Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 15
1.1 Эпидемиология 15
1.2 Классификация 16
1.3 Этиология 17
1.4 Патоморфология 17
1.5 Патогенез 17
1.6 Клиническая картина 18
1.7 Диагностика 21
1.7.1 Лабораторные исследования 21
1.7.2 Биопсия височной артерии 23
1.7.3 Исследование глазного дна 24
1.7.4 Визуализирующие исследования 24
1.8 Лечение 26
1.8.1 Глюкокортикостероиды 26
1.8.2 Цитостатические препараты 28
1.8.3 Антиагреганты 30
1.8.4 Оценка активности заболевания после начала лечения 30
1.9 Прогноз
Глава 2 Материалы и методы 32
2.1 Лабораторные методы 32
2.2 Ультразвуковые методы 33
2.3 Позитронно-эмиссионная томография 35
2.4 Биопсия височных артерий 35
2.5 Методы статистической обработки данных 36
Приложение 1. Опросник 38
Приложение 2. Бирмингемская шкала активности васкулита (BVAS) 41
Приложение 3. Индекс повреждения при васкулите (VDI) 42
Глава 3. Результаты исследования 43
3.1 Демографические данные 44
3.2 Диагностика 47
3.3 Течение болезни 51
3.3.1 Безрецидивная выживаемость 52
3.3.2 Выживаемость 54
3.3.3 Морбидный фон 56
3.3.4 Ишемические осложнения после дебюта заболевания 56
3.3.5 Осложнения стероидной терапии 60
3.4 Клиническая картина ГКА 63
3.4.1 Дебют заболевания 63
3.4.2 Конституциональные симптомы 63
3.4.3 Поражение органа зрения 64
3.4.4 Проявления ГКА после начала лечения 65
3.4.5 Данные осмотра 71
3.4.6 Обсуждение 73
3.5 Лабораторные показатели 73
3.5.1 Общий анализ крови 73
3.5.2 Биохимические показатели 74
3.5.3 Иммунологические показатели 74
3.5.4 Общий анализ мочи 75 3.5.5 Обсуждение 75
3.6 Лечение 76
3.6.1 Терапия ГКС 76
3.6.2 Цитостатическая терапия 78
3.6.3 Обсуждение 79
3.7 Индексы BVAS и VDI 80
3.8 Исследование ИЛ-6, ММР-9 и пентраксина 3 в плазме крови 82
3.8.1 Результаты 82
3.8.2 Обсуждение 88
3.9 Цветовое дуплексное сканирование височных артерий 90
3.9.1 Результаты 90
3.9.2 Обсуждение 91
3.9.3 Клиническое наблюдение 91
3.10 Ультразвуковое исследование глазного яблока и орбиты 94
3.11 Биопсия височной артерии 98
3.12 Позитронно-эмиссионная томография 102
3.13 Магнитно-резонансная томография 113
3.14 Предикторы благоприятного и неблагоприятного течения ГКА 117
4.1 Клиническая картина 121
4.2 Лабораторные показатели 122
4.3 Лечение ГКА 125
4.4 Ультразвуковые визуализирующие исследования 125
4.5 Биопсия височной артерии 127
4.6 Позитронно-эмиссионная томография 127
4.7 Магнитно-резонансная ангиография 127
4.8 Индексы VDI HBVAS 128
4.9 Схема диагностики ГКА 128
Предикторы исхода ГКА 130
Выводы 131
Практические рекомендации 132
Список использованной литературы
- Патоморфология
- Ультразвуковые методы
- Ишемические осложнения после дебюта заболевания
- Предикторы благоприятного и неблагоприятного течения ГКА
Патоморфология
Примерно две трети больных ГКА предъявляют жалобы на головную боль. Обычно головная боль локализована в височной области, с одной или двух сторон, однако может наблюдаться и в других областях, и характеризуется рефрактерностью к стандартным анальгетикам [25]. Примерно половину больных беспокоит нарушение чувствительности и парестезии в области волосистой части головы, примерно столько же больных жалуется на «перемежающуюся хромоту» нижней челюсти - боль в области височных мышц, усиливающуюся при жевании, и связанную с ишемией жевательных мышц[35]. Полная или частичная потеря зрения происходит у 20% больных, большей частью в дебюте заболевания [15]. Потеря зрения обычно вызвана передней ишемией зрительного нерва из-за вовлечения задних ресничных артерий или, реже, вследствие тромбоза центральной артерии сетчатки [36]. Наиболее редко зрительные нарушения развиваются из-за задней ишемии зрительного нерва или нарушения кровообращения в коре головного мозга. Amaurosis fugax, внезапная, но обратимая потеря зрения на один или оба глаза, наблюдается примерно у 10% больных, и в половине случаев приводит к слепоте [15]. Поражение органа зрения у пациентов с ГКА требует обязательного обследования офтальмологами[37]. Церебро-васкулярные поражения наблюдаются реже, чем офтальмологические, и связаны, в основном, со стенозированием сонных или позвоночных артерий вследствие васкулита. К факторам риска ишемических осложнений относят умеренный, но не самый высокий уровень воспалительных цитокинов, больший возраст на момент установки диагноза, гипертензию, ИБС и отсутствие системных проявлений болезни [38], [39]. Кроме того, у больных с ишемическими нарушениями вследствие васкулита в дебюте заболевания риск их повтора примерно в 6 раз выше [40]. Своевременно установленный диагноз с последующим началом патогенетической терапии позволяет предотвратить развитие необратимых ишемических поражений. Приблизительно у половины больных наблюдаются такие общие конституциональные проявления болезни, как лихорадка, слабость и снижение веса [41]. Несмотря на то, что повышение температуры обычно умеренное, у некоторых больных лихорадка может достигать 39-40 С и являться основным симптомом болезни. Примерно у 10% больных может наблюдаться кашель и боли в горле, которые, по-видимому, связаны с ишемией в области гортани [42].
У одной пятой больных в патологический процесс вовлекаются аорта и её магистральные ветви, с развитием таких клинических проявлений, как шум в проекции крупных сосудов и признаками ишемии конечностей [43]. При «Такаясу-подобном» варианте течения ГКА у больных могут формироваться аневризмы и стенозы артерий, которые значительно ухудшают прогноз данной группы пациентов [44]. Клинические проявления васкулита магистральных сосудов могут появиться лишь через 3-4 года после дебюта болезни, что делает важным выявление данного варианта течения ГКА на ранних стадиях. Для этого возможно использование ПЭТ с меченной фтордезоксиглюкозой или МРТ для выявления отёка сосудистой стенки. Было показано, что повышенный захват радиофармпрепарата при ПЭТ в проекции грудной аорты ассоциирован с последующим увеличением диаметра аорты. Важно отметить, что в одном наблюдении было установлено, что последующее формирование дилатации аорты чаще наблюдалось у больных с низким воспалительным ответом [45]. В ряде исследований высказываются сомнения относительно роли постоянного высокого воспалительного ответа в развитии дилатаций и аневризм и предполагается, что в развитии ремоделирования сосудистой стенки, возможно, участвуют другие механизмы [45].
У пациентов с «Такаясу-подобным» вариантом течения ГКА реже отмечаются симптомы, связанные с поражением артерий головы и чаще выявляются отрицательные результаты биопсии височной артерии [43], однако риск диссекции аорты существенно выше, чем у пациентов с ГКА «классического» течения [46].
Примерно у 40% больных с ГКА наблюдается РПМ. К редким проявлениям ГКА относят некрозы языка и волосистой части головы, периферическую невропатию, отёки лица, слуховые и вестибулярные нарушения, а также диплопию [47].
При осмотре больного обычно выявляют болезненные, уплотнённые, узловатые височные артерии, иногда с гиперемией кожных покровов над ними. Пульс на височных артериях может отсутствовать или быть существенно сниженным. У больных с «Такаясу»-подобным вариантом течения васкулита может выслушиваться шум в проекции крупных артерий [44].
Ревматическая полимиалгия характеризуется болями, длительной утренней скованностью в плечах, шее и тазовом поясе [15]. Почти все больные сообщают о болях в области плеч и порядка 50-70% - о болях в шее или тазовом поясе. При этом боль обычно двусторонняя, усиливается ночью и при движении. У многих больных наблюдаются конституциональные симптомы. К более специфичным признакам относятся синдром запястного канала, в то время как артрит может наблюдаться в основном в коленных суставах и суставах запястья у Ул больных [48]. Иногда в процесс вовлекаются пястно-фаланговые суставы. Артрит носит асимметричный, неэрозивный, самоограничивающийся характер и быстро регрессирует при лечении небольшими дозами глюкокортикостероидов. При осмотре можно обнаружить болезненное ограничение подвижности в плечевом суставе без признаков синовита или выпота в полости сустава. У пациентов с поражением дистальных суставов можно выявить их болезненность и отёчность.
ГКА и РПМ наблюдаются вместе чаще, чем это можно предположить [49]. Приблизительно у 4% больных с РПМ и без каких-либо симптомов ГКА при биопсии височных артерий обнаруживаются изменения, характерные для ГКА [50]. Кроме того, примерно у трети больных с РПМ при ПЭТ выявляется воспаление крупных артерий [51]. Эти данные наводят на мысль о том, что РПМ и ГКА могут являться двумя крайними проявлениями одной болезни. Тем не менее, у пациентов с РПМ нет повышенного риска ишемических осложнений. Наоборот, у трети больных с РПМ с позднее проявившими симптомами поражения артерий головы в рамках васкулита ишемические осложнения наблюдались примерно в 27% [52].
Хорошо известны такие маркёры воспалительного ответа, как СОЭ и СРБ. Обычно отмечается их повышения в 2 - 10 раз по сравнению с верхней границей нормы [25], [15]. Тем не менее, у некоторых больных СОЭ, и, реже, СРБ находятся в пределах нормы, что не исключает диагноз ГКА [53]. При оценке активности заболевания СРБ является более чувствительным маркёром воспаления, чем СОЭ [54]. Давно известно, что обострения ГКА обычно сопровождаются повышением воспалительных маркёров [55]. Тем не менее, повышение воспалительных маркёров не всегда ассоциировано с активностью болезни, и не должно являться единственным критерием для определения дальнейшей тактики лечения, за исключением пациентов с офтальмологическими проявлениями ГКА. Также может отмечаться повышение активности щелочной фосфатазы или выявляться антикардиолипиновые антитела, однако данные отклонения обычно быстро нормализуются на фоне лечения ГКС [56], [57]. СОЭ
Повышение СОЭ, как было указано выше, является аргументом в поддержку диагноза ГКА, однако нормальная СОЭ не позволяет исключить данный диагноз. Приблизительно у 85% больных СОЭ при определении по методу В естер грена 50 мм/ч, и почти у всех больных -более 20 мм/ч [58]. При этом необходимо быть уверенным, что повышение СОЭ вызвано именно васкулитом, а не другими причинами, например, иными воспалительными заболеваниями, травмами, инфекционными процессами или злокачественными опухолями. Наоборот, снижение СОЭ может отмечаться при нарушениях белкового синтеза, полицитемии, гипофибриногенемии и использовании НПВП. Несмотря на наличие причин, которые не связаны с васкулитом, однако могут изменять данный показатель (низкую чувствительность), низкая стоимость и повсеместная доступность делают СОЭ одним из ключевых маркёров, используемых для диагностики и лечения ГКА. Некоторыми исследователями было отмечено, что высокий воспалительный ответ, включающий в себя повышение СОЭ более 85 мм/ч, лихорадку, снижение веса и анемию, является признаком низкого риска ишемических осложнений в бассейне сосудов головы и сопряжён с хорошим ответом на лечение ГКС, однако другие исследователи не поддерживают эту теорию [59] [39]. Прогностическое значение СОЭ как предиктора ишемических осложнений нуждается в дальнейшем исследовании. СРБ СРБ - маркёр острой фазы воспаления. Он превосходит СОЭ по скорости ответа на воспаления (4-6 ч) и не зависит от пола, возраста и других показателей крови, и отмечается заметно более высокой чувствительностью и специфичностью при ГКА. В ряде исследований было показано, что чувствительность СРБ при ГКА достигает 98% [60]. На практике было показано, что чувствительность одновременного исследования СОЭ и СРБ лишь незначительно превышает таковую СРБ [61]. Тем не менее, рекомендуется использовать оба исследования, так как редко, но всё же можно встретить случаи, когда СРБ находится в пределах нормы, а СОЭ повышена [61 ]. К недостаткам исследования СРБ относится более высокая по сравнению с СОЭ стоимость и более сложная методика определения.
Ультразвуковые методы
В качестве контрольной группы, позволяющей моделировать общевоспалительный неинфекционный ответ без поражения сосудов использовались пациенты с ревматической полимиалгией.
Всем пациентам были проведены клиническое обследование, лабораторные исследования мочи и крови (клинический анализ крови, СОЭ, СРБ, показатели биохимического анализа крови), ЭКГ. Для уточнения необходимых сведений о пациентах, не проходивших динамического наблюдения в клинике, проводился опрос больных и их родственников по телефону. Симптомы и жалобы пациентов фиксировались в опроснике (прил. 1) и в последующем переносились в общую таблицу (Microsoft Office Excel 2007). Индексы BVAS и VDI рассчитывались в соответствии с международными формами (прил. 2 и 3).
Для определения содержания ММР9 и пентраксина-3 использовались коммерческие наборы для ИФА серии Quantikine ELISA компании R&D Systems (США). Концентрация пентраксина-3 определялась по протоколу производителя в ЭДТА-стабилизированной плазме, полученной стандартным способом и обработанной стабилизирующим агентом, входившим в состав набора "Human Pentraxin 3/TSG-14". Концентрация ММР-9 определялась в обедненной тромбоцитами плазме (согласно рекомендациям производителя), полученной из ЭДТА-стабилизированных образцов методом центрифугирования (10000xg, 10 мин), с помощью набора "Human ММР9" согласно протоколу, предлагавшемуся к реактивам.
Для количественного определения содержания интерлейкина-6 использовались коммерческие наборы для ИФЕ серии OPTEIA компании BD Biosciences (США). Концентрация интерлейкина-6 определялась в нативной ЭДТА-стабилизированной плазме, полученной стандартным способом согласно требования протокола производителя.
Измерение оптической плотности после остановки реакции IN р-ром серной кислоты производилось на длине волны 450 нм на мультифотометре Victor ХЗ (Perkin-Elmer, США) в двух повторностях с поправкой на оптическую плотность материала планшета. Образцы наносились на планшет в 3-х повторностях, расчеты проводились с использованием средних значений.
Расчеты и обработка лабораторных данных производились в программном пакете MS Excel 2007 (Microsoft, США).
Исследование височных артерий проводили на ультразвуковом приборе VIVID 7 (General Electric, США) по стандартной методике. Лоцировались поверхностные височные артерии, оценивалась толщина стенки, гладкость интимы, наличие тромбов в просвете. Оценивалась толщина височных артерий (диаметр), утолщением считался диаметр более 0.8 мм. Линейная скорость кровотока измерялась в режиме цветового дуплексного сканирования, размерность - см/с, без приведения нормативных величин. Во избежание различной трактовки результатов все исследования височных артерий выполнялись одним специалистом.
Состояние анатомических структур глазного яблока, ретробульбарного пространства, экстраокулярных прямых мышц, а также слезной железы изучали с помощью ультразвукового цифрового сканирования в В - и ЗБ-режимах, цветового и энергетического допплеровского картирования на общеклинических УЗ - диагностических системах Voluson 730 PRO («Kretz» Austria) и Voluson E8. Ультразвуковые исследования выполняли в двух и трех измерениях с учетом необходимых требований безопасности. Использовали линейные широкополосные датчики диапазона SP 10-16 МГц и объемный датчик RSP 5-12 МГц. Ультразвуковое исследование орбиты, глазного яблока и зрительного нерва выполняли в двух и трех измерениях. Сканирование проводили без специальных приспособлений в стандартном горизонтальном положении пациента лежа на спине, через сомкнутые веки, избегая чрезмерного давления на глазное яблоко. В качестве контактной среды применяли контактный гель для УЗ-исследования (Aquasonic фирмы «Parker», USA). Использовали линейные широкополосные датчики диапазона SP 10-16 МГц и объемный датчик RSP 5-12 МГц. Алгоритм комплексного ультразвукового обследования складывался из выполнения следующих этапов.
На 1-м этапе проводили стандартное ультразвуковое сканирование глазного яблока, ретробульбарного пространства, зрительного нерва, в топографическом взаимоотношении с другими структурами глаза в В-режиме серой шкалы в горизонтальной и вертикальной проекциях. На 2-м - изучали экстраокулярные сосуды: центральные артерию и вену сетчатки (ЦАС и ЦВС), задние короткие медиальные и латеральные цилиарные артерии (ЗКЦА мед. и ЗКЦА лат.), слезные артерию и вену (СА и СВ), а также глазную артерию (ГА), используя комбинацию В-режима серой шкалы, ЦДК (цветовое допплеровское картирование) и/или энергетическое картирование и импульсно-волнового режима. Для описания спектра допплеровского сдвига частот кровотока в различных артериях использовали следующие наиболее значимые гемодинамические характеристики: пиковую систолическую скорость — Vsyst (см/с); конечную диастолическую скорость — Vdiast (см/с); среднюю скорость за сердечный цикл —Vmed (см/с); индекс резистентности - RI; пульсаторный индекс - PL
Центральные артерию и вену сетчатки лоцировали в толще ствола зрительного нерва на расстоянии 2 мм от заднего полюса глаза. Задние короткие цилиарные артерии - медиальные и латеральные - идентифицировали параллельно стволу зрительного нерва в его ретробульбарной части на расстоянии 2-4 мм от зоны проекции ЦАС. Задние длинные цилиарные артерии (одни из самых крупных по диаметру ветвей глазной артерии) - независимо идущие артериальные стволы, расположенные почти параллельно глазному яблоку, лоцировали в горизонтальной плоскости сканирования на расстоянии 3-5 мм медиальнее и латеральнее угла, образованного склерой и зрительным нервом. Кровоток в глазной артерии определяли от места изгиба сосуда над зрительным нервом до верхнего угла орбиты (в среднем на глубине 20 мм).
Для описания спектра допплеровского сдвига частот кровотока в различных артериях использовали следующие наиболее значимые гемодинамические характеристики: пиковая систолическая скорость — Vsist (см/с); конечная диастолическая скорость — Vdiast (см/с); средняя скорость за сердечный цикл —Vmed (см/с), определяемая путем вычисления отношения площади под огибающей кривой максимальных мгновенных скоростей ко времени сердечного цикла; индекс резистентности - Ri, отношение разности пиковой систолической скорости и конечной диастолической к пиковой систолической скорости; пульсаторный индекс - Pi, отношение разности пиковой систолической скорости и конечной диастолической скорости к средней скорости за сердечный цикл.
При регистрации гемодинамических характеристик учитывали и анализировали результаты измерений допплеровских характеристик кровотока. Для сравнительной оценки исследованию подвергались магистральные сосуды глаза и орбиты у лиц сопоставимой возрастной группы, допплеровские характеристики которых принимались за нормальные величины. Учитывая парность органов, мы не считали, что показатели кровотока на парном глазу следует принимать за норму. К тому же, согласно данным различных авторов, разница в показателях между парными глазами может составлять до 15%. Спектральные и скоростные характеристики потоков ЦАС и ЦВС определяли при взгляде больного прямо перед собой в проекции канала зрительного нерва на расстоянии 3-6 мм от заднего полюса глаза.
Ишемические осложнения после дебюта заболевания
Таким образом, чаще всего при осмотре больных ГКА можно обнаружить одно- или двустороннее уплотнение поверхностной височной артерии, часто болезненной при пальпации. Данное обнаружение особенно ценно ввиду скудности других симптомов ГКА. Также важно обратить внимание на проявление ревматической полимиалгии в виде ограничения подвижности в плечевом или тазовом поясе. Иногда информацию можно получить при аускультации магистральных сосудов, однако трактовать шум как возникший в результате атеросклероза или васкулита с учётом возрастной группы пациентов представляется невозможным. Редко встречаются офтальмологические симптомы, связанные с поражением нервных стволов или глазодвигательных мышц в рамках васкулита.
Оценивались максимальные показатели СОЭ среди пациентов с ГКА (n = 115). Самые высокие показатели СОЭ за всё время болезни находились от 6 до 109 мм/ч, среднее значение составило 54.5 мм/ч, медиана - 59 мм/ч. У 91 пациента (79.1%) СОЭ было более 30 мм/ч по методу Вестергрена, соответственно, у 20.9% (24 пациента) СОЭ находилось в пределах нормы, несмотря на активный васкулит. СОЭ более 60 мм/ч отмечалось у 39.1% (45), более 90 - у 3.5% (4 пациента). Необходимо отметить, что не у всех максимальный показатель СОЭ отмечался в дебюте заболевания, у части больных максимальные значения наблюдались в обострениях.
Самый низкий уровень гемоглобина равнялся 39 г/л, в среднем значения у пациентов соответствовали умеренной степени анемии - 109 г/л. У 26.1% (30) гемоглобин снижался ниже 100 г/л, ниже 80 г/л - у 4.3% (5 пациентов).
Максимально высокий уровень тромбоцитов равнялся 653 тыс. на момент активного воспаления, минимальный - 97 тыс. Среднее значение максимально высоких за период наблюдения тромбоцитов составило 346 тыс., медиана - 328 тыс. Повышение числа тромбоцитов более 350 тыс. наблюдалось у 34.8% (40), более 450 тыс. - у 15.7% (18), и более 550 тыс. - у 4.3% (5 больных).
Уровень лейкоцитов у пациентов колебался от 3.6 до 21.1 тыс., при анализе максимально высоких показателей у каждого пациента за период наблюдения в среднем 10.9 тыс. 3.5.2 Трансферрин был исследован только у 18 пациентов, значения составляли от 1.5 до 3,3 г/л, в среднем 2,1 г/л. У 20 пациентов (17.3%) было выявлено повышение активности ACT, АЛТ, ГТТ или ЩФ, причём у половины (8.6%, 10 пациентов) до начала лечения, у половины (8.6%, 10 пациентов) -на фоне проводимой терапии.
Концентрация креатинина находилась в пределах от 0,6 до 4,9 мг/дл, среднее значение соответствовало норме - 1.1 мг/дл. Повышение уровня креатинина выше нормы (1.3 мг/дл) отмечалось у 21.7% (25) пациентов.
Повышение гликемии выше 6.4 ммоль/л за период наблюдения отмечалось у 25 пациентов (21.7%). Мочевая кислота была превышала 420 мкмоль/л у 20 пациентов (17.4%). Повышение ЛДГ более 350 Ед/л выявлено у 21 пациента (18.3%). Повышение атерогенных липопротеидов отмечалось у 74.1% пациентов (у 40 из 54 с известными показателями липидного профиля). У 9.5% (11) пациентов выявлялось повышение ревматоидного фактора, не связанное с какими-либо другими заболеваниями. Показатели СРБ колебались от 0 до 157 мг/дл, за период обострения в среднем 12.2 мг/дл. Повышение СРБ более 0.5 мг/дл отмечалось у 61.7%, более 1 мг/дл - у 57.4%, более 5 мг/дл - у 32.2%, более 50 мг/дл - у 2.6%.
Интерлейкин-6 у пациентов ретроспективной части был исследован у 14 пациентов, диапазон значений от 1.5 до 48.7 мг/мл, среднее значение - 13.8 мг/мл. Повышение ИЛ-6 выше нормы (7,0 мг/мл) было выявлено у 12 из 14 пациентов, т.е. у 85.7% обследованных.
Снижение концентрации комплемента было выявлено у одной пациентки с сочетанным аутоиммунным заболеванием (болезнь Шегрена).
Повышение IgA было выявлено у 3 пациентов (2.6%), понижение - у 15 (13.0%). IgM были повышены у 3.5% (4) больных, понижены - у 6.1 (7), IgG повышен у 7.0% (8) пациентов, понижен - у 0.9% (1). У одной пациентки (0.9%) было выявлено повышение Ат к кардиолипинам IgG и IgM, криофибриноген был выявлен у 1.7% (2) пациентов, криоглобулины - также у 1.7% (2) больных, их сочетание - у одного больного (0,9%).
Максимальный фибриноген колебался от 1.97 до 10.8 г/л, среднее значение 5.6 г/л, медиана - 4.8 г/л. Повышение фибриногена более 4.5 г/л отмечалось у 30.4% (35), более 6 г/л -у 21.7% (25). СОЭ и СРБ являются хорошо зарекомендовавшими себя в клинической практике маркёрами сосудистого воспаления, в том числе при ГКА, однако у 20.9% пациентов СОЭ не выявило признаков воспалительной активности, что требует продолжения поиска новых маркёров активности васкулита. В то же время, при условии исключения других причин, СОЭ достоверно отражает уровень активности процесса. У 39.1% больных отмечалось выраженное повышение СОЭ (более 60 мм/ч), что характерно для данного заболевания.
СРБ - более чувствительный метод, однако в связи с большим периодом наблюдения (более 30 лет), не у всех пациентов СРБ исследовался количественно, чем может быть обусловлена часть ложноотрицательных результатов. Целесообразно использование количественной оценки СРБ с использованием ультрачувствительных систем, что позволит избежать ложноотрицательных результатов.
Фибриноген также отражает воспалительную активность при ГКА и может использоваться в качестве вспомогательного метода лабораторной диагностики.
У многих пациентов (26.1%) выявлялась анемия, что связано с хроническим воспалительным процессом, особенно при длительном отсутствии лечения.
Повышение среднего числа лейкоцитов в OAK у пациентов с ГКА, наиболее вероятно, объясняется лейкоцитозом на фоне терапии ГКС. Повышение активности трансаминаз у небольшого числа пациентов может наблюдаться в рамках активности васкулита, в большинстве случаев данные показатели нормализуются после начала лечения. Наоборот, повышение ферментов печени в ходе лечения, как правило, является признаком использования потенциально гепатотоксичных цитостатиков, а также статинов.
Наличие гипергликемии, повышения уровня атерогенных липопротеинов с одной стороны, может характеризовать морбидный фон пациентов, с другой - являться осложнением стероидной терапии. Необходимо отметить, что по различным причинам, не связанным с васкулитом, у 2.5% пациентов отмечалось повышение креатинина, что необходимо учитывать при терапии данных пациентов, особенно назначении токсических препаратов.
Предикторы благоприятного и неблагоприятного течения ГКА
ГКА остаётся самым распространённым васкулитом у пожилых людей. Рост числа первичных случаев ГКА в нашей клинике может быть обусловлен несколькими факторами: дефицитом первичной, подвергнутой ретроспективному анализу, литературы, улучшением диагностики и увеличением заболеваемости васкулитом. С учётом тщательности анализа амбулаторных и стационарных карт пациентов из ретроспективной группы, маловероятно, что дефицит первичной документации обусловил столь явную динамику. Вероятно, число первичных пациентов с ГКА действительно возросло, что связано как с улучшением диагностики васкулита, так и с повышением обращаемости в стационар в связи с данной нозологией. Необходимо отметить, что анализ проводился не по территориальному признаку, а в отдельно взятой клинике, поэтому не вполне отражает общую картину. Зарубежные исследования с участием большего количества пациентов показывают, что после 1970 г заболеваемость ГКА существенно не изменялась[148], однако эти данные не противоречат полученным нами результатам. Таким образом, рост числа пациентов с впервые установленным диагнозом ГКА может объясняться как улучшением диагностики, так и большей информированностью пациентов и специалистов смежных специальностей.
Доля пациентов с РПМ среди всех больных с ГКА также соответствовала данным других исследователей и составляла 48.7%[15]. Соотношение мужчин и женщин также соответствовало мировым данным[13]. Возраст дебюта заболевания в нашем наблюдении (66,6 лет) оказался меньше, чем по данным литературы (средний возраст дебюта более 70 лет[13]), что, возможно, связано с выявлением большего числа «Такаясу»-подобных вариантов течения васкулита, которые имеют тенденцию к более раннему дебюту [149].
Данных по времени от дебюта болезни до установке диагноза и началу лечения ГКА в публикациях обнаружить не удалось, однако по нашим данным медиана составляет 3.5 мес, что представляется очень большим сроком - во-первых, при отсутствии лечения и начале болезни наиболее высокий риск острых ишемических осложнений [15], которые могут стать необратимыми, а во-вторых этот период охарактеризован крайне низким качеством жизни больного - помимо сохраняющихся признаков болезни, зачастую весьма тяжёлых, пациенты подвергаются большому количеству, зачастую даже ненужных, исследований. Таким образом, информированность врачей о заболевании и улучшение диагностики представляются крайне важными для уменьшения интервала до установки верного диагноза.
Спектр заболеваний, которые способны «мимикрировать» ГКА, достаточно широк, но всё же большинстве случаев врачами высказываются предположении о наличии системной патологии, которые в конечном счёте находят своё подтверждение. Круг специалистов, к которым обращаются пациенты с ГКА, крайне широк. Подобного анализа в литературе обнаружено не было, однако он указывает нам на специалистов, которых необходимо информировать о ГКА в первую очередь для сокращения сроков диагностики: неврологи (мучительная головная боль) - 18%, офтальмологи (острые зрительные нарушения) - 12%, стоматологи и ЛОР-врачи в связи с болью в области уха, челюстей, и, конечно, врачи первичного звена - терапевты (16%). Часть пациентов обращается к ревматологам напрямую (33%).
После успешного начала патогенетического лечения медиана времени до полной клинико-лабораторной ремиссии составляет 31 день, самочувствие пациента обычно улучшается уже в течение нескольких дней после начала лечения. По нашим данным, наибольший риск обострения ГКА наблюдается в течение 1-2 лет после установки диагноза. Сходные данные были получены зарубежными коллегами[150]. Рассчитана безрецидивная выживаемость для пациентов с ГКА и РПМ: годичная безрецидивная выживаемость составляет 48.3%, трёхлетняя - 19.0%. Данные по безрецидивной выживаемости в сходных исследованиях в основном оценивались в разных группах лечения, а не среди всех наблюдавшихся больных, что затрудняет сравнительный анализ. Тем не менее, в целом результаты совпадает с данными других исследований, согласно которым обострения развиваются более чему половины пациентов[150].
Выживаемость пациентов с ГКА является давним предметом дискуссий среди специалистов. В настоящее время большинство проведённых исследований свидетельствуют о том, что она не отличается от пациентов без ГКА[16]. Хотя при исследовании группы из 14 пациентов с РПМ, 32 с ГКА и 32 сопоставимых по полу и возрасту лиц отечественными авторами при анализе кривых Каплана-Майера достоверных различий выявлено не было, после поправки на предикторы выживания (длительный приём Н11ВП, ГКС и лейкоцитурия) выживаемость пациентов с ГКА и РПМ оказалась достоверно хуже. Таким образом, авторы приходят к заключению, что прогноз у пациентов с ГКА и РПМ хуже, чем у сопоставимых лиц с сосудистой патологией, однако разница нивелируется длительной терапией ГКС [17]. В нашем наблюдении умерло 8 больных, продолжительность болезни которых составила от 1 до 27 лет. Мы не проводили сопоставление полученных данных (годичная выживаемость - 98.6%, пятилетняя - 97.1%) с подобранной по возрасту, полу и сопутствующим заболеваниям группой, однако полученные данные, тем не менее, демонстрируют весьма оптимистичные результаты для данной возрастной группы. Среди групп ГКА, ГКА с РПМ и РПМ достоверных различий по выживаемости выявлено не было.
К осложнениям васкулита у 7 пациентов (5%) было зарегистрировано 9 ТИА, у 7 пациентов - 10 ОНМК и З ОИМ у 3 пациентов (2.1%), слепота (в том числе обратимая) - у 10% больных.
При оценке выживаемости без тяжёлых ишемических осложнений, к которым была отнесена слепота, ОНМК и ОИМ, результаты оказались не столь обнадёживающими: годичная составила 92.9%, пятилетняя - 88.6%, что свидетельствует о том, что, несмотря на низкую смертность, качество жизни у пациентов с данным васкулитом с течением времени существенно снижается за счёт острых сосудистых нарушений. При этом, несмотря на то, что РПМ обычно считается заболеванием, не повышающим риск острых ишемических осложнений, достоверных различий в группах ГКА и РПМ по выживаемости без инсультов, инфарктов и слепоты выявлено не было. Это открытие требует дальнейшего исследования; возможно, РПМ является не столь «безобидным» состоянием, чем это принято считать.
Кроме того, качество жизни пациентов существенно снижалось также за счёт осложнений стероидной терапии: ведущее место занимало снижение минеральной плотности кости (остеопения и остеопороз и низкоэнергетические переломы) - 20.7% больных, а также гликемические нарушения (12.9%) и катаракта, что соответствует мировым данным [97].
При описании клинической картины ГКА у нашей когорты больных каких-либо критических расхождений с данными других исследователей получено не было. Основной тенденцией являлась высокая частота неспецифических симптомов; патогномоничные для ГКА симптомы встречались реже. Этим, во многом, объясняется трудность диагностики ГКА на ранних этапах: зачастую имеющиеся симптомы носят только общий характер и не позволяют предположить наличие васкулита. В случаях, когда дебют болезни происходит с острого зрительного нарушения (что бывает реже) диагноз установить проще.
Головная боль отмечалась в 78.3% случаев - как и в других исследованиях, этот симптом занимает первое по частоте встречаемости место, примерно 2/3 пациентов с ГКА испытывают «новую» мучительную головную боль [25]. Преимущественной локализацией была височная область. Хотя головная боль и не является конституциональным симптомом, зачастую она не позволяла высказать предположение о наличии ГКА. В то же время, следующими по распространённости являлись неспецифические симптомы: лихорадка (70.4%), слабость (70.4%), потливость (36.5%), похудание (31.3%), которые обычно заставляли клиницистов проводить онкопоиск, исключать инфекционные болезни. При этом проявления признаки ревматической полимиалгии наблюдались примерно в половине случаев, что в целом совпадает с распространённостью РПМ при ГКА. Основного внимания заслуживают патогномоничные симптомы ГКА, которые, с одной стороны, являются достаточно серьёзными предвестниками осложнений заболевания, с другой - позволяют на основании жалоб пациента быстро установить диагноз. Глазная боль и боль в нижней челюсти при жевания - «хромота» нижней челюсти - 20%, внезапное выпадение полей зрения или внезапная слепота - 10%, боль в языке -3.5%, а некрозов языка среди наблюдавшихся больных выявлено не было. По зарубежным данным, «перемежающаяся хромота» нижней челюсти беспокоит примерно половину пациентов с ГКА[35], что в 2 раза чаще, чем в нашем наблюдении. Что касается потери зрения, оно также наблюдалась среди наших пациентов в 2 раза реже, чем у других авторов [15]. Трудно объяснить, чем вызваны эти расхождения, однако они не противоречат общей концепции -«яркие», патогномоничные симптомы ГКА встречаются реже, чем головная боль (значение которой часто недооценивается) и конституциональные симптомы, что делает своевременную диагностику более затруднительной.
Обострения после установки диагноза не имели какого-то определённого паттерна, однако принципиальным является то, что развитие слепоты после начала терапии ГКС встречалось на 75% реже, также реже отмечались и другие «ишемические» симптомы -«хромота» нижней челюсти, диплопия, глазная боль и выпадение полей зрения. Таким образом, проводимое лечение позволило минимизировать риск неблагоприятных ишемических осложнений.