Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 12
1.1. Иммунологические аспекты патогенеза АНЦА-ассоциированных системных васкулитов 13
1.1.1. Роль полиморфизма альфа-1-антитрипсина в патогенезе АНЦА-ассоциированных системных васкулитов 16
1.2. Особенности клинического течения АНЦА-ассоциированных системных васкулитов 18
1.2.1. Клинические проявления гранулематоза с полиангиитом 18
1.2.2. Клинические проявления микроскопического полиангиита 21
1.2.3. Клинические проявления эозинофильного гранулематоза с полиангиитом 24
1.2.4. Влияние коморбидной патологии на клиническое течение АНЦА-ассоциированных системных васкулитов 27
1.3. Факторы риска рефрактерного течения АНЦА-ассоциированных системных васкулитов 29
1.4. Клинико-иммунологические взаимосвязи при АНЦА-ассоциированных системных васкулитах 31
1.5. Осложнения и причины летальности при АНЦА-ассоциированных системных васкулитах 1.5.1. Осложнения при гранулематозе с полиангиитом 34
1.5.2. Осложнения при микроскопическом полиангиите 35
1.5.3. Осложнения при эозинофильном гранулематозе с полиангиитом 36
Глава 2. Материалы и методы исследования 39
2.1. Клиническая характеристика обследованных пациентов 39
2.2. Лабораторно-инструментальные методы исследования 46
2.3. Оценка индекса активности и индекса повреждения васкулитов 48
2.4. Статистический анализ результатов исследования 48
Глава 3. Особенности клинического течения первичных некротизирующих системных васкулитов при коморбидных состояниях 50
3.1. Сравнительная характеристика дебюта АНЦА-ассоциированных системных васкулитов и узелкового полиартериита 50
3.2. Сравнительная характеристика клинических проявлений АНЦА-ассоциированных системных васкулитов и узелкового полиартериита в развернутую фазу заболевания 66
3.3. Влияние коморбидных состояний на клиническое течение первичных некротизирующих системных васкулитов 71
3.4. Клинико-иммунологические взаимосвязи у больных АНЦА-ассоциированными системными васкулитами 75
3.4.1. Особенности клинического течения АНЦА-СВ в зависимости от типа АНЦА 75
3.4.2. Клинико-иммунологические взаимосвязи у больных АНЦА-ассоциированными системными васкулитами с коморбидной патологией 85
3.5. Влияние полиморфизма А1АТ на клиническое течение АНЦА-ассоциированных системных васкулитов 88
3.6. Факторы риска рефрактерного течения АЦНА-ассоциированных системных васкулитов 92
3.7. Осложнения и факторы риска их формирования у больных первичными некротизирующими системными васкулитами 95
Заключение 107
Выводы 117
Практические рекомендации 119
Перспективы дальнейшей разработки темы 120
Список сокращений 121
Список литературы 123
- Клинические проявления гранулематоза с полиангиитом
- Осложнения при эозинофильном гранулематозе с полиангиитом
- Сравнительная характеристика клинических проявлений АНЦА-ассоциированных системных васкулитов и узелкового полиартериита в развернутую фазу заболевания
- Осложнения и факторы риска их формирования у больных первичными некротизирующими системными васкулитами
Клинические проявления гранулематоза с полиангиитом
На Согласительной конференции в Chapel Hill ГПА определен как некротизирующее гранулематозное воспаление чаще верхних и нижних дыхательных путей с некротизирующим васкулитом, поражающим преимущественно сосуды мелкого и среднего калибра [97]. Наиболее часто в дебюте при ГПА отмечается поражение ЛОР-органов (более 70% случаев), при котором развивается гранулематозное воспаление. Часто отмечается стойкий синусит с гнойно-геморрагическим отделяемым, язвенно-некротический ринит с наличием кровянистых корочек и формированием перфорации носовой перегородки. Так, в наблюдении Т. Бекетовой у 98,6% больных ГПА были отмечены признаки поражения слизистой полости носа [5]. У 10–16% пациентов отмечается осиплость голоса и затруднение дыхания вследствие развития подскладочной гранулемы гортани. Поражение хряща спинки носа нередко приводит к формированию седловидной деформации. Поражение органа слуха по разным данным колеблется от 19 до 61% случаев, нередко осложняется стойкой потерей слуха. Проявлением гранулематозного воспаления также может быть длительно текущий мастоидит [5, 9, 54, 175]. N. Abdou и соавторы наблюдали когорту из 700 пациентов и отметили, что в первый месяц после дебюта клинических проявлений диагноз ГПА был верифицирован в 22% случаев, с 1-го по 6-й месяцы заболевания — в 46% случаев, а с 6-го месяца по 2-й год — в 32% случаев. В 33% случаев первым проявлением заболевания была лихорадка. При этом у 7% пациентов диагноз был установлен только спустя более чем 2 года после дебюта заболевания, что отражает трудности диагностики ГПА в дебюте заболевания [13].
Гранулематозное воспаление в легочной ткани проявляется в виде формирования узлов и инфильтратов с деструктивными изменениями и наличием полостей распада. Вовлечение легких в системный процесс в дебюте у разных авторов варьируется от 30 до 45%. Важно подчеркнуть, что частота поражения легких в развернутую стадию заболевания достигает 85–90%. При этом у некоторых пациентов возможно бессимптомное развитие поражения легочной ткани [5, 9, 29, 58].
Поражение глаз является характерной чертой ГПА, однако частота поражения органов зрения значимо различалась в разных исследованиях. Так, в наблюдении C. Bullen офтальмологические проявления были зафиксированы только у 28,6% больных ГПА, в то время как в наблюдении A. Fauci — в 57,6% случаев [30, 54]. Манифестация ГПА с поражения глаз отмечается в 8–16% случаев [133]. Формирование ретробульбарной гранулемы может приводить к проптозу и стойкой потере зрения вследствие ишемического повреждения зрительного нерва. Частота выявления псевдотумора орбиты колеблется по данным разных авторов от 6,7 (Rothschild P.) [145] до 30,6% (Fauci A.) [54]. Нередко в рамках ГПА отмечается эписклерит, склерит, коньюктивит, увеит, кератит. В наблюдении A. Watkins более чем у половины больных были зафиксированы признаки склерита и/или эписклерита [145, 177]. Также в 0,3– 12,5% случаев возможен вариант изолированного некротизирующего поражения сосудов, кровоснабжающих зрительный нерв [9, 54, 145, 157].
ГПА условно разделяют на 3 варианта течения. Для локализованной формы характерно только гранулематозное поражение ЛОР-органов и/или глаз. Ограниченная форма ГПА характеризуется сочетанным поражением легких и ЛОР-органов. В случае наличия некротизирующего процесса в других органах и тканях, в первую очередь в почках, данный вариант течения называется генерализованным [9, 10].
Поражение почек в дебюте заболевания диагностируется не так часто (5,7– 18%), однако в последующем частота поражения почек достигает 85–90%. Поражение почек характеризуется мочевым синдромом, умеренной протеинурией с последующим формированием хронической почечной недостаточности, нередко возникает потребность в гемодиализе и трансплантации почек [5, 29, 58].
Поражение периферической нервной системы (ПНС) встречается у 50–67% пациентов и проявляется множественным мононевритом, симметричной сенсомоторной полинейропатией [9, 10, 87]. Частота поражения периферической нервной системы выше у пожилых мужчин и ассоциирована с поражением почек и высокими титрами АНЦА [9, 10, 44, 87]. В некоторых случаях возможно поражение черепно-мозговых нервов как в рамках васкулита (чаще 5, 6 и 7 пары черепно-мозговых нервов), так и в рамках гранулематозного процесса [127, 129]. Поражение центральной нервной системы (ЦНС) при ГПА описывается редко (до 8–10% случаев). Возможны острые нарушения мозгового кровообращения, ишемические повреждения спинного мозга, эписиндром. Церебральный васкулит ассоциируется с субарахноидальными и субдуральными гематомами. В головном мозге и менингиальных оболочках выявляется также и гранулематозное поражение. Клинические проявления поражения ЦНС включают в себя головные боли, нарушение зрения, параличи, парезы, деменцию [87, 158].
В рамках ГПА нередко (56–76%) отмечается полиартралгия, симметричные артриты мелких и крупных суставов без эрозирования. Хотя описаны и случаи ревматоидоподобного эрозивного артрита у пациентов с ГПА [5, 9, 87].
Поражение желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) проявляется болями в животе, диареей и кровотечениями, которые могут быть вызваны васкулитом мезентериальных сосудов и язвенными дефектами слизистой кишечника, а также длительным применением патогенетической терапии [9, 84].
Кожные проявления отмечаются у 40–50% пациентов в виде язвенно-некротических дефектов, пальпируемой пурпуры, папул, подкожных узелков и наличия синдрома Рейно [9, 54].
Нет единой точки зрения касательно частоты вовлечения сердечнососудистой системы (ССС) в воспалительный процесс при ГПА. По данным разных авторов частота поражения ССС варьирует от 6 до 46%, при этом чаще всего отмечается перикардит и коронариит, который может привести к формированию инфаркта миокарда. В редких случаях возможно формирование миокардита и эндокардита с поражением клапанов сердца [5, 9, 57, 117].
Осложнения при эозинофильном гранулематозе с полиангиитом
По данным F. Moosig и соавторов, без терапии 5-летняя выживаемость пациентов с ЭГПА составляет 25%, а на на фоне активной патогенетической терапии увеличивается до 62–90% [122, 138]. Самой частой причиной летального исхода при ЭГПА являются сердечно-сосудистые осложнения (83%), такие как инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, а также геморрагические и ишемические инсульты. Кардиомиопатия, развившаяся в рамках активности ЭГПА, является одним из главных предикторов летального исхода. Так, по данным C. Comarmond, 5-летняя выживаемость больных ЭГПА с кардиомиопатией составила 78,2% [39]. В редких случаях причиной смерти становятся острая почечная недостаточность и астматический статус [65, 74, 122, 162]. По данным A. Booth, предикторами высокой летальности при АНЦА-СВ являются пожилой возраст, развитие ХБП и наличие максимального повышения креатинина уже в первые месяцы болезни [26].
Крайне редко (до 3% случаев) при ЭГПА отмечаются офтальмологические осложнения — тромбоз артерий сетчатки и полная потеря зрения [145]. Частота развития венозных тромбозов не превышает 10% [39]. Прогноз при ЭГПА преимущественно зависит от выраженности дыхательной недостаточности и степени генерализации васкулита (поражение ПНС, развитие гломерулонефрита) [4].
Более 48% пациентов имеют осложнения, связанные с длительным использованием иммуносупрессивной терапии. Среди них выделяют геморрагический цистит, рак мочевого пузыря, миелодиспластический синдром. Патология мочевого пузыря ассоциирована с высокой кумулятивной дозой и пероральным приемом ЦФ. Установлено, что ЦФ и другие цитостатические препараты увеличивают также риск развития лейкоза, лимфом и немеланомного рака кожи [82]. Риск развития рака мочевого пузыря при терапии ЦФ в 5 раз выше, чем в популяции [109, 156]. Стоит отметить, что риск развития рака мочевого пузыря увеличивается вдвое при увеличении кумулятивной дозы циклофосфамида (ЦФ) на каждые 10 г. При кумулятивной дозе ЦФ выше 36 г риск рака мочевого пузыря возрастает в 10 раз, а риск развития миелолейкоза — в 60 раз [55, 83, 103].
Стоит отметить, что наиболее значимой ятрогенной причиной возможных осложнений при АНЦА-СВ (таких как СД 2 типа, остеопороз и компрессионные переломы позвонков, инфекционные осложнения, катаракта) является длительный прием высоких доз ГК в дебюте заболевания [134, 176].
Mohammad A. и коллеги в длительном наблюдении 186 больных АНЦА-СВ установили, что значимые инфекционные осложнения наиболее часто возникают в первые 6 месяцев заболевания. Риск развития серьезных инфекционных осложнений у больных АНЦА-СВ почти в 5 раз выше, нежели в популяции. Они также установили, что пожилой возраст, мужской пол, снижение СКФ, а также высокий уровень СОЭ являются факторами риска развития серьезных инфекционных осложнений [120].
Таким образом, спектр осложнений при АНЦА-СВ крайне разнообразен, а риск развития необратимых изменений и летального исхода до сих пор остается на высоком уровне. Эти данные требуют дальнейшего изучения факторов риска осложнений, которые в последующем могут быть использованы для разработки персонифицированного подхода к определению тактики ведения пациентов с АНЦА-СВ.
Таким образом, анализ литературных источников дает основания полагать, что среди исследователей в настоящее время нет единого мнения относительно частоты органных поражений при ПНСВ, факторов риска формирования осложнений, а также влияния комобридных состояний на клиническое течение и клинико-иммунологических взаимосвязей при АНЦА-СВ. Крайне мало данных о влиянии полиморфизма альфа-1-антитрипсина на клиническое течение, клинико-иммунологические взаимосвязи и вероятность формирования осложнений при АНЦА-СВ. Данные литобзора демонстрируют высокую практическую значимость и актуальность проводимого исследования.
Сравнительная характеристика клинических проявлений АНЦА-ассоциированных системных васкулитов и узелкового полиартериита в развернутую фазу заболевания
Сравнивая раннюю ( 3 и 12 месяцев) и развернутую ( 12 и 36 месяцев) стадии заболевания, мы выявили ряд закономерностей по динамике клинических проявлений при АНЦА-СВ и УП. Необходимо уточнить, что у двух пациентов с ГПА, двух пациентов с МПА и у одного пациента с УП летальный исход произошел в течение первых 12 месяцев заболевания, в связи с чем оценка клинических проявлений далее проведена только у 227 пациента (205 больных АНЦА-СВ и 22 больных УП).
В развернутую стадию при АНЦА-СВ сохранялась высокая частота поражения легких и ЛОР-органов, при УП данных проявлений не зафиксировано. В группе больных АНЦА-СВ после первого года также достоверно чаще отмечалось поражение почек, ЦНС, сердца, глаз, нежели в группе больных УП (таблица 13). Следует отметить сохранение высокой частоты поражения кожи и ПНС при УП после первого года болезни, что значимо превосходило данные показатели при АНЦА-СВ. При этом у больных УП на этом сроке заболевания достоверно чаще отмечалась сенсорная полинейропатия.
У больных ГПА после первого года отмечалось достоверное снижение частоты поражения ЛОР-органов и легких, при этом незначительно увеличилось количество пациентов с седловидной деформацией носа и ретробульбарной гранулемой. При этом достоверного снижения частоты поражения почек после первого года нами не отмечено (таблица 14). Количество больных ГПА с подскладочной гранулемой гортани в раннюю и развернутую стадии оставалось на одном уровне. После первого года заболевания у пациентов с ГПА отмечалось существенное уменьшение частоты суставных и мышечных проявлений. Зависимости поражения ЦНС, ПНС, сердца и ЖКТ от стадии заболевания установить не удалось. Таким образом, в развернутую стадию ГПА ведущими клиническими проявлениями были гломерулонефрит, поражение ЛОР-органов, преимущественно в варианте синуситов и язвенно-некротического ринита, а также инфильтративные изменения в легких.
В развернутую стадию ( 12 и 36 месяцев) при МПА сохранялась высокая частота поражения почек (75%), что определяло основной характер осложнений и неблагоприятный прогноз у данной когорты пациентов (таблица 15). Признаки БПГН на этом сроке отмечались у трети больных МПА, что приводило к высокой частоте формирования терминальной стадии ХБП. Также в этом периоде сохранялась высокая частота поражения легких в виде проявлений геморрагического альвеолита и поражение ПНС, преимущественно в варианте дистальной сенсорной полинейропатии.
Важно отметить, что, несмотря на проведение длительной агрессивной патогенетической терапии, частота поражения ЖКТ в течение первых трех лет заболевания не изменялась как при ГПА, так и при МПА.
У больных ЭГПА в развернутую стадию болезни по сравнению с ранней стадией отмечалось достоверное уменьшение случаев поражения легких, ЛОР-органов, кожи. Поражение глаз определялось при ЭГПА крайне редко (таблица 16). Частота поражения почек при ЭГПА в раннюю и развернутую стадии была сопоставима с некоторой тенденцией к уменьшению после первого года заболевания, а БПГН зафиксирован только у двух пациентов. Следует отдельно отметить высокую частоту сенсорной полинейропатии в развернутую стадию ЭГПА, что вместе с поражением легких и определяло клиническую картину у этой когорты пациентов после первого года заболевания.
Таким образом, оценивая особенности органного поражения на разных сроках АНЦА-СВ, следует выделить высокую частоту поражения ПНС в варианте дистальной сенсорной полинейропатии вследствие распространенного некротизирующего васкулита vasa nervorum. Если в раннюю стадию проявления асимметричного множественного мононеврита с преобладанием моторных нарушений отмечались достоверно чаще у больных ЭГПА, то в развернутую стадию данные двигательные нарушения отмечались при ЭГПА, МПА и ГПА с сопоставимой частотой.
Отличительной особенностью ГПА и МПА являлся высокий показатель вовлечения почек в системный процесс, а также сохранение проявлений гломерулонефрита на протяжении первых трех лет заболевания у большинства пациентов из этих групп. При МПА в 47,8% развился БПГН, что делает данный вариант АНЦА-СВ наиболее неблагоприятным в плане прогноза.
Поражение ЛОР-органов и глаз было отличительной особенностью у больных ГПА как в раннюю, так и в развернутую стадии заболевания, что вместе с высокой частотой инфильтративных изменений в легочной ткани являлось показателем стойкого гранулематозного воспалительного процесса у данной когорты пациентов.
Осложнения и факторы риска их формирования у больных первичными некротизирующими системными васкулитами
За первые три года заболевания у 162 (69,8%) наблюдаемых нами больных ПНСВ были выявлены клинически значимые осложнения (рисунок 12).
Осложнения формировались как на фоне высокой активности ПНСВ, так и на фоне проведения иммуносупрессивной патогенетической терапии.
Ишемический инсульт достоверно чаще возникал в группе больных АНЦА-СВ по сравнению с пациентами с УП (таблица 38). Медиана времени от начала клинических проявлений цереброваскулярной патологии до формирования инсульта при АНЦА-СВ составила 2,5 (1–20) месяца, а первичного инсульта до повторного эпизода — 14 (1–30) месяцев. Первичный и повторный ишемический инсульт чаще диагностировался в первые 36 месяцев заболевания в группе больных МПА и составлял 19,6 и 10,9% соответственно. Геморрагический инсульт был диагностирован в двух случаях (1 — ГПА, 1 — МПА).
Инфаркт миокарда чаще возникал в группе больных УП (13%) преимущественно в течение первого года заболевания, однако достоверных различий в формировании этого осложнения между группами не выявлено. Медиана времени от начала клинических проявлений СВ до формирования инфаркта миокарда при ПНСВ составила 5 (3–26) месяцев. В трех случаях инфаркт миокарда привел к летальному исходу.
Тромбоэмболия легочной артерии зафиксирована у пяти (7,2%) больных ЭГПА, у двух (4,3%) пациентов с МПА и у одного (4,3%) пациента с УП без достоверных различий по группам. В группе больных ГПА данное осложнение не регистрировалось.
Необходимо отметить, что вышеуказанные осложнения нередко были ассоциированы с тромбозом вен нижних конечностей. Формирование венозных тромбозов в течение первых трех лет отмечалось у 6 (8,7%) больных ЭГПА, у 3 (6,5%) больных МПА, у 2 (2,1%) больных ГПА и у 1 (4,3%) больного УП без достоверных различий между изучаемыми группами.
Фактором риска развития тромбоэмболических осложнений (ТЭО) у больных АНЦА-СВ являлось повышение уровня индекса активности BVAS 25 баллов (p = 0,003). Риск развития ТЭО у мужчин был более чем в 2 раза выше, нежели у женщин в когорте больных АНЦА-СВ (p = 0,002). В ходе исследования выявлено влияние преморбидного фона. Наличие ИБС и дислипидемии у больных с ПНСВ более чем в 2 раза увеличивали риск развития ТЭО (p 0,05) (таблица 39).
Статистически значимой зависимости риска развития ТЭО от возраста пациентов, длительности заболевания до назначения патогенетической терапии и варианта цитостатической терапии установить не удалось.
Легочное кровотечение является крайне грозным осложнением при ПНСВ. У 25 (26,5%) больных ГПА в течение первых трех лет отмечалось кровохарканье нередко с формированием легочного кровотечения, что достоверно превышало данный показатель при МПА (4,3%) и при ЭГПА (1,4%) (p 0,005). В одном случае при ГПА легочное кровотечение, возникшее на фоне высокой активности заболевания и образования множественных инфильтратов с полостями распада, привело к летальному исходу. Важно отметить, что причиной кровохарканья при ГПА в 17,2% случаев являлся геморрагический альвеолит и в 82,8% случаев — инфильтративный процесс с полостями распада легочной ткани.
Желудочно-кишечные кровотечения на фоне активности СВ отмечались в первые три года заболевания только у больных АНЦА-СВ: у пяти (5,3%) больных ГПА, двух (4,3%) пациентов с МПА и у трех (4,3%) больных ЭГПА ( р 0,05). Во всех случаях эти пациенты были экстренно госпитализированы в хирургический стационар, при этом летальных исходов после кровотечений из ЖКТ в ходе нашего исследования не зафиксировано.
Отличительной особенностью ГПА являлось поражение органов зрения, что приводило к формированию у 10 (10,6%) пациентов гранулематозного воспаления в ретробульбарной области (рисунок 13).
В ходе нашего исследования у 10 (10,6%) пациентов с ГПА была диагностирована компрессия зрительного нерва, что в последующем привело к полной потере зрения у пяти (5,3%) больных. У двух (2,1%) больных ГПА в течение первых трех лет заболевания потребовалось проведение энуклеации глаза из-за развития гнойных осложнений. Перфорация роговицы выявлена у трех (3,2%) больных ГПА. Ишемическое поражение зрительного нерва, приведшее к полной потере зрения, отмечалось у одного (1,4%) пациента с ЭГПА. Значимых осложнений со стороны органов зрения при МПА и УП нами выявлено не было.
Проявления ишемической гангрены дистальных фаланг пальцев отмечались у семи (30,4%) пациентов с УП, что достоверно (p 0,001) превышало частоту развития данного осложнения в группе больных ГПА (1,1%) и МПА (2,2%). В большинстве из указанных случаев потребовалось проведение оперативного лечения. При этом нами не выявлено достоверной корреляции между развитием критической ишемии конечностей и проводимой патогенетической терапией.
Инфекционные осложнения в первые три года заболевания развились у 27 (25,5%) больных ГПА, восьми (17,3%) пациентов с МПА, семи (10,1%) больных ЭГПА и у двух (8,6%) больных УП. Отмечено более частое развитие инфекционных осложнений у пациентов с ГПА, по сравнению с больными ЭГПА (p = 0,042). В структуру инфекционных осложнений, возникших у больных ПНСВ в течение первых трех лет заболевания, входили микотическая инфекция, пневмония, сепсис, остеомиелит, гнойный артрит и отит (таблица 40). Гнойный отит развился только в группе больных ГПА (6,4% случаев). У пяти (2,4%) больных АНЦА-СВ был выявлен гнойный артрит, а у четырех (1,9%) пациентов с АНЦА-СВ в первые три года заболевания развивался сепсис. Системная микотическая инфекция развилась у 7,7% больных АНЦА-СВ и у 4,3% пациентов с УП без достоверных различий по группам.