогрессирование и спектр функциональных нарушений у больных РА, показывает, что особо отличительными особенностями наших пациентов являлись: поздняя диагностика заболевания (в среднем спустя 2,5 - 3 года с момента дебюта суставного синдрома), преобладание больных с серопозитивностью по РФ, наличием системных проявлений РА, эрозивного артрита и присутствие значительных функциональных нарушений у большинства пациентов.
Результаты и анализ основных клинико-лабораторных показателей активности РА (ЧПС, СОЭ и ПВА) за период проспективного наблюдения представлены на рис. 1, 2, 3. Полученные в этом плане данные свидетельствуют о волнообразном изменении изучаемых параметров на протяжении всего периода наблюдения больных с общей тенденцией к снижению.
Особо яркая положительная динамика показателей воспалительной активности заболевания была выявлена у пациентов с ранним РА, у большинства из которых (61,5%) в концу наблюдения активность заболевания по индексу ПВА соответствовала I степени активности. Средняя СОЭ (18,4+1,2) у больных ранним РА к концу наблюдения соответствовала норме, и практически у 16 пациентов данной группы на фоне активной и своевременно начатой терапии было зарегистрировано развитие клинико-лабораторной ремиссии продолжительностью не менее трёх лет.
У больных с поздними стадиями РА все изучаемые параметры активности РА хотя имели устойчивую тенденцию к уменьшению, однако у большинства больных достоверно не отличались от контроля. Из общего количества больных с поздним РА (п=152) у 68 (38,1%) больных за время нашего наблюдения общая степень активности заболевания уменьшилась соответственно с III до II (22,9%) и со II до I (15,2%) степени. В целом к концу нашего наблюдения I, II и III степени активности у обследованных больных основной группы (п=152) были зарегистрированы соответственно у 78 (43,9), 41 (23,3%) и 33 (18,8%) больных.
Данные, представленные на рис. 4, показывают, что у больных с ранним РА число пациентов с ФК I степени прогрессивно нарастало и в конце наблюдения достигло 65,3%. У больных II и III групп зарегистрировано медленное прогрессивное нарастание функциональных нарушений (Рис.5, 6.). Динамика функциональных нарушений на стороне суставов у пациентов данной категории больных заключалась в прогрессивном уменьшении количества больных с I ФК, и нарастанием числа пациентов с функциональными нарушениями высокой градации (ФК III и IV).
Следует, отметить, что к концу наблюдения, независимо от продолжительности РА, среди обследованных больных не осталось пациентов, не имеющих функциональных нарушений со стороны суставов. Среди обследованных больных в основной группы к моменту завершения настоящего исследования не имели инвалидность только 54 человека (30,2%). Остальные пациенты постепенно стали инвалидами I, II и III групп соответственно в 8,9, 33,1 и 12,9% процента случаев.
С целью более адекватной оценки степени функциональных нарушений, в том числе в повседневной жизни, у обследованных больных с поздними стадиями РА нами использовалась индекс HAQ. Анкетирование пациентов с помощью Станфордской шкалы оценка здоровья проводилось в начале и в момент завершения данного исследования. Анализ и оценки изменения индекса HAQ показали значительное его повышение в конце настоящего исследования (с 0,86±0,06 до 1,52±0,08).
В целом полученные результаты свидетельствуют об отчётливой тенденции к прогрессивному ухудшению функционального состояния пациентов, особенно среди лиц с поздними стадиями РА.
Оценка эффективности ранней и дифференцированной терапии у больных РА
Среди пациентов с поздними стадиями РА (п=53; 13 мужчин и 40 женщин) в возрасте от 20 до 68 лет (средний возраст 48,8±1,2 года) серопозитивными были 43 (81,2%) и серонегативными - 10 (18,8%) больных.
С I, II и III степенью активности воспалительного процесса (по индексу ПВА) было соответственно 3, 15 и 34 пациентов. II, III и IV рентгенологические стадии среди обследованных больных с поздним РА были констатированы соответственно у 1, 40 и 12 больных. Подавляющее большинство пациентов с поздним РА (56,4%) находились в постоянном приёме ГК (в основном преднизолон в дозе менее 10 мг/сут).
В качестве дополнительных критериев определения степени активности воспалительного процесса применялись результаты исследования продолжительности утренней скованности (в мин), интенсивности боли в суставах (по ВАШ, мм), ЧВС (абс), суставной индекс Ричи (в баллах).
В целом во вторую (II) и третью (III) группы вошли пациенты с более тяжелыми формами РА, у которых были верифицированы прогрессирующий (61,9%) и быстропрогрессирующий (38,1) варианты заболевания с постоянной активностью и резистентностью к общепринятым методам терапии. Системные проявления заболевания у пациентов II и III групп были не только многочисленными, но часто носили органный характер с вовлечением в патологический процесс внутренних органов, чаще всего наблюдались серозиты и кожные проявления РВ, и подавляющее большинство больных данной подгруппы постоянно принимали преднизолон. Уровни СОЭ, СРБ, фибриногена, а также ЧБС, ЧПС, ИТ и интенсивность боли по ВАШ также исходно были выше у пациентов II и III групп по сравнению с пациентами с ранним РА.
Вторую группу составили (табл. 12) 29 больных серопозитивным (у 79,3%) и серонегативным (у 30,7%) РА с I (у 2), II (у 19) и III (у 18) степенью воспалительной активности.
Третью (III) группу составили 24 пациента (6 мужчины и 18 женщин) с серопозитивным (у 83,2%) и серонегативным (16,8%) РА с I (у 1), II (у 7) и III степенью активности воспалительного процесса.
Пациенты II и III групп до момента включения в настоящее исследование не принимали БПВП. У пациентов II и III групп отсутствие положительного эффекта от проводимой терапии (НПВП, ГК), длительно сохраняющаяся высокая активность РА, усугубление суставного синдрома, наличие факторов риска неблагоприятного прогноза требовали дифференцированного подхода к лечению (с учетом характера течения заболевания) и пересмотра терапевтической стратегии РА в плане её интенсификации (применение КБТ).
Всем больным проводилась контролируемая терапия БПВП с оценкой на каждом этапе лечения параметров активности и прогрессирования РА. Обследование пациентов проводили по стандартной программе, включающей оценку влияния терапии через 6 и 12 месяцев на уровне клинико-лабораторных и иммунологических параметров активности РА. В течение года у всех обследованных больных оценивали стандартные параметры суставного синдрома: индекс Ричи, ЧПС, длительность УС в минутах, выраженность боли, по ВАШ (в мм) и лабораторные параметры (СОЭ, уровень СРБ, серомукоида).
На всех этапах наблюдения оценивали характер влияния проводимой терапии на состояние и спектр системных проявлений РА с использованием клинических, лабораторных и инструментальных методов.
Эффективность лечения оценивали по критериям ACR [100] и по уменьшению и конечному значению ПВА [ 60] через 6 и 12 месяцев лечения. Хороший эффект констатировали при уменьшении ПВА 100 баллов и конечному его значению 60 баллов; об удовлетворительном эффекте свидетельствовало снижение ПВА от 20 до 100 баллов и конечное значение ПВА от 60 до 140 баллов; уменьшение ПВА 20 баллов и конечное его значение 140 баллов расценивали как отсутствие эффекта.
При оценке эффективности терапии, по критериям ACR, улучшение считалось достоверным в тех случаях, когда на фоне проводимой терапии не менее чем на 20% снижались ЧБС и ЧПС, а также как минимум 3 из 5 оставшихся показателей базового набора (боль, общая оценка активности заболевания больным и врачом, функциональная недостаточность суставов, острофазовый показатель). Определялось также число больных с 20%, 50% и 70% улучшением, по критериям ACR.
Всем пациентам I, II и III групп мониторинг и тщательный контроль проводились ежемесячно в условиях стационара. Систематически осуществляли контроль активности РА по ПВА, подсчет ЧБС, ЧПС, ВАШ и клинические анализы. Помимо визитов, больные I, II и III групп имели возможность консультироваться у исследователя по телефону. Всем пациентам II (по аналогии пациентам с ранним РА) группы МТ был назначен перорально в первоначальной дозе 7,5 мг/нед (по 2,5 мг с интервалом в 12 ч) с быстрой эскалацией дозы препарата до 15 мг/нед для достижения максимально возможного терапевтического эффекта. В итоге 6, 14, 5 и 4 пациентов с РА получали соответственно 7,5, 10, 12,5 и 15 мг/нед метотрексата в течение не менее 12 мес.
Пациентам III группы назначали КБТ: МТ перорально в первоначальной дозе 7,5 мг/нед (по 2,5 мг в 3 приема с интервалом 12 часов и последующим 5-дневным перерывом) в сочетании с плаквенилом по 0,2 г/сут. В дальнейшем (в течение 1,5 - 3 мес) у больных III группы также постепенно осуществлялась эскалация дозы МТ до 15 мг/нед и в итоге 3, 9, 10 и 2 пациентов с РА получали соответственно 7,5, 10, 12, 5и 15 мг/нед МТ в течение 12 месяцев.
В первые три месяца терапии пациенты II и III группы так же, как больные с ранним РА, наряду с НПВП (найз, вольтарен), МТ и КБТ принимали низкие дозы ГК (преднизолон 5 -7,5 мг/сут). Однако среди пациентов II и III групп количество таких больных было небольшое - всего 23 (43,3%). Большинство больных с поздним РА - 30 (46,7%) до момента их включения в настоящего исследования, находились в постоянном приёме ГК. Этим категориям больных РА в процессе проводимой активной терапии в зависимости от характера «ответа» к терапии проводилась соответствующая коррекция суточной дозы ГК, вплоть до их отмены.
Все пациенты в дни свободного от приёма МТ регулярно принимали фолиевую кислоту в дозе 5 мг/нед.
У обследованных больных I, II и III групп оценка эффективности терапии в зависимости от характера изменений основных клинико-лабораторных показателей активности РА первоначально проводилась спустя 6 мес, затем через 12 месяцев от начала терапии, эти результаты представлены в табл. 13,14,15.