Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 12
1.1. Клинико-функциональные характеристики НАЖБПЖ 12
1.2. Патогенетические аспекты формирования НАЖБПЖ при абдоминальном ожирении и МС 22
1.3. Роль кишечной эндотоксинемии в прогрессировании системного воспаления, метаболических нарушений и значение в прогрессировании НАЖБПЖ 31
Глава 2. Материалы и методы исследования 41
2.1. Дизайн исследования 41
2.2. Клиническая характеристика пациентов 44
2.3. Методы исследования 50
2.4. Методы статистического анализа 54
Глава 3. Результаты собственных исследований 56
3.1. Особенности УЗ характеристик поджелудочной железы и КТ ОБП у пациентов с абдоминальным ожирением и МС 56
3.2. Клинические особенности НАЖБПЖ и сопутствующая патология ЖКТ 60
3.3. Оценка внешнесекреторной функции ПЖ у пациентов с НАЖБПЖ 63
3.4. Особенности питания и двигательной активности пациентов с ожирением и МС, имеющих признаки НАЖБПЖ 70
3.5 Состояние липидного и углеводного обмена у больных с абдоминальным ожирением и МС и НАЖБПЖ. 78
3.6. Уровень кишечного эндотоксина и маркеров системного воспаления у больных с ожирением, метаболическим синдромом и НАЖБПЖ 91
Заключение 109
Выводы 124
Практические рекомендации 126
Приложение 127
Список литературы 128
- Клинико-функциональные характеристики НАЖБПЖ
- Роль кишечной эндотоксинемии в прогрессировании системного воспаления, метаболических нарушений и значение в прогрессировании НАЖБПЖ
- Оценка внешнесекреторной функции ПЖ у пациентов с НАЖБПЖ
- Уровень кишечного эндотоксина и маркеров системного воспаления у больных с ожирением, метаболическим синдромом и НАЖБПЖ
Клинико-функциональные характеристики НАЖБПЖ
Поджелудочная железа (ПЖ) – наиболее загадочный орган желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), имеющий смешанную функцию, включающую экзо-кринную или внешнесекреторную и эндокринную или внутреннюю секрецию. Внешнесекреторная часть ПЖ производит панкреатический сок, выделение которого в течении суток около 2 л. Он состоит из пищеварительных ферментов (на данный период выделено более 20 ферментов). Такой большой спектр ферментов выделяют ПЖ «королевой физиологии пищеварения» [41].
Проблема печени в аспекте метаболического синдрома изучена довольно подробно, вопросам ПЖ активное внимание стало уделяться не так давно, хотя проблема данного органа в свете ожирения описывалась более 50 лет назад. По аналогии с НАЖБП выделена НАЖБПЖ. Неалкогольная жировая болезнь поджелудочной железы (НАЖБПЖ) – это новый тип заболеваний ПЖ. Сегодня выделяются 2 ведущих морфологических варианта НАЖБПЖ – липоматоз поджелудочной железы (ЛПЖ) или стеатоз и хронический неалкогольный стеа-топанкреатит (ХНСП), которые являются клинико-морфологическими стадиями или фазами развития патологического процесса. При этом ЛПЖ-это дистрофически-дисметаболическое заболевание поджелудочной железы (ПЖ), характеризующиеся избыточным отложением жира в панкреоцитах и межклеточных структурах органа, с постепенным последующим нарушением функции ПЖ [43]. Стеатоз поджелудочной железы на сегодняшний момент остаётся мало изученным вопросом. Оцененный диапазон распространенности составляет от 16 до 35 процентов в нескольких отчетах, часто сочетающийся с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП) [189, 249]. По данным некоторых авторов (G. Forlani et al., G. Marchesini, 2004), НАЖБП регистрируется у 67% пациентов с МС. Другие же авторы (О.Н. Корнеева, 2011) отмечают, что НАЖБП выявляется в 100% при МС [53, 224, 193]. Проведенное недавнее проспективное когортное исследование с применением ультразвуковой диагностики и би-посии печени выявило бессимптомную НАЖБП у пациентов среднего возраста в 46,0 % случаев, стеатогепатит выявлен у 12,2 %. [51, 238, 239]. Распространённость НАЖБПЖ составляет в США – 27,8 %, в Китае – 12,9-16 % [24, 210]. В книге В.Т. Ивашкина и О.С. Шифрина «Хронический панкреатит и стеатоз поджелудочной железы» (2012 г.) описываютя основания того, что стеатоз ПЖ есть признак ожирения и может стать одним из критериев МС аналогично с НАЖБП. В тоже время формирование НАЖБП само влияет на развитие патологии поджелудочной железы [44].
Ранее стеатоз ПЖ расценивали как безобидное состояние, которое могло сопровождать другие заболевания, такие как гемохроматоз и разные вроджен-ные аномалии. Но сегодня отношение к этой проблеме изменилось, и стеатоз ПЖ расценивают как причину увеличения СД 2 типа и вклад в формирование особых форм экзокринной недостаточности ПЖ, хронического панкреатита и даже рака ПЖ. Это придает особую актуальность данной теме [232].
Вопросам звеньев патогенеза, клиническому течению и вариантам лечения НАЖБП посвящено немало работ и исследований на протяжении уже нескольких лет, проблеме развития стеатоза поджелудочной железы – лишь единичные зарубежные и отечественные работы. Исследования жирового перерождения тканей поджелудочной железы ведутся давно, но как нозология в практике врача она пока обсуждается мало и не получает должного внимания, и пациенты с такими изменениями не получают своевременного и должного лечения. Академическое изучение вопроса особенностей гистоморфологической структуры ПЖ у пациентов с ожирением с помощью биопсии врядли приемлемо по этическим соображениям [78].
Диагностика заболеваний поджелудочной железы до сих пор остаётся одним из самых сложных разделов современной гастроэнтерологии [30].
В 1926 г. Scaefer J.H. определил крреляционную взаимосвязь между массой ПЖ взрослого человека и общей массой организма. В 1933 г. Robertson Ogilvie проводил морфологический посмертный анализ поджелудочной железы у 19 пациентов с ожирением и 19 человек с нормальной массой тела. Он впервые описал стеатоз поджелудочной железы и обнаружил, что при нормальной массе тела в поджелудочной железе содержится 9% жира, а при наличае ожирения – 17%. При этом учёный описал также гипертрофию островков Лангер-ганса и изменения экзокринной функции ПЖ [201]. Позже, после появления ультразвуковой диагностики, компьютерной и магнитной томографии, было определено и достоверно доказано, что у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и атеросклерозом содержание жира в поджелудочной железе составляет более 25% [233].
В 1978 году Olsen T. S. по результатам аутопсии предложил определять 4 стадии стеатоза ПЖ: 1 стадия – участки с несколькими разрозненными адипо-цитами в паренхиме ПЖ, 4 стадия – с частичной или полной заменой экзокрин-ных долек ПЖ жировой тканью, и 2 и 3 стадия – с числом адипоцитов, промежуточным между 1 и 4 стадиями [201].
Поджелудочная железа является одним из самых уязвимых органов ЖКТ, поскольку играет центральную роль в обеспечении пищеварения. Сегодня любое заболевание ПЖ расценивается как заболевание, поражающее экскреторный и инкреторный отделы органа – так называемую «экзо-эндо ось» [44].
Научные труды свидетельствуют о том, что при высоком ИМТ повышен риск осложнений или более тяжелой формы течения панкреатита [56]. Инициирующим фактором развития патологии ПЖ при метаболическом синдроме (МС) становится воспаление, плотно связанное с жировым накоплением в железе при ожирении. Изменения ПЖ при МС вторичны на его фоне, при этом способствуют прогрессированию данного состояния и развитию осложнений, при этом замыкается порочный патогенетический круг.
Сушествует несколько определений, обозначающих повышенное содержание жира в поджелудочной железе: липоматоз ПЖ; стеатоз; жировое замещение (replacement); жировая инфильтрация; «жирная» поджелудочная железа (fatty pancreas); липоматозная псевдогипертрофия; неалкогольная жировая болезнь поджелудочной железы (nonalcoholic fatty pancreas disease); неалкогольный жировой стеатопанкреатит [201, 232, 206].
Рассмотрение дефиниций натолкнул голландских исследователей M. Smits и E. van Geenen к решению, что определения «липоматоз», «стеатоз» и «жирная» поджелудочная железа являются наиболее общими и могут использоваться для всех вариантов накопления жира в поджелудочной железе. Стеа-тоз- универсальный термин, определяющий накопление внутриклеточного жира в паренхиме ПЖ. Жировое замещение – необратимый процесс, а стеатоз – накопление жира в обычно существующих клетках – потенциально обратим. Установлено, что при снижении массы тела происходит уменьшение стеатоза ПЖ, по некоторым данным также в случае применения троглитазона. Ранее имевшийся термин «жировая инфильтрация» изменен на современный «неалкогольная жировая болезнь поджелудочной железы», который был сформулирован по аналогии с патологией печени [232]. Исследователи M. Smits и E. van Geenen предлагают использовать термин «неалкогольная жировая болезнь поджелудочной железы» при имеющейся связи стеатоза с ожирением и/или метаболическим синдромом [232].
По аналогии с патогенетическими механизмами при стеатозе печени, была выдвинута идея о последовательном стадийном процессе НАЖБПЖ: стеатоз ПЖ – хронический стеатопанкреатит – рак поджелудочной железы, которую утвердил профессор H. Pitt в 2006 г. в Президентском послании на 7-м Мировом конгрессе Международной гепато-панкреато-билиарной ассоциации в Шотландии. Эта последовательность была поддержана множеством зарубежных и отечественных исследователей [24, 43, 195].
Клиническая картина стеатоза ПЖ малосимптомна и не патогномонична. А также жалобы пациентов являются перекрестными с другими нарушениями ЖКТ при ожирении. При осмотре пациента может быть выявлено наличие «рубиновых капель». При осмотре кожных покровов можно обнаружить ксантомы (xanthomas), особенно на верхних веках, локтевых сгибах. Из жалоб чаще всего присутствуют не ярко выраженные абдоминальные персистирующие боли или чувство дискомфорта в эпигастральной области, чаще указывается на вздутие живота и периодический кашицеобразный стул. При этом редко присутствует рвота, тошнота [149, 211]. Особенно весомым является тот факт, что стеатоз ПЖ почти всегда сочетается с неалкогольной жировой болезнью печени и с хо-лестерозом ЖП [10].
Индекс массы тела (ИМТ) может быть нормальным, но чаще превышает норму ( 30 кг/м2), что отличает данную группу пациентов от больных с хроническим панкреатитом. Для больных с ХП характерно снижение ИМТ (менее 25 кг/м2) [149]. Многие авторы представляют более высокую корреляцию между количеством абдоминального жира и стеатозом ПЖ по сравнению с ИМТ [184]. При выраженном стеатозе развивается постепнная умеренная внешнесек-реторная недостаточность (в большей степени вторичная) со слабовыраженной стеатореей и прямые связи с сахарным диабетом 2 типа и СИБР [51, 62].
Выявление стеатоза поджелудочной железы на современном этапе производится инструментальными методами при помощи УЗИ, КТ и МРТ [78]. При УЗ- исследовании стеатоз поджелудочной железы проявляется диффузным повышением эхогенности органа, структура обычно однородная, размеры по верхней границе нормы или слегка превышают ее, контуры ровные, часто нечеткие. Обычно такие изменения обозначаются сонологами в заключении как диффузные изменения поджелудочной железы. В норме эхогенность поджелудочной железы равна или несколько выше эхогенности нормальной печени.
Фиброз поджелудочной железы при ультразвуковом исследовании также проявляется повышением эхогенности [78]. При проведении КТ плотность поджелудочной железы в единицах Hounsfield снижается и становится примерно равной таковой у селезенки, а также определяются характерные жировые прослойки [108]. В зарубежных работах приводятся данные об изучении точности диагностики КТ по сравнению с гистологической оценкой поджелудочной железы, сообщающие о сопоставимом результате [220, 235].
Роль кишечной эндотоксинемии в прогрессировании системного воспаления, метаболических нарушений и значение в прогрессировании НАЖБПЖ
В последнее время всё большее внимание отводится участию микробиома кишечника в развитии множества заболеваний, а также в целом в обеспечениии степени качества жизни и даже её продолжительности. Хотя ещё более 2000 лет назад Гиппократ отмечал, что «Все болезни начинаются в кишечнике».
В настоящий момент является доказанным факт, что активность воспалительных процессов, состояние иммунной системы, продукция цитокинов и другие показатели, характеризующие процессы формирования и прогрессирования МС, тесно сопряжены с составом и функциональной активностью нормальной микрофлоры кишечника, эти исследования базируются на использовании средств транскриптомики, метаболомики, метагеномики, гистологии и иммуно-гистохимии [175, 116, 39].
На сегодняшний день создан уже достаточный объём крупных исследований, доказывающих взаимосвязь метаболических нарушений при ожирении и МС с поражением печени и нарушениями микробиома толстого кишечника, развития синдрома избыточного бактериального роста в тонком кишечнике. Те или иные дисбиотические сдвиги рассматривается как одна из ведущих причин развития стеатоза печени и поджелудочной железы [119, 172]. А также особое внимание уделяется роли эндотоксина грамотрицательных бактерий в патогенезе различных заболеваний печени и ПЖ.
В основе МС рассматривают хроническое системное воспаление, которое по своей степени выраженности определяется сотоянием функционирования микробно-тканевого комплекса кишечника (МТКК) [28]. Это неразделимый комплекс флоры кишечника, слизи, эпителия, гликокаликса, клеточные и межклеточные матриксные компоненты стромы слизистой оболочки кишечника с сосудами, лимфоидными фолликулами, клетками APUD-системы и окончаниями сплетений энтеральной нервной системы [235, 237]. Крупные работы последнего времени помогли доказать связь между дисбалансом микробно-тканевого комплекса кишечника и развивающимся ожирением [28].
Влияние флоры на развитие МС и развитие стеатоза печени и поджелудочной железы происходит по многим звеньям и сами нарушения микробиот-ного состава развиваются уже вторично на фоне патологических состояний толстого кишечника у пациентов с ожирением и МС.
Отмечается важность гепатоэнтеральной циркуляции (ГЭЦ) липидов, внимание на которое было обращено уже несколько лет назад специалистами – хирургами, которыми была создана теория о так называемом липидном дистресс-синдроме [77]. Дисбаланс флоры приводит к нарушению механизма холестеринового гомеостаза – энтерогепатической циркуляции желчных кислот. На этом этапе начинает формироваться порочный круг: нарушение микробной флоры приводит к гиперхолестеринемии и дислипидемии, влияющих на про-грессирование МС, а он в свою очередь усугубляет дисбаланс кишечной флоры [170].
Эндогенный холестерин, в комплексе с желчными кислотами (ЖК) попадает в кишечник, соединяясь с поступившим с пищей холестерином (значительно превышающим нормы потребления у современных жителей развитых стран) вступает в реакции с ферментами. Дисбаланс барьерной функции мик-робно-тканевого комплекса чаще всего связан с функциями межклеточных соединений. Сейчас активно изучают tight junction – плотные межклеточные соединения. При метаболических нарушениях происходит снижение синтеза белков tight junction и проницаемость кишечной стенки увеличивается. В межклеточных контактах имеется довольно прочное соединение – десмосома и якорные соединения, которые находятся на стадии изучения, был открыт белок зо-нулин, обеспечивающий состоятельность данного барьера. Определено, что зо-нулин имеет связи и с ожирением, и с метаболическими осложнениями, которые ему сопутствуют. Доказано, что сывороточный зонулин повышается при СД2 типа и было предложено утверждение, что при участии ИЛ-6 опосредуется взаимосвязь чувствительности к инсулину с зонулином в сыворотке [245, 176, 197, 196, 50]. Кроме того, сывороточный зонулин был увеличен у тучных детей с безалкогольными НАЖБП детьми с ожирением без АЖБП и коррелирует с тяжестью стеатоза [150, 203]. По мнению Гриневича В.Б. образуется замкнутый круг: не один год формируются нарушения МТКК, которые приводят к повышению и росту уровня хронического системного воспаления, которое способствует инсулинорезистентности, дезинтегрирующей тканевой компонент МТКК [27].
Повышенное размножение бактерий в тонком кишечнике, в последние годы именуемом как синдром избыточного бактериального роста, «bacterial overgrowth syndrome» или от немецкого «Bakterielle Fehlbesiedlung des Dunndarm» – неправильная бактериальная колонизация кишечника, а также синдром избыточной бактериальной гибели, все эти понятия схожи в описани, в конечном итоге приводит к повышению деконъюгации связанных желчных кислот и образованию токсичных эндогенных солей. Данные соединения ухудшают стеночную микроциркуляцию кишечника, ростёт его проницаемость и происходит всасывание почти 100% пула желчных кислот в кровяное русло [22]. Желчные кислоты, попавшие по воротной вене в печень, приводят, по принципу обратной связи, к увеличению содержания в крови холестерина, т.к. он не используется на образование новых желчных кислот. Также происходит нарушение полостного и пристеночного пищеварения. Бактериальные токсины частично лишают активности ферменты поджелудочной железы и приводят к так называемой вторичной панкреатической недостаточности. Также в этих условиях повышается дуоденальное давление, поддерживается толстокишечный дисбиоз с развитием бродильной диспепсии, что усугубляет поломки пищеварительных ступеней [110, 1].
Существует несколько причин развития этого синдрома, но в последенее время на лидирующих позициях – толстокишечный дисбиоз, приводящий к несостоятельности илео-цекального клапана, длительный пищевой дисбаланс и как взаимоусугубляющий фактор – экзокринная недостаточность поджелудочной железы и дисфункция желчевыводящих путей. Вышеизложенное приводит к увеличению общего числа микроорганизмов в тонкой кишке и изменению их бактериального спектра со сдвигом в сторону грамотрицательной флоры и анаэробных микроорганизмов. Чаще всего заболевания с нарушениями процессов пищеварения и всасывания и как следствие способствующими возникновению синдрома избыточного роста, становятся заболевания желудка и органов гепатопанкреатодуоденальной системы. Обусловлено это анатомической общностью и их ведущей ролью в реализации пищеварения. При парушении желудочной секреции, снижении бактерицидного действия желчи и панкреатического сока, при повышении проницаемости кишечного барьера реализуются условия для активного транспорта микроорганизмов в верхлежащие отделы ЖКТ, а при развитии первичной или вторичной недостаточности ПЖ происходит усиленное размножение микрофлоры, за счет создания для неё оптимальных условий [5]. При этом продукты бактериального расщепления недостаточно гидро-лизованных нутриентов (индол, скатол, фенол и др.) и эндотоксины бактерий увеличивают перистальтику тонкой и толстой кишки, приводя к ускорению продвижения химуса, снижению времени контакта панкреатических ферментов с нутриентами в области полостного и мембранного пищеварения. В результате этих процессов вновь усугубляется нарушенное пищеварение.
Обладая цитотоксическим действием, продукты бактериального расщепления кишечного содержимого приводят к дистрофии и воспалению в стенке самой кишки. Попадая с током крови в ПЖ кишечный эндотоксин способствует развитию неалкогольного стеатопанкреатита. Повреждающим действием также обладают деконьюгированные желчные кислоты [5].
Следствием этого процесса становится патологическое проникновение в кровоток эндотоксина (LPS) грамотрицательной микрофлоры. Который рассматривается в последние годы как наиболее мощный фактор развития системного воспаления и один из ключевых звеньев прогрессирования жировой инфильтрации поджелудочной железы и изменения функциональной активности активности –клеток поджелудочной железы [51]. Следует также отметить, что уровень эндотоксина у лиц, употребляющих богатую жирами пищу, повышен в 2–3 раза.
Эндотоксин – это липополисахарид (ЛПС) оболочки грамотрицательных бактерий. Состоит из: гидрофобного липида А – гликолипида Re-хемотипа, гидрофильного ядра и полисахарида. Наличие гликолипида в молекуле разных по происхождению ЛПС определяет общие их свойства, пирогенного и противоопухолевого ответа, перекисное окисление липидов и другие свойства. Работами зарубежных авторов в последние годы были обнаружены прямые взаимосвязи между уровнем ЛПС в крови и высокожировой диетой, воспалением в кишечнике и нарушением защитного кишечного барьера [160, 200].
В прошлые годы свойства эндотоксина определяли только влиянием на развитие сепсиса, но после 1988 года стало доказанным и его воздействие на патогенез неинфекционных заболеваний. Было переосмыслено твёрдре мнение об отсутствии в системном кровотоке эндотоксина у здоровых людей, поскольку был найден ЛПС, прикрепленный к полиморфноядерным лейкоцитам (ПЯЛ). А также не было известно его действие в зависимости от уровня в кровотоке. Позже были определены рецепторы врожденной иммунной системы – «образ распознающие рецепторы» Toll-like рецепторы TLR4, 14, CD 18, взаимодействующие с ЛПС и опосредующие функциональную активность иммунной системы [171,196]. При сцепке с CD18 ЛПС не активирует ПЯЛ. При этом, при связывании с LBP-белком (lipopolysaccharid binding protein) плазмы крови ЛПС, в комплексе с этим белком, соединяется с рецептором поверхностного глико-зилфосфатидилинозитол-связанного белка- CD14 на поверхности клетки, при воздействии белка миелоидной дифференциации 2 (MD2), он увеличивает сродство и прикреплённость всего комплекса и это приводит к активации лейкоцитов, макрофагов, эндотелиальных клеток, происходит выделение интер-лейкина-1b (IL-Ib) и фактора некроза опухоли (TNF-a), интерликина-1,6, ингибитора активатора плазминогена 1 типа и др.
Оценка внешнесекреторной функции ПЖ у пациентов с НАЖБПЖ
Всем больным проводилась оценка уровня фекальной эластазы-1 и стандартного копрологического исследования. Распределение показателей эласта-зы- 1 по группам, на рис. 6. У пациентов с НАЖБПЖ во всех группах исследования установлена внешнесекреторная недостаточность ПЖ. По данным фекальной эластазы- 1, у больных с МС преобладала умеренная степень внешне-секреторного дефицита. В 1 группе с АО было зафиксировано снижение экзо-кринной функции умеренной степени у 8 пациентов, что составило 14%. Во 2 группе больных с МС+ РНУО умеренная степень снижения экзокринной недостаточности была отмечена у 15 пациентов (26%). У пациентов с МС и СД 2 типа также преобладала умеренная степень экзокринной недостаточности, что составило 35 % (21 человек), что статистически значимо выше, чем в 1 группе (Chi square = 7,16; p=0,0075). При этом в данной группе были обнаружены более низкие показатели уровня экзокринной недостаточности p 0,05, что отражено в таблице 7. При этом показатели фекальной эластазы были ниже у пациентов с признаками стеатопанкреатита. В группе сравнения (без НАЖБПЖ) не было выявлено снижения экзокринной функции ПЖ.
Как видно из полученных данных, уровень фекальной эластазы снижается по мере нарастания воспалительного процесса в ПЖ. Что объяснимо снижением функциональной активности ацинарных клеток в виду их уменьшения и нарушения микроциркуляции. А также влияния гипергликемии на экзокрин-ные- ацинарные клетки [186].
Полученные нами результаты согласуются с данными литературы. Развитие внешнепанкреатической недостаточности при НЖБПЖ имеет дополнительно и вторичную природу. Развивается снижение эластазы -1 в результате постепенного снижения ее концентрации по мере прогрессирования воспалительного процесса в паренхиме железы и нарастания степени стеатоза, а также как результат повышенного распада ферментов в результате ингибирующего действия микрофлоры тонкой кишки, появляющийся в результате СИБР, который встречается более чем у половины пациентов с ожирением и НАЖБП.
Первоначальные звенья развития СИБР происходят вследствие толстокишечного дисбиоза, который развивается более чем у 80 % больных с ожирением, как результат поступления пищи богатой жирами и обеднённая клетчаткой и пищевыми волокнами [157, 187]. Внешнесекреторный дефицит манифестирует по причине нарушений питания, способствующих ожирению, а далее прогрессирует уже по причиние недостатка панкреатического сока и ферментов, приводящих к нарушению дуоденального антибактериального барьера, замыкая этот порочный круг [15].
Также пациентам было проведено стандартное копрологическое исследование без учёта питания. Были получены следующие данные, которые представлены в таблице 8. По данным копрологического исследования, которое помогает заподозрить наличие ЭНПЖ, преобладала умеренная стеаторея и умеренная амилорея, с максимальным процентом встречаемости и сочетания у пациентов с СД 2 типа. По мнению Н.А. Коровиной (2006), ранним копрологиче-ским критерием внешнесекреторной недостаточности ПЖ является стеаторея. Наличие креатореи и амилореи проявляется позже [54]. Также дополнительно в большом проценте у пациентов была обнаружена йодофильная флора в копро-грамме с разной степенью встречаемости, что может служить косвенным диагностическим критерием дисбиоза как толстокишечного, так и тонкокишечного [95].
Полученные данные свидетельствуют о наличие нарушения полостного пищеварения, но не дают детальной оценки «уровня поражения», позволяют заподозрить ЭНПЖ, но не дают 100% возможности постановки экзокринного дефицита, в отличие от проведённого теста измерения фекальной эластазы-1.
Сравнительный анализ уровня трансаминаз пациентов представлен в таблице 9. Исследование уровня трансаминаз показало, что у больных с МС и РНУО содержание АСТ, АЛТ, ЩФ и ГГТП превышало уровень данных параметров у пациентов группы сравнения (p 0,05), отмечено наличие статистически значимых различий (KW-H test p 0,05) между группами по концентрации. Определено, что по мере роста метаболических нарушений возрастали значения всех показателей, что отражает проявления стадийного процесса стеатоза печени. Так медиана АЛТ во 2 группе составила 42,1 (20-57), медиана АСТ 26 (17,5-30), отмечен уровнень ЩФ 50 (57-127) и ГГТП 66 (39-75), которые были статистически значимо выше p 0,05) не только группы сравнения, но и 1 группы. В 3 группе были отмечены схожие изменения.
При исследовании уровня панкреатических ферментов в крови повышения ферментов ПЖ выше нормы не было обнаружено, что свидетельствует о низкой информативности данных методов в первичной диагностике хронического заболевания ПЖ Рис 7. Полученные результаты согласуются с имеющимися данными литературы, свидетельствующими об отсутствии стойко повышенных уровней амилаземии и липаземии у пациентов с хроническим процессом в ПЖ на фоне МС [49]. Этот факт объясним так называемым феноменом «метаболической компенсации» в условиях взаимного влияния двух паталогий. В условиях инсулинорезистентности глюкоза не поступает адекватно в клетку, компенсаторно повышается уровень глюкагона, который обладает ингибирую-щим действием на ацинарные клетки. А также известны инсулиновые рецепторы на ацинарных клетках (GIF 1), которые также не могут адекватно реагировать на стимуляцию инсулина [55, 156].
Полученные результаты соответствуют данным литературы, свидетельствующим, что при выраженном стеатозе развивается постепнная умеренная внешнесекреторная недостаточность со слабовыраженной стеатореей и прямые связи с сахарным диабетом 2 типа и СИБР [107].
Подавляющее большинство авторов, занимающихся данной проблемой, указывают на скудность клинической и лабораторной картины, которые ведут к запоздалой диагностике, в дальнейшем приводящей к медленно появляющейся экзокринной недостаточности поджелудочной железы [192], что было подтверждено в ходе исследования.
Уровень кишечного эндотоксина и маркеров системного воспаления у больных с ожирением, метаболическим синдромом и НАЖБПЖ
В результате множества отечественных и зарубежных работ было доказано, что восполительный процесс инициируется непосредсвенно в адипоцитах, причём активация цитокинов восполительных реакции выше именно в висцеральных жировых клетках, чем в подкожных. Было установлено, что воспалительные медиаторы (TNF-, IL-1, IL-6) и маркеры (СРБ-hs, фибриноген) тесно связаны со степенью ожирения и критериями ИР, а также оказание ведущего воздействия на печень и поджелудочную железу в развитии стеатоза и дальнейшего восполения органа [113]. Часть этих маркёров служат прогностическими показателями увеличения сердечно-сосудистого риска. По мнению Д.С. Бордина (д.м.н, зав отделением патологии ПЖ, желчных путей и верхних отделов ЖКТ ГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр» Департамента ЗО г. Москвы, главный внештатный гастроэнтеролог Департамента ЗО г. Москвы) без учёта влияния роли системного воспаления в патогенезе хронического панкреатита при ожирении произвести должную помощь пациентам не представляется возможным. Последними из открытий в области системного воспаления является исследования в области влияния кишечной микробиоты на степень активации нативного иммунитета, ключевую роль в котором играет кишечный эндотоксин. Он способен проявлять прямое повреждающее воздействие на ацинарные клетки, принимает непоследственное участие в усилении пе-рекисного окисления липидов, процесса апоптоза, активирует Купферовские клетки кишечника, активирует звездчатые клетки Ито, приводящие к фиброзиро-ванию, липоциты, факторы роста. Данное состояние ведёт в будующем к усилению синтеза коллагена, фиброзированию печени и ПЖ [5]. Связываясь с Toll рецепторами (одни из главных активаторов цитокиновых реакций в организме) приводит к активации лейкоцитов, макрофагов, эндотелиальными клетками, в результате чего дополнительно происходит выработка интерлейкина-1b (IL-Ib) и фактора некроза опухоли (TNF-a), интерликин-1,6, ингибитора активатора плазминоге-на 1 типа и др., что реализует развитие повреждения гепатоцитов, панкреатоцитов и фиброза этих органов, а также усиливает инсулинорезистентность и как следствие продвигает развитие СД. Повышение уровня TNF-, имеет особое значение в развитиии инсулинорезистентности в жировой ткани. TNF- имеет возможность запускать развитие ИР за счёт непосредственного ингибирующего воздействие на инсулиновые рецепторы, мембранную экспрессию переносчика глюкозы GLUT4, субстрат рецептора инсулина IRS-1, приводя к компенсаторной гиперинсулине-мии [218]. К повышению продуцирования цитокинов приводит активирование NF-kB, стимулированное активацией TLR [226, 47].
ИЛ-6 активизирует гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось, что приводит к росту секретирования ось гипоталамус–гипофиз–надпочечники с увеличением секреции адренокортикотропного гормона, кортизола, в результате чего мы видим нарастание висцерального ожирения, снижение ЛПВП, повышение АД [226].
Таким образом, оценка изученных характеристик говорит о воспалении, как o этиологическом аспекте проатерогенных измнений, полученных данных свидетельствует о том, что воспаление может являться этиологическим фактором развития как проатерогенных липидных нарушений, так и резистентности к инсуллину, которая также поддерживает рост маркёров воспаления [195].
Экспериментально определялось, что питание с повышенным содержанием жиров приводит к росту ТГ и СЖК в ПЖ, активирует образование ИЛ-1, ФНО-альфа и поддерживает ПОЛ. Происходит активация синтезирования коллагена звездчатыми клетками ПЖ, ростёт количество десмина, рецепторов бета тромбоцитарного фактора роста и трансформирующего фактора роста 1 [47, 195, 248].
Цепь окисления СЖК приводят к разъединению окислительного фосфо-рилирования, запускается окислительного стресса. Выброс матриксных метал-лопротеиназ, развитие воспаления, затем фиброза в ПЖ за счёт активации звёздчатых клеток- результат ПОЛ и провоспалительных цитокинов [25].
Уровень кишечного эндотоксина в группе с АО без НАЖБПЖ имел медиану 0,9 (0,73-1,03) МЕ/мл, данные представлены на рисунке 16, при этом в группе с АО и НАЖБПЖ данный показатель превышал физиологическую норму ( 1 МЕ/л) и был статистически значимо выше (p 0,001), медиана составила 2,8 (1,2-3,5). Максимальные значения в группе пациентов с МС и СД 2 типа, что составило 5,3 (4,1-6,3) МЕ/мл. Уровень кишечного эндотоксина был статистически значимо выше по сравнению с группой сравненния у всех пациентов (p 0,001). Рост метаболических нарушений был сопряжён с ростом уровня кишечного эндотоксина. Самые высокие параметры кишечного эндотоксина наблюдались у пацинтов с признаками стеатопанкреатита, рисунок 17. Эндотоксины бактерий, особенно липополисахарид кишечной палочки, всасываясь в кровь, усугубляют воспалительно-деструктивные изменения паренхимы ПЖ с формированием неалкогольного стеатопанкреатита [5].
(LPS) грамотрицательной микрофлоры рассматривается в последние годы как наиболее мощный фактор развития системного воспаления и один из ключевых звеньев прогрессирования жировой инфильтрации поджелудочной железы и изменения функциональной активности активности –клеток поджелудочной железы [40].
При этом, в первой группе – с АО и НАЖБПЖ данный показатель также был статистически значимо выше (p 0,05) группы сравнения без НАЖБПЖ, что составило 3,2 (2,65-4,23) Сравнительный анализ концентрации TNF- и IL-6 определил схожий характер изменений их содержания у больных с ожирением в зависимости от степени выраженности метаболических нарушений. Медианы концентрации этих цитокинов в 1 группе составили 218 (123,8-302,1) для TNF- и 3,22 (1,82-4,70) для IL-6, тогда как в группе больных с СД 2 типа 391,5 (256,8-414,7) и 6,7 (2,45-9,56) что статистически значимо выше (p 0,05).
По всем показателям было отмечено статистически значимое превышение маркеров воспаления в отличие от группы сравнения (p 0,05). Нарастание уровня кишечного эндотоксина в группах было сопряжено с ростом провоспа-лительных цитокинов. Данный процесс ожно объяснить тем, что кишечный эндотоксин способствует активации нативного иммунитета и поддерживает про-воспалительное действие. Важно отметить, что уровень кишечного эндотоксина и маркёров системного воспаления был максимальным (0,05) в группе пациентов с выявленным стеатопанкреатитом, таблица 22.
Анализ корреляционных взаимодействий эндотоксина с маркёрами системного воспаления, таблица 23, показал, что кишечный энтотоксин имеет прямые взаимосвязи высокой силы со всеми показателями, а именно с СРБ-hs (r= 0,723), с IL-6 (r= 0,771) наибольшая прямая связь с TNF- (r= 0,812), что ещё раз подтвержает его роль в поддержании роста системного воспаления.
При выявлении взаимосвязи уровня кишечного эндотоксина с параметрами нутриционного статуса и данными антропометрии были получены прямые взаимосвязи высокой степени с висцеральным ожирением и ОТ (r=0,653), ИМТ (0,543), превышением суточного калоража (r=0,77) и отрицательная связь высокой силы с суточным употреблением пищевых волокон (r=-0,534), табл. 24. Следует также отметить, что в ряде зарубежных работ доказано повышение уровеня эндотоксина в 2-3 раза у лиц, употребляющих богатую жирами пищу [142].
Эндотоксиновая агрессия, как следствие развитого дисбиоза кишечника, перегрузки в питании жировыми и углеводистыми продуктами, обусловливает дефицит ЛПВП, который частично блокирует синтез глюкокортикоидов и приводит к усилению провоспалительного эффекта, а также усиливает эндотели-альную дисфункию [112].
ЛПС приводит к гиперинсулинемии и гипергликемии и к другим метаболическим сдвигам [60]. Эндотоксин именуют «экзогормоном» регуляции активности иммунной системы [112].