Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Обзор литературы 10
1.1 Современные взгляды на поражения органов желудочно-кишечного тракта на фоне терапии НПВП 10
1.2 Медикаментозное лечение НПВП-ассоциированной гастропатии 17
1.3 Влияние НПВП на кишечник и гепатобилиарную систему 22
1.4 Перспективы лечения и профилактики поражений ЖКТ, ассоциированных с терапией НПВП 29
Глава 2 Клиническая характеристика больных. Методы исследования. Дизайн исследования 37
2.1 Клиническаяхарактеристика больных основной группы 37
2.2 Клиническаяхарактеристика больных группы сравнения 48
2.3 Методы исследования 55
2.4 Дизайн исследования 64
Глава 3 Факторы риска формирования сочетанного НПВП-ассоциированного поражения слизистой оболочки желудка и печени у больных остеоартрозом 66
Глава 4 Клинико-лабораторные параллели у пациентов с остеоартрозом с развившимся сочетанным НПВП– ассоциированным поражением слизистой оболочки желудка и печени 72
Глава 5 Принципы рациональной дифференцированной противорецидивной терапии больных остеоартрозом с развившимся сочетанным НПВП-ассоциированным поражением слизистой оболочки желудка и печени 78
Обсуждение 86
Выводы 97
Практические рекомендации 98
Список сокращений 99
Список литературы 101
- Современные взгляды на поражения органов желудочно-кишечного тракта на фоне терапии НПВП
- Перспективы лечения и профилактики поражений ЖКТ, ассоциированных с терапией НПВП
- Факторы риска формирования сочетанного НПВП-ассоциированного поражения слизистой оболочки желудка и печени у больных остеоартрозом
- Принципы рациональной дифференцированной противорецидивной терапии больных остеоартрозом с развившимся сочетанным НПВП-ассоциированным поражением слизистой оболочки желудка и печени
Введение к работе
Актуальность темы исследования. Остеоартроз – самое частое заболевание суставов, которым страдают не менее 20% населения земного шара (Алексеенко Е. Ю., 2011).В Российской Федерации только официально регистрируют более 12 млн. человек с ревматическими болезнями костно–мышечной системы и соединительной ткани, большинство из которых склонны к хронизации и неуклонному прогрессированию, особенно в условиях поздней диагностики и неадекватной терапии, ежегодно впервые диагностируются до 700 тыс. новых случаев дегенеративных заболеваний суставов (Артеменко Н. А., 2011). Заболевание обычно начинается в возрасте старше 40 лет. Рентгенологические признаки ОА обнаруживают у 50% людей в возрасте 55 лет и 80% – старше 75 лет (Гришина Е. И., 2011).
Поражение органов желудочно-кишечного тракта является частым патологическим процессом, возникающим у пациентов с патологией суставов на фоне лечения нестероидными противовоспалительными препаратами (Felson D., Niu J., Guermazi A., Sack B., 2011), что снижает качество жизни больных, обусловливает значительные финансовые потери, возникающие в связи с дорогостоящим лечением, и в конечном итоге способствует инвалидизации больных.
Жизненно опасные осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта, такие как: желудочно-кишечное кровотечение, перфорация кишечника, нарушения проходимости кишечника возникают у 1-1,5 на 100 больных, регулярно принимающих нестероидные противовоспалительные препараты (Носков С. М., 2006; Пузин С. Н., Лаврова Д. И., Дымочка М. А. 2011). При этом осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта в 2 раза чаще, чем в популяции, являются причиной гибели пациентов с суставными заболеваниями. Более чем у 10% пациентов при эндоскопическом исследовании выявляются язвы желудка или двенадцатиперстной кишки, а у 20-30% больных возникает диспепсия (Цвингер С. М., 2011).
В Российской Федерации проблема патологии желудочно-кишечного тракта у
больных ревматическими заболеваниями, принимающими нестероидные
противовоспалительные препараты (НПВП), представляется достаточно серьезной. Отдельные работы, проведенные в последнее десятилетие позволяют утверждать, что патология желудочно-кишечного тракта возникает у больных в России не реже, чем в США или Западной Европе. Напротив, в России имеется ряд факторов, которые позволяют прогнозировать большую частоту тяжелых желудочно-кишечных осложнений. Это широкое использование наиболее опасных в плане развития нежелательных эффектов НПВП (т.н.
«рецептурных») и относительно редкое применение селективных ингибиторов
циклоксигеназы-2 (с-НПВП), в ряде случаев пренебрежение со стороны врачей к вопросам профилактики (связанное, в первую очередь, с отсутствием четких знаний по данной проблеме), использование малоэффективных методов профилактики и др.(Реброва О. Ю., 2002; Симчева В. М., 2008).
Неблагоприятной особенностью НПВП является развитие, помимо поражений верхних отделов желудочно-кишечного тракта, поражений печени, которые могут варьировать от выраженного холестаза до острого токсического гепатита L.A., E., M. M., 2009).
В патогенезе НПВП-ассоциированных поражений печени обсуждается роль блокады ферментных систем цикла Кребса и разобщения окислительного фосфолирирования (по типу синдрома Рейе) в митохондриях гепатоцитов, блокады фосфодиэстеразы IV, нарушения экскреции желчи вследствие образования объемных комплексов метаболитов НПВП с желчными кислотами, энтеропеченочной рециркуляции НПВП, а также иммунологических нарушений (Gegout P. P., Francin P. J., Mainard D., 2008).
Вместе с тем, четких данных о механизмах формирования поражения печени на фоне терапии НПВП, а также методах их ранней диагностики и лечения в современной литературе не встречается, поэтому комплексное клинико-патогенетическое исследование с анализом ведущих патогенетических факторов поражения органов желудочно-кишечного тракта на фоне терапии НПВП с последующей разработкой методов оптимизации их диагностики и лечения представляет несомненный научно-практический интерес, что и послужило выбору цели исследования.
Степень разработанности темы исследования. В литературе имеются сведения об изолированном поражении желудка у пациентов находящихся на длительном лечение препаратами из группы НПВП (Алексеенко Е. Ю., 2011; Фоломеева О. М., 2007; Devaraj S.,Torok N., Dasu M. R., 2008).Также имеются данные о связи приема НПВП с формированием токсического поражения печени L. A., E., M. M., 2009).Установлено, что риск формирования НПВП-ассоциированной гастропатии, лекарственного гепатита, ассоциированного с приемом НПВП определяется как длительностью терапии, так и видом принимаемого пациентов препарата.
Однако в современной литературе отсутствуют сведения об особенностях клинического течения, факторах риска формирования сочетанных поражений органов желудочно-кишечного тракта, в частности НПВП–ассоциированного поражения слизистой оболочки желудка и печени у пациентов с остеоартрозом, находящихся на длительной терапии НПВП. Кроме того, ранее не оценивались уровни матриксных металлопротеиназ и
их тканевых ингибиторов в сыворотке крови у больных с сочетанным НПВП– ассоциированным поражением слизистой оболочки желудка и печени у больных остеоартрозом.
Неизученным остается вопрос об эффективности, противорецидивной терапии у больных с остеоартрозом с развившимся НПВП–ассоциированным поражением слизистой оболочки желудка и печени, нуждающихся в дальнейшем продолжении лечения препаратами из группы НПВП.
Проведение подобного рода исследований открывает перспективы в понимании механизмов развития и прогрессирования сочетанных поражений органов желудочно-кишечного тракта на фоне длительного приема препаратов из группы НПВП, а также позволяет практическому врачу подобрать пациентам с высоким риском формирования сочетанной патологии наиболее рациональную и безопасную схему лечения.
Цель исследования. Оптимизировать тактику ведения больных остеоартрозом с развившимся сочетанным НПВП–ассоциированным поражением слизистой оболочки желудка и печени.
Задачи исследования:
-
Выявить факторы риска формирования сочетанного НПВП–ассоциированного поражения слизистой оболочки желудка и печени у больных остеоартрозом.
-
Оценить возможное участие ММП-9 и ТИМП-1 в механизмах формирования сочетанного НПВП–ассоциированного поражения слизистой оболочки желудка и печени.
-
Разработать эффективную и безопасную схему противорецидивной терапии НПВП– ассоциированных поражений слизистой оболочки желудка и печени у больных с остеоартрозом при необходимости дальнейшего их применения.
Научная новизна исследования. Впервые проведено изучение факторов риска возникновения сочетанного НПВП–ассоциированного поражения слизистой оболочки желудка и печени у больных остеоартрозом на основании которого выявлены статистически значимые факторы формирования сочетанной патологии (возраст старше 56 лет, ранее установленные в анамнезе заболевания: гастрит, язвенная болезнь желудка, гепатит, ИМТ более 30 кг/м2, курение с индексом курильщика 200 и более и прием в течение последнего года трех и более различных НПВП). Установлено, что повышение уровня ММП-9 ассоциировано с формированием сочетанного поражения слизистой оболочки желудка, с гепатоцеллюлярным вариантом поражения печени у больных с остеоартрозом на фоне приема НПВП. Разработана тактика оптимального и безопасного режима ведения пациентов с сочетанной патологией с учетом факторов риска, при необходимости дальнейшего продолжения лечения остеоартроза с использованием НПВП.
Теоретическая и практическая значимость. Получены новые данные об особенностях течения сочетанного НПВП–ассоциированного поражения слизистой оболочки желудка и печени у больных остеоартрозом, выявлены факторы риска формирования сочетанной патологии у лиц находящихся на длительной терапии препаратами из группы НПВП. По материалам исследования разработаны методические рекомендации «Факторы риска и оптимизация ведения больных сочетанным НПВП–ассоциированным поражением слизистой оболочки желудка и печени у больных остеоартрозом» утвержденные Министерством здравоохранения Омской области для врачей терапевтов, врачей общей врачебной практики, гастроэнтерологов по оптимизации противорецидивной терапии НПВП -ассоциированных поражений слизистой оболочки желудка и печени у больных с остеоартрозом при необходимости дальнейшего их применения.
Методология и методы исследования. Диссертационное исследование представляет собой прикладное научное исследование, в котором на основании изучения клинических проявлений, факторов риска, изменений лабораторных показателей, эндоскопических и сонографических параметров, а также оценки эффективности противорецидивной терапии больных остеоартрозом с развившемся сочетанным НПВП–ассоциированным поражением слизистой оболочки желудка и печени, решена задача рациональной и безопасной терапии данной категории пациентов.
Объект исследования: 84 больных остеоартрозом с развившимся сочетанным НПВП– ассоциированным поражением слизистой оболочки желудка и печени.
Предмет исследования: клинические, лабораторные, эндоскопические,
эластометрические, сонографические признаки, характеризующие течение сочетанного НПВП–ассоциированного поражения слизистой оболочки желудка и печени.
Гипотеза исследования: наличие определенных факторов риска у больных с
остеоартрозом увеличивает вероятность формирования сочетанного НПВП–
ассоциированного поражения слизистой оболочки желудка и печени, при необходимости дальнейшего использования в лечении пациентов с остеоартрозом НПВП, назначение эффективной и безопасной схемы терапии уменьшает количество случаев поражений слизистой оболочки желудка и печени.
Исследование выполнялось на базе БУЗОО «Городская поликлиника № 2» города Омска; проведение оценки уровней матриксной металлопротеиназы-9, тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ-1 – на базе Центральной научно–исследовательской лаборатории Омского государственного медицинского университета.
Статистические методы включали в себя процедуры описательной статистики, параметрической и непараметрической аналитической статистики, корреляционный анализ.
Статистическая обработка материалов осуществлялась с использованием программных пакетов программ Microsoft Excel, STATISTICA v.6.0.
Положения, выносимые на защиту:
-
Факторами риска развития сочетанного НПВП–ассоциированного поражения слизистой оболочки желудка и печени являются: возраст старше 56 лет, ранее установленные в анамнезе заболевания – гастрит, язвенная болезнь желудка, гепатит, ИМТ более 30 кг/м2, курение с индексом курильщика 200 и более и прием в течении последнего года трех и более различных НПВП. Общим патогенетическим фактором формирования сочетанного поражения печени и слизистой оболочки желудка у больных остеоартрозом на фоне терапии НПВП является повышение активности матриксной металлопротеиназы-9.
-
Одномоментное назначение схемы терапии остеоартроза препаратом напроксен с дополнительным включением эзомепразола и урсодезоксихолевой кислоты способствует прерыванию патогенетического «каскада» за счет снижения активности ММП-9 и повышения активности её физиологического антагониста ТИМП-1, что сопровождается достижением эндоскопической ремиссии НПВП–гастропатии и нормализации показателей печеночных ферментов без прекращения базисного противовоспалительного лечения остеоартроза.
Степень достоверности и апробация результатов исследования. Достоверность результатов исследования, обоснованность положений, выносимых на защиту, и выводов, основывается на достаточной по объему исследовательской выборке, адекватной постановке цели и задач для ее достижения, достаточном количестве проработанных современных литературных источников, позволяющих сформулировать рабочую гипотезу исследования; рациональных методах статистической обработки полученных результатов с применением пакета программ Microsoft Excel, STATISTICA v.6.0.
Результаты исследования используются в работе БУЗОО «Городская поликлиника № 2» города Омска, в бюджетных учреждениях Министерства здравоохранения Омской области. По теме диссертации опубликовано 7 научных работ, из них 3 статьи в журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации для публикации материалов диссертационных работ, 1 методические рекомендации регионального уровня.
Личное участие автора в получении результатов, изложенных в диссертации. При проведении настоящей работы автором проведен тщательный анализ современных отечественных и зарубежных публикаций по теме диссертации, сформулирована цель исследования и задачи для ее достижения. Автором лично осуществлены первичный отбор пациентов, согласно критериям включения и исключения, назначение им обследования и
лечения; анализ полученных клинических, лабораторных, инструментальных данных, статистическая обработка собранного материала и написание всех глав диссертации. На основании результатов исследования автор самостоятельно обоснованно сформулировала выводы и практические рекомендации, подготовила к публикации тезисы, статьи, методические рекомендации по теме диссертации; создала базу данных.
Современные взгляды на поражения органов желудочно-кишечного тракта на фоне терапии НПВП
В настоящее время известно, что НПВП ингибируют фермент циклооксигеназу (ЦОГ), следствием этого является блокада синтеза простагландинов слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта [24]. Этот фермент имеет два изомера - ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Считается, что ЦОГ-1 - фермент, регулирующий синтез простагландинов, участвующих в цитопротекции, регуляции сосудистого тонуса и других процессах; этот фермент способствует также образованию простациклина, который и обеспечивает цитопротективные свойства слизистой оболочки желудка. ЦОГ-2 - фермент, более связанный с синтезом простагландинов в зоне воспаления, - влияет на активацию воспалительного процесса [29].
В то время как препараты из группы НПВП являются очень эффективными средствами для лечения боли, их использование связано с потенциально неблагоприятными осложнениями со стороны желудочно-кишечного тракта, такими как формирования диспепсии, язв и кровотечения [11]. У лиц, принимающих НПВС, проявления диспепсии могут встречаться у 50%, а язвенной болезни у 20% [16]. Приблизительно у 15 - 30% лиц принимающих НПВП эндоскопически выявляются язвы желудка или двенадцатиперстной кишки, которые клинически протекают бессимптомно [19]. Эпидемиологические исследования позволяют предположить, что длительное применения НПВП увеличивает риск осложнений со стороны верхних отделов ЖКТ от двух до шести раз [33].
В литературе имеются данные, что частота ежегодных смертельных случаев в Соединенных Штатах Америки от осложнений НПВП ассоциированной язвенной болезни (перфорация и кровотечение) составляет от 3200 до 16500 по разным данным [97, 190, 196]. Кроме того, по эпидемиологическим оценкам, около 100000 госпитализаций происходят каждый год в США в связи с НПВП-ассоциированными перфорацими язв и кровотечением [134].
Затраты, связанные с осложнениями применения НПВП является существенными и позволяют предположить, что на каждый $ 1 потраченный на НПВС, $ 0,66 до $ 1,25 тратится на предотвращение и лечение НПВП-ассоциированных неблагоприятных последствий на органы желудочно-кишечного тракта [154].
Определенное значение в развитии НПВП-гастропатии отводится сульфиду азота [128]. Данное вещество представляет собой эндогенный газообразный медиатор, вызывающий вазодилятацию и вырабатывающийся у млекопитающих и человека с помощью цистатионин бета-синтазы и цистатионин гамма-лиазы. В экспериментальных исследованиях на животных было установлено, что сульфид азота уменьшает кровоток в сосудах слизистой оболочки желудка и уменьшает ассоциированную с ацетилсалициловой кислотой лейкоцитарную инфильтрацию в мезентериальных венулах, при этом не подавляя простагландин Е2, синтезируемый НПВП. Следовательно, сульфид азота рассматривается как важный физиологический регулятор слизистой оболочки желудка при приеме НПВП. В последнее время на основании выявленного положительного действия азота на слизистую оболочку был разработан новый класс нестероидных противовоспалительных препаратов, которые являются более безопасными для желудочно-кишечного тракта, за счет добавления оксида азота (NO) к НПВП. Эта группа называется ЦОГ-ингибирующие донаторы оксида азота [60]. Данный класс препаратов помимо повышения защиты слизистых оболочек, предотвращают последствия НПВП-индуцированного подавления синтеза простагландинов, что приводит к снижению микроциркуляции в слизистой оболочки, а также активацию тромбоцитов [68]. Интересной особенностью этих препаратов является то, что высвобождение оксида азота ацетилсалициловой кислотой, а также флурбипрофеном, диклофенаком и кетопрофеном, полностью сохраняет их противовоспалительное действие, заметно уменьшая риск гастропатии.
При экспериментальной оценке влияния аспирина на состояние слизистой оболочки желудка [138] было отмечено, что данный препарат способствует развитию повреждения слизистой не простагландиновыми механизмами, а, по-видимому, токсическим воздействием на клетки лизофосфатидилхолина. Кроме того, при исследовании свойств аспирина было отмечено, что данный препарат вызывает парадоксальное повышение содержания простагландина Е(2) в слизистой оболочки желудка, стимулируя определенный защитный эффект.
Определенное значение в формировании индуцированных приемом НПВП язв желудка играет снижение содержания муцина-1 в слизистой оболочки желудка у Helicobacter pylori (Нр)-негативных пациентов, что по-видимому, может быть связано со снижением на фоне терапии НПВП синтеза простагландина Е [144]. Кроме того, известно, что прием аспирина и других НПВП ингибируют циклооксигеназу слизистых оболочек, которая отвечает за поддержание гомеостатических механизмов секреции и накопления муцина в слизистой оболочке желудка [201].
При экспериментальных исследованиях было отмечено [218], что протективным влиянием на слизистую оболочку желудка при язвах, индуцированных приемом аспирина, обладает трансформирующий фактор роста альфа. Помимо защитного действия трансформирующий фактор роста альфа усиливает заживление язвенного дефекта. Одним из наиболее важных факторов риска формирования НПВП-гастропатий, является пожилой возраст [194]. Данный факт объясняется вовлечением артериолосклероза в патогенетический механизм формирования язвенных дефектов у пожилых людей при НПВП-гастропатии [94].
При оценке механизмов влияния индометацина на слизистую оболочку желудка было отмечено, что данный препарат нарушает регуляцию трефоил факторных пептидов, физиологическая роль которых состоит в поддержании целостности слизистой оболочки желудка [192]. Следовательно, данный механизм является одним из факторов формирования НПВП-гастропатий при использовании данного препарата.
Важное значение в механизмах формирования индометацин индуцированных повреждений слизистой оболочки желудка отводится сурвивину [89]. Данное вещество представляет собой белок, обладающий антиапоптозной активностью. В экспериментальных исследованиях на животных было отмечено значительное снижение уровня сурвивина у животных с индометацин-индуцированным повреждением желудка, и степень снижения ассоциировалась с более глубокими и выраженными повреждениями.
Одним из важных механизмов формирования повреждений слизистой оболочки желудка при назначении индометацина является увеличение синтеза лейкотриена-4 в слизистой оболочке [80]. Эффективным средством, блокирующим синтез лейкотриена-4, является ликофелон, двойной ингибитор циклоксигеназы -5-липоксигеназы, что было доказано в экспериментальных исследованиях на животных.
В механизмах повреждения слизистой оболочки желудка при НПВП-гастропатии включается плазминогенный активатор урокиназного типа и его рецептор, находящиеся в желудочных фибробластах и способствующий выработки простагландина Е2 [93]. Прием НПВП резко подавляет синтез плазминогенного активатора урокиназного типа, а, следовательно, и продукцию эндогенного простагландина. У пациентов на фоне повреждения слизистой оболочки желудка при лечении НПВП и сопутствующего сахарного диабета возможно присоединение вторичной инфекции, в частности формирования энтерококкового гастрита, поэтому необходимо уделять особое внимание пациентам с сахарным диабетом, находящимся на длительной терапии НПВП [109].
В последние годы важное значение уделяется связи патологии верхних отделов желудочно-кишечного тракта, ассоциированной с приемом НПВП и инфекции Hp [110]. Отмечена высокая частота Нр у пациентов с НПВП гастропатией, особенно у лиц принимающих новые препараты из группы ЦОГ-2 ингибиторов [9]. При проведенном мета-анализе эффективности эрадикации Нр у пациентов с НПВП-гастропатией было отмечено [112], что эрадикационная терапия у данной категории в целом снижает риск возникновения пептической язвы. В тоже время делается заключение, что эрадикационная терапия менее эффективна в лечении пациентов с НПВП-гастропатиями по сравнению с поддерживающей терапией блокаторами водородно-калиевой помпы [132]. Согласно мнению [135] эрадикация Нр не имеет клинически значимых побочных эффектов в отношении сроков заживления и предотвращения формирования язв у пациентов, принимающих НПВП. В исследовании [147] было выявлено, что эрадикационная терапия может предотвратить повреждения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки у пациентов находящихся на длительном лечении среднетерапевтическими дозами аспирина. Однако, с этим согласны не все исследователи. В двойном слепом плацебо контролируемом исследовании [148] было продемонстрировано, что эрадикация Нр у пациентов, получающих длительную терапию НПВП, не позволяет предотвратить формирование язвенных дефектов.
Перспективы лечения и профилактики поражений ЖКТ, ассоциированных с терапией НПВП
Важное значение в современной литературе отводится перспективам медикаментозной профилактики формирования НПВП-ассоциированных поражений желудка, печени, кишечника, исходя из выясненных механизмов развития данной патологии.
Одну из ключевых ролей в стимуляции рубцевания язвенного дефекта отводится простангландину [65], который синтезируется в клетках слизистой оболочки с помощью циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1) и циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2). Высокие показатели ЦОГ-2 протеина в краях хорошо рубцующейся язвы, подтверждают важную роль данного механизма в процессе заживления. В проведенных экспериментальных исследованиях на животных с оценкой ЦОГ-2 протеина, простагландина-Е2 и миелопероксидазной активности при язвах, индуцированных назначением ацетилсалициловой кислоты и леченных омепразолом, мизопростолом и селективным ЦОГ-2 ингибитором целекоксибом, было отмечено, что омепразол значительно повышал уровень ЦОГ-2 протеина, простагландина-Е2 и понижал миелопероксидазную активность, тем самым в 89,7% приводил к эффективному рубцеванию язвенного дефекта [61]. Аналогичные тенденции прослеживались при назначении мизопростола, однако показатели ЦОГ-2 протеина были значительно меньше и отмечалось более медленное рубцевание язвенного дефекта [77]. Целекоксиб продемонстрировал низкую активность в отношении выработки ЦОГ-2 протеина и такую же активность в отношении рубцевания язвенного дефекта [95]. Следовательно, по результатам исследования делается вывод о том, что индукция препаратами выработки ЦОГ-2, приводящая к увеличению синтеза простагландина является ведущим показателем оценки эффективности медикаментов при лечении НПВП гастропатии. Использовать целекоксиб в качестве перспективной альтернативы предлагают исследователи [112], которые доказали, что по своим анальгетическим свойствам данный препарат сравним с обычными НПВП, а в дозе 200 мг/кг он не оказывает повреждающего действия на слизистую оболочку желудка. Имеются данные о положительном эффекте другого селективного ЦОГ-2 ингибитора этодолака, который показал высокую эффективность в экспериментальных исследованиях на животных [114]. Данный препарат показал клинически выраженную противовоспалительную и противоболевую активность при безопасности для желудка, в сравнении с диклофенаком и индометацином.
В исследовании, проведенном [87] среди пациентов с ревматоидным артритом, получающим длительную терапию НПВП проводилась оценка перспективности профилактического приема у этой категории больных блокаторов Н-К помпы, Н2-гистаминоблокаторов и аналогов простагландина-Е1. При этом частота формирования пептической язвы была значительно ниже у пациентов, принимающих фамотидин в дозе 20 мг/день. Исходя из полученных результатов, авторами делается вывод, что Н2-гистаминоблокаторы будут являться одними из важнейших профилактических препаратов у пациентов нуждающихся в длительном применении НПВП терапии. В то же время другими авторами признается более рациональным использование блокаторов Н-К помпы для профилактики развития НПВП-гастропатий [68]. Так [110] было доказано, что ингибиторы протоновой помпы являются наиболее предпочтительными препаратами у пожилых пациентов, которым необходима терапия НПВП. В настоящее время активно разрабатываются комбинированные препараты для длительного лечения заболеваний суставов, которые в своем составе содержат фиксированные комбинации НПВП с ИПП и Н2-гистаминоблокаторами. Результаты исследования [157] в котором проводилась оценка эффективности и безопасности комбинированного препарата содержащего ибупрофен и фамотидин на 3 фазе исследования (NCT00984815) показали, что спустя 6 месяцев лечения отмечалась хорошая переносимость терапии и снижение числа пациентов, у которых были диагностированы эрозивно-язвенные дефекты.
Определенное значение в профилактики НПВП-гастропатий отводится кальцитонин ген-связанному пептиду, который защищает слизистую оболочку желудка от повреждения ацетилсалициловой кислотой [108]. Активатором высвобождения кальцитонин ген-связанного пептида является рутаэкарпин, который активирует ваниллоидные рецепторы, а те в свою очередь способствуют высвобождению пептида. Следовательно, рутаэкарпин может быть использован, исходя из своих протективных свойств как средство профилактики НПВП-гастропатий.
Для оценки роли L-аргинина в профилактике развития НПВП-гастропатий проводились экспериментальные исследования [116] при которых L-аргинин назначался совместно с ибупрофеном, и проводилось сравнение с изолированным назначением ибупрофена. При этом было отмечено, что комбинированное назначение L-аргинина с ибупрофеном улучшает прогноз после формирования повреждения слизистой оболочки желудка от НПВП за счет усиления выработки эндогенного простагландина и простагландина-2, что в конечном итоге приводило к усилению роста сосудов в пораженной области.
В недавно проведенном экспериментальном исследовании было показано положительное влияние магния на формирование индометацин индуцированных язв желудка [80]. При назначении магния в дозе 500 мг на кг массы тела экспериментального животного отмечалось уменьшение частоты формирования язвенных дефектов на прием индометацина, что связывается с возможным его эффектом на уменьшение числа париетальных клеток и увеличение числа слизь продуцирующих клеток.
В экспериментальных исследованиях была показана положительная роль препарата ресвератрол в отношении повреждения слизистой оболочки желудка как у больных с наличием, так и отсутствием микроорганизма Helicobacter pylori в слизистой оболочке желудка, обладающего выраженной антиоксидантной активностью [178]. Аналогичным действием в отношении формирования язв индуцированных приемом индометацина, как было показано также в экспериментальных исследованиях, обладает препарат тригонеллин, который помимо антиоксидантной активности дополнительно имеет противовоспалительное и антиапототическое действие [168].
Результаты экспериментальных исследований позволили выявить, что экстракт листьев Spondiasmombin Linn (Anacardiaceae) и Ficusexasperata Valh (Moraceae) при язвенных дефектах слизистой оболочки желудка, вызванных приемом индометацина, способствуют повышению в краях язвенных дефектов содержания супероксидисмутазы и муцина на основании чего делатся вывод об антиоксидантном эффекта данных экстрактов и возможности применения его в будущем для профилактики НПВП-гастропатии у людей [127]. Аналогичные результаты в отношении язвенных дефектов слизистой оболочки желудка, вызванных приемом индометацина были показаны в отношепии Aloevera применение которого сопровождалось снижением оксидативного стресса у экспериментальных животных и улучшением гистологической картины слизистой оболочки желудка [94].
В современной научной литературе определенное значение в механизмах повреждения целостности ткани и процессах репарации отводится матриксным металлопротеазам [141]. Для оценки роли металлопротеаз при индометацин индуцированных язвах проводилось назначение в эксперименте препарата куркумин, обладающего выраженными антиоксидантными и противовоспалительными свойствами и регулирующим активность металлопротеаз [144]. Результаты данного исследования показали, что назначение куркумина приводит к ингибированию синтеза матриксной металлотротеазы-9, что значительно усиливает заживление язвенного дефекта и оправдывает применение куркумина в качестве профилактики НПВП-гастропатий.
Хорошим профилактическим эффектом в отношении развития НПВП гастропатии обладает препарат эзомепразол (нексиум) [107]. В экспериментальных исследованиях на животных было показано, что данный препарат усиливает выработку свободных радикалов в ткани с усилением активности антиоксидантной защиты желудка, что позволяет использовать данный препарат для профилактики развития НПВП-гастропатий.
Для профилактики формирования НПВП-гастропатий проводились экспериментальные исследования оценки эффективности комплекса диклофенак + цинк [101]. При этом были получены достаточно обнадёживающие результаты, которые дали исследователям основание говорить о данном комплексе как возможной альтернативе изолированной терапии диклофенаком в плане безопасности для слизистой оболочки желудка. Аналогичные результаты были получены при сравнении эффективности комплекса цинк-теноксикам в сравнении с изолированной терапией теноксикамом [109]. При этом было показано, что при лечении комплексом содержащим цинк, значительно снижается риск формирования повреждения желудка.
Факторы риска формирования сочетанного НПВП-ассоциированного поражения слизистой оболочки желудка и печени у больных остеоартрозом
Для углублённого изучения причин и факторов, способствующих формированию ОА, нами были оценены особенности медико–биологических и социальных факторов, влияющих на формирование и течение данного заболевания. Проведение оценки наличия у пациентов факторов риска формирования сочетанного НПВП–ассоциированного поражения слизистой оболочки желудка и печени проводилось путем заполнения опросника включающего такие графы как: ФИО, возраст, пол, масса тела, рост, дата постановки диагноза (остеоартроза), прием в течении последнего года НПВП, употребление табачных изделий (количество выкуриваемых сигарет за сутки), алкоголя, физическая активность, наличие в анамнезе таких симптомов как: изжога, болей в пилородуоденальной зоне, в области правого подреберья, наличие ранее установленных заболеваний: гастрита, язвенной болезни желудка, гепатита. Также учитывались особенности фиброгастродуоденоскопических и ультразвуковых параметров.
При проведении обработки полученных результатов были выделены 7 статистически значимых факторов риска формирования сочетанного НПВП-ассоциированного поражения слизистой оболочки желудка и печени у пациентов остеоартрозом, находящихся на длительной терапии НПВП (таблица 3.1). Доля лиц старших возрастных групп (старше 56 лет) в группе пациентов с остеоартрозом, принимающих на протяжении 6 месяцев НПВП, без патологии со стороны желудочно-кишечного тракта составляла 39,4% (95% ДИ=37,5-49,6), а среди пациентов с остеоартрозом принимающих на протяжении 6 месяцев НПВП и имеющих ассоциированное поражение слизистой оболочки желудка и печени – 65,4% (95% ДИ=51,6-74,8). Показатель отношения шансов (ОШ) развития осложнений со стороны органов желудочно-кишечного тракта у пациентов с остеоартрозом старших возрастных групп, принимающих на протяжении 6 месяцев НПВП, был статистически значимым P 0,05 и свидетельствовал о двукратном увеличении риска развития НПВП–ассоциированного поражения слизистой оболочки желудка и печени по сравнению с пациентами более молодого возраста (ОШ – 2,0; 95% ДИ=1,4- 3,6).
Наличие ранее установленного в анамнезе Нр-ассоциированного гастрита было выявлено у 59,2% (95% ДИ=51,5-65,4) больных с остеоартрозом принимающих на протяжении 6 месяцев НПВП без патологии со стороны желудочно-кишечного тракта, а среди больных с остеоартрозом принимающих на протяжении 6 месяцев НПВП и имеющих ассоциированное поражение слизистой оболочки желудка и печени показатель достигал 96,5% (95% ДИ=87,6-100,0). Показатель отношения шансов развития осложнений со стороны органов желудочно-кишечного тракта у пациентов с отягощенным анамнезом был статистически значимым (Р=0,001) и свидетельствовал о более чем шестикратном увеличении риска развития НПВП–ассоциированного поражения слизистой оболочки желудка и печени в сравнении с больными без отягощенного анамнеза (ОШ – 6,2; 95% ДИ=1,5-18,5).
Наличие ранее установленной в анамнезе язвенной болезни желудка было установлено у 21,2% больных с остеоартрозом принимающих на протяжении 6 месяцев НПВП без патологии со стороны желудочно-кишечного тракта, а среди больных с остеоартрозом принимающих на протяжении 6 месяцев НПВП и имеющих ассоциированное поражение слизистой оболочки желудка и печени показатель достигал 58,3% (ОШ – 2,6; 95% ДИ=1,2-15,6) (Р=0,01).
Наличие ранее установленного в анамнезе гепатита было установлено у 29,6% больных с остеоартрозом принимающих на протяжении 6 месяцев НПВП без патологии со стороны желудочно-кишечного тракта, а среди больных с остеоартрозом принимающих на протяжении 6 месяцев НПВП и имеющих ассоциированное поражение желудка и печени показатель достигал 68,7% (ОШ -3,9; 95% ДИ=2,5-11,1) (Р 0,05).
Наличие в анамнезе курения с индексом курильщика 200 и более выявлялось у 35,3% больных с остеоартрозом, принимающих на протяжении 6 месяцев НПВП, без патологии со стороны желудочно-кишечного тракта (95% ДИ =29,7-52,8), а среди больных с остеоартрозом принимающих на протяжении 6 месяцев НПВП и имеющих ассоциированное поражение слизистой оболочки желудка и печени – 59,6% (95% ДИ=48,4-65,7). Показатель отношения шансов (ОШ) развития осложнений со стороны органов желудочно-кишечного тракта у пациентов с наличием в анамнезе курения был статистически значимым (Р 0,05) и свидетельствовал о более чем двукратном увеличении риска развития НПВП-ассоциированного поражения слизистой оболочки желудка и печени при наличии в анамнезе курения (ОШ – 2,4; 95% ДИ=1,6- 4,7).
Индекс массы тела более 30 выявлялся у 25,3% больных с остеоартрозом принимающих на протяжении 6 месяцев НПВП без патологии со стороны желудочно-кишечного тракта (95% ДИ=21,7-32,7), а среди больных с остеоартрозом принимающих на протяжении 6 месяцев НПВП и имеющих ассоциированное поражение слизистой оболочки желудка и печени – 70,2% (95% ДИ=67,2-90,8). Показатель отношения шансов (ОШ) развития осложнений со стороны органов желудочного кишечного тракта у пациентов с ожирением был статистически значимым (Р=0,01) и свидетельствовал о более чем шестикратном увеличении риска развития НПВП-ассоциированного поражения слизистой оболочки желудка и печени (ОШ – 6,4; 95% ДИ=3,1- 19,8).
Обращало на себя внимание, что у 52,1% (95% ДИ=45,5-60,1) пациентов основной группы отмечался прием в течение последнего года 3 и более различных НПВП, которые данные лица самостоятельно периодически меняли один на другой, при этом в группе сравнения таких лиц было только 19,1% (95% ДИ =15,4-26,3). Показатель отношения шансов (ОШ) развития сочетанного НПВП ассоциированного поражения слизистой оболочки желудка и печени у пациентов в течение последнего года принимающих 3 и более различных препаратов из группы НПВП был статистически значимым (Р=0,01) и свидетельствовал о более чем двукратном увеличении риска развития НПВП-ассоциированного поражения слизистой оболочки желудка и печени (ОШ – 2,3; 95% ДИ=1,4-14,2).
Исследование прогностической значимости других оцениваемых факторов риска не выявило статистически значимого увеличение риска формирования сочетанного НПВП-ассоциированного поражения слизистой оболочки желудка и печени у больных остеоартрозом принимающих на протяжении 6 месяцев НПВП.
Резюме. Результаты проведенного в данной главе раздела работы показали, что статистически значимыми факторами риска формирования сочетанного НПВП-ассоциированного поражения слизистой оболочки желудка и печени явились: возраст пациентов более 56 лет, ранее установленный в анамнезе Нр-ассоциированный гастрит, ранее установленная в анамнезе язвенная болезнь желудка, ранее установленный в анамнезе гепатит, ИМТ более 30 кг/м2, курение с индексом курильщика 200 и более и прием в течение последнего года 3 и более различных препаратов из группы НПВП.
Принципы рациональной дифференцированной противорецидивной терапии больных остеоартрозом с развившимся сочетанным НПВП-ассоциированным поражением слизистой оболочки желудка и печени
В последние годы ведется поиск препаратов для патогенетической терапии больных остеоартрозом. Не менее актуальной проблемой становится тактика ведения пациентов с остеоартрозом, которым необходим длительный прием НПВП.
В настоящее время все больше появляется данных о том, что длительное профилактическое применение гастропротективных препаратов у таких пациентов способствует уменьшению риска развития осложнений со стороны желудка.
Однако системные исследования подбора данных препаратов у пациентов ссочетанным НПВП–ассоциированным поражением слизистой оболочки желудка и печени представляют определённую редкость. Также довольно неизученной является проблема рационального подбора гепатопротективного препарата у данной категории пациентов, нуждающихся в продолжение приема НПВП. Исходя из этого нами был проведен 3 этап исследования для чего было обследовано 84 больных с развившемся НПВП-ассоциированным поражением слизистой оболочки желудка и печени
Все обследованные больные в зависимости от назначаемой терапии были рандомизированы методом «лотерейной рандомизации» на 3 группы. Первую группу составили 20 пациентов с остеоартрозом, которым назначались эзомепразол (нексиум) 40 мг 1 р/д + неселективный НПВП (напроксен 500 мг 1 р/д) + эссенциале по 2 табл 3 раза в день сроком 3 месяца.
Вторую группу составили 26 пациентов с остеоартрозом, получавшие диклофенак 50 мг 2 раза в день + омепразол (омез 20 мг) 2 раза в день + карсил по 2 драже 3 раза в день 3 месяца.
Третью группу составили 28 пациентов с остеоартрозом принимавшие неселективный НПВП напроксен 500 мг + эзомепразол (нексиум 40 мг 1/д) + урсодеоксихолевая кислота 10 мг на 1 кг веса больного вечером 3 месяца. Оценка результатов лечения проводилась через 3 месяца от начала терапии.
У всех больных проволилась оценка: общеклинических анализов крови и мочи. Проводили биохимическое исследование крови с определением уровня общего белка, активности аминотрансфераз (АлАТ, АсАТ, ЩФ, ГГТП, концентрации билирубина) до и после лечения. Проводился контроль ФГДС, УЗИ органов брюшной полости до и после лечения. Дополнительные лабораторные исследования включали определение концентрации матриксной металопротеиназы-9 и тканевого ингибитора матриксной металопротеиназы-1 до и после лечения.
При проведении оценки различий по снижению выраженности болей в суставах статистически значимых отличий между 3 группами пациентов через 3 месяца наблюдения не было (%2= 0,58, р = 0,463).
При анализе клинических проявлений, указывающих на поражение органов желудочно-кишечного тракта, через 3 месяца терапии значимых отличий по наличию жалоб на боли в подложечной области, в области правого подреберья, диспепсических расстройств между сравниваемыми группами также не отмечалось (х2= 0,002, р = 0,851; у = 0,02, р = 0,782; у = 0,48, р = 0,429 соответственно). По-видимому, данный факт мог быть обусловлен наличием анальгетического эффекта НПВП и добавлением препаратов из группы ингибиторов протонной помпы и гепатопротекторов. При оценке лабораторных показателей у больных с сочетанным НПВП-ассоциированным поражением слизистой оболочки желудка и печени до и после трехмесячного курса лечения было выявлено снижение уровня биохимических показателей крови (АлАТ, АсАТ) во всех трех группах, но в большей степени статистически значимо у пациентов принимавших комбинацию: неселективный НПВП (напроксен) + эзомепразол (нексиум) + урсодеоксихолевая кислота (таблица 5.1).
Оценивая показатели матриксных металлопротеиназ была выявлена следующая особенность – у больных первой, второй группы отмечалось некоторое снижение медианы ММП-9 при повышении концентрации ТИМП-1. У больных третьей группы отмечалось статистически значимое снижение медианы ММП-9 в сравнении с исходным показателям до терапии (p=0,001), при одновременном статистически значимом повышении показателя ТИМП-1 (p=0,003).
Как видно из представленной таблицы у всех трех групп пациентов после проведенной терапии отмечалось улучшение структурного состояния ткани печени, при этом у больных в третьей группы было выявлено статистически значимое увеличение числа пациентов с F0 до 53,2% и уменьшение числа пациентов с F1 до 25%.
При проведении оценки показателей качества жизни у обследованных пациентов были выявлены следующие результаты, которые отражены в таблице 5.4.
Как видно из представленной таблицы 5.4, при оценке параметров качества жизни пациентов через 3 месяца после проведенного лечения, отмечалось статистически значимое улучшение показателей, отражающих физическое и психическое здоровье у всех групп пациентов, получавших подобранную терапию, в сравнении с исходными показателями до лечения.
При этом показатели оценочных шкал у большинства пациентов, приближались к параметрам здоровых лиц из группы сравнения.
Резюме. Результаты проведенного и представленного в данной главе исследования показали, что назначение терапии у 3 групп пациентов с сочетанным НПВП-ассоциированным поражением слизистой желудка и печени сопровождалось улучшением структурно-функционального состояния слизистой оболочки желудка и печени у пациентов. Назначаемая комбинация -неселективный НПВП (напроксен 500 мг) + эзомепразол (нексиум 40 мг 1/д) + урсодеоксихолевая кислота 10 мг на 1 кг веса у больных остеоартрозом с развившемся сочетанным НПВП–ассоциированным поражением желудка и печени отличалась хорошей клинической переносимостью терапии, отсутствием эндоскопических изменений в желудке через 3 месяца терапии и статистически значимым улучшением лабораторных и структурных показателей со стороны печени.