Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Патология почек при спондилоартритах (обзор литературы) 22
1.1 Патология почек при спондилоартритах: структура встречаемости 22
1.2. Поражение почек при спондилоартритах 27
1.3 Лекарственное поражение почек при спондилоартритах, факторы с ними ассоциирующиеся 29
1.4. Канальцевая и клубочковая дисфункция: перспективные методы ранней лабораторной диагностики 36
1.5. Заключение 43
Глава 2 Материалы и методы 44
2.1.Методы исследования 44
2.1.1. Клиническая характеристика обследованных пациентов со спондилоартритами и лиц группы сравнения 44
2.1.2. Общеклиническое обследование пациентов 46
2.1.3. Методы определения активности и особенностей течения спондилоартритов 47
2.1.4. Характеристика проводимой терапии у пациентов со спондилоартритами 49
2.1.5. Возможные способы приема НПВП у пациентов со спондилоартритами 50
2.1.6. Методы изучения канальцевой функции почек 51
2.1.7. Определение наличия и стадии хронической болезни почек 52
2.1.8. Методы изучения кардиоваскулярного риска у больных со спондилоартритами 52
2.2. Методы статистической обработки 54
2.2 Объем выполненных исследований 55
Глава 3. Частота встречаемости и особенности повреждения клубочков и тубулоинтерстиция у пациентов со спондилоартритами, получающих НПВП 56
3.1. Частота встречаемости поражения почек у пациентов со спондилоартритами, принимающих НПВП 56
3.2 Сравнительная характеристика клубочковой и канальцевой дисфункции у пациентов со спондилоартритами и дегенеративно дистрофическими заболеваниями позвоночника 58
3.3. Нарушение функции почек у пациентов со спондилоартритами с наличием псориаза и без псориаза, принимающих НПВП 64
3.4. Повреждение почек у больных со спондилоартритами с разной активностью заболевания, принимающих НПВП 70
3.5. Заключение 75
Глава 4 Повреждение почек у пациентов со спондилоартритами, длительно принимающих НПВП 77
4.1 Маркеры почечного повреждения у пациентов со спондилоартритами, длительно принимающих НПВП 77
4.2. Взаимосвязь внескелетных проявлений спондилоартритов с маркерами почечного повреждения у пациентов со спондилоартритами, принимающих НПВП длительно 85
4.3. Заключение 88
Глава 5 Особенности изменения функций почек при различных режимах постоянного длительного приема НПВП у пациентов с исходно высокой активностью спондилоартритов 90
5.1 Особенности изменения функций почек при различных режимах постоянного длительного приема НПВП у пациентов с исходно высокой активностью спондилоартритов при отсутствии признаков повреждения почек 90
5.2 Особенности изменения функций почек при различных режимах постоянного длительного приема НПВП у пациентов с исходно высокой активностью спондилоартритов при наличии признаков повреждения почек 95
5.3 Заключение 99
Заключение 100
Выводы
- Лекарственное поражение почек при спондилоартритах, факторы с ними ассоциирующиеся
- Сравнительная характеристика клубочковой и канальцевой дисфункции у пациентов со спондилоартритами и дегенеративно дистрофическими заболеваниями позвоночника
- Маркеры почечного повреждения у пациентов со спондилоартритами, длительно принимающих НПВП
- Особенности изменения функций почек при различных режимах постоянного длительного приема НПВП у пациентов с исходно высокой активностью спондилоартритов при отсутствии признаков повреждения почек
Лекарственное поражение почек при спондилоартритах, факторы с ними ассоциирующиеся
С давних времен наиболее востребованными лекарствами являются обезболивающие и противовоспалительные средства. Первым известным лекарством, примененным в качестве противовоспалительных препаратов, являлись лекарства из растений (кора ивы, таволга, сушеная малина и т.д.), содержащих салициловую кислоту. Лекарства, имеющие в своем составе салицилаты, применяли в своей практике великие врачи Древней Греции и Рима – Гиппократ, Цельс, Плиний-старший, Диоскоридис и Гален. Существуют записи Гиппократа, в которых упоминается о назначении листьев и коры ивы для лечения лихорадки [132].
Однако первым лекарством, которое использовалось в качестве НПВП, являлось экстракт коры хинного дерева, а не салицин. Лекарствами из хинина европейские врачи с XVII в. лечили малярию. Лекарственные препараты получаемые из хинина обладали противопротозойным действием, определенным противовоспалительным и обезболивающим потенциалом, хотя и не слишком значительным [122]. Поэтому врачи прошлого применяли хинин не только при малярии, но и для лечения самых различных лихорадочных состояний, в том числе при острой ревматической лихорадке [2]. Однако это ценное лекарство, которое завозили в Европу из Южной Америки и Юго-Восточной Азии, было доступно лишь состоятельным пациентам. Европейские ученые повсеместно искали его более дешевые аналоги, ориентируясь в своих поисках на единственный, но весьма характерный для хинина признак – резкий, непереносимо горький вкус. Основываясь на этом органолептических признаках, ученые прошлого обратили свое внимание на старое лекарство – экстракт коры ивы, который также был очень горьким. Выяснилось, что это средство обладало определенным эффектом при малярии, а также неплохо «работало» при патологии ревматического характера [111]. Так, в середине XVIII в. экстракт коры ивы нашел свою фармакологическую нишу на новом этапе развития медицинской науки. Первое описание успешных «клинических испытаний» экстракта коры ивы в качестве замены хинина было проведено Эдвардом Стоуном в 1763 г. Спустя 100 лет экстракт коры ивы уже широко использовался в качестве противоревматического средства. Так, в 1876 г. шотландский врач T. MacLagan предста- вил в журнале Lancet описание 8 случаев применения салицина при острой ревматической лихорадке, позволившего добиться явного терапевтического успеха.
Следующим шагом к созданию эффективных противовоспалительных средств было выделение чистой действующей субстанции из экстракта коры ивы. По данным итальянских ученых, первое описание главного действующего компонента коры ивы принадлежит их соотечественнику Francesco Fontana (1824). Согласно этому источнику, именно Фонтана дал обнаруженной субстанции название «салицин». Но исследователь из Франции O. Lafont сообщает, что выделил салицин француз Pierre Joseph Leroux, и случилось это не в 1824 г., а пятью годами позже – в 1829 г. [90]. Изобретатель технологии синтеза салициловой кислоты сомнений не вызывает – это немецкий биохимик Adolph Kolbe; с 1860 г. реакция Кольбе– Шмитта стала основным методом получения этого вещества в промышленном масштабе [91]. Аспирин оказался не первым синтетическим НПВП, им являлся представитель производных пиразолона – феназон (антипирин). Это лекарство было создано немецким химиком Людвигом Кнорром (Ludwig Knorr)за 14 лет до создания аспирина в 1883 г.,. Феназон появился в продаже уже через год – в 1884 г. – и оказался настоящим долгожителем, продержавшись на фармакологическом рынке до наших дней. Продолжением развития пиразолоновых производных стал аминофеназон, синтезированный в 1893г. Фридрихом Штольцем. Новый лекарственный препарат превосходил антипирин по своей противовоспалительной и жаропонижающей активности. Он стал известен как пирамидон или амидопирин, оказавшийся на долгие годы «золотым стандартом» эффективной анальгетической и противовоспалительной терапии и применявшийся в клинической практике до 70-х годов прошлого века [132,122]. За несколько лет до появления аспирина возникла отдельная ветвь НПВП – производные пиразолона, которые обладали превосходным терапевтическим потенциалом [110]. Но ветвь оказалась тупиковой, и причина этого – высокая токсичность данных препаратов. Основным и наиболее опасным осложнением приема пиразолонов оказалась миелотоксичность – они способны вызывать агранулоцитоз и апластическую анемию. Таким образом, в последние годы XIX в. – еще до появления аспирина – врачи располагали целым спектром коммерческих препаратов из группы НПВП. Например, в российской аптечной сети, по данным «Реальной энциклопедии медицинских наук» на 1896 г., кроме салициловой кислоты и ее натриевой соли, имелись салициламид, антипирин и салипирин (комплексный препарат салицилата и антипирина).
По современным представлениям, нестероидные противовоспалительные препараты являются неотъемлемым звеном в лечении спондилоартритов и (одновременно) фактором изменения функции клубочков и канальцевого аппарата почек. Согласно последним рекомендациям, больным со спондилоартритами НПВП могут назначаться длительно и максимальных дозах [7, 11, 37, 78, 115].
Влияние НПВП на функцию канальцев и клубочков не вызывает сомнений. Как отмечал Е.М. Тареев (1983), обратное развитие заболевания после прекращения действия этиологического (лекарственного) фактора подчеркивает важность изучения этиологии болезней почек вообще, открывая перспективы этиологического лечения. И.Е. Тареева еще в 1985г. указывала на актуальность проблемы «патологии терапии» - болезни от лечения. Механизм развития этой патологии до конца не изучен. Вероятнее всего, имеет значение лекарственная гиперчувствительность, что подтверждается обнаружением в интерстиции депозитов IgE и иммунных комплексов [124].
Использование НПВП с риском нежелательных реакций, среди которых наибольшее значение в последнее время отдается поражением сердечно-сосудистой системы. Основной механизм действия НПВП обратимое ингибирование активности циклооксигеназы (ЦОГ) - ключевого фермента метаболизма арахидоновой кислоты, предшественника простагландинов (ПГ). Позже было установлено наличие двух изоформ ЦОГ - ЦОГ-1 и ЦОГ-2, различающихся по молекулярной структуре и по функциональной активности. Противовоспалительное, аналгезирующее и жаропонижающее действие НПВП связано с их способностью ингибировать ЦОГ-2, а развитие наиболее часто встречающихся побочных эффектов (развитие НПВП-гастропатии, геморрагических и почечных осложнений) обусловлено подавлением ЦОГ-1.
Конституциональная, или физиологическая, ЦОГ (ЦОГ-1) контролирует образование гомеостатических ПГ (ПГЕ2 и ПГI2), обладающих целым рядом эффектов: снижение желудочной секреции соляной кислоты и увеличение синтеза цитопротективных веществ; увеличение почечного кровотока и клубочковой фильтрации; увеличение синтеза натрийуретического пептида и уменьшение образования антидиуретического гормона; уменьшение влияния ренин ангиотензиновой, симпато-адреналовой систем; уменьшение синтеза эндотелина-1; увеличение образования тромбоксана, оказывающее мощное антитромботическое действие, препятствую локальной агрегации тромбоцитов.
Индуцированная, или патологическая, ЦОГ (ЦОГ-2) определяет синтез провоспалительных ПГ в очагах воспаления. Селективные ингибиторы ЦОГ-2. Выделение двух изоформ ЦОГ стало теоретической основой для разработки НПВП с избирательной активностью в отношении ЦОГ-2, которые должны были стать более безопасными при сходном противовоспалительном и аналгезирующем эффекте. Первые селективные ингибиторы ЦОГ-2 мелоксикам (препарат группы оксикамов) и нимесулид (препарат группы сульфанилидов) были разработаны еще в середине 80-х годов, до открытия изоформ ЦОГ. В последние годы зарегистрирован ряд препаратов группы коксибов - целекоксиб, рофекоксиб, валдекоксиб и др. От традиционных НПВП они отличаются высокой избирательностью в отношении ЦОГ-2, мало зависящую от концентрации препаратов.
Таким образом, любые НПВП, как селективные, так и неселективные могут вызывать дестабилизацию артериальной гипертензии и способствовать развитию сосудистых тромбозов [52,131]. В связи с тем, что неселективные НПВП обратимо блокируют ЦОГ-1 тромбоцитов и подавляют синтез тромбоксана А2, который вызывает агрегацию тромбоцитов. Вероятнее всего, с этим связано мнение, что неселективные НПВП менее опасны в развитии сердечно сосудистой патологии, чем селективные НПВП [89,109]. Причем анализ рисков показывает наличие индивидуального влияния разных молекул НПВП на факторы риска. Так, в группе коксибов максимальным риском сердечно-сосудистых событий, в том числе фатальных, обладал не применяемый в этой связи рофекоксиб. В то же время для другого коксиба (целекоксиб) показан низкий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и невысокая ассоциация с риском развития артериальной гипертензии [47]. Для ряда НПВП (нимесулид) была показана способность уменьшать средние значения артериального давления при лечении болевых синдромов.
Сравнительная характеристика клубочковой и канальцевой дисфункции у пациентов со спондилоартритами и дегенеративно дистрофическими заболеваниями позвоночника
Нестероидные противовоспалительные препараты являются препаратами первой линии для лечения хронической боли в спине [49, 82]. Если при дегенеративно-дистрофических заболеваниях позвоночника рекомендовано применение коротких курсов приема НПВП в минимальных эффективных дозах, то для пациентов со СпА НПВП назначают в максимальных дозах в постоянном режиме длительно.
Информация о частоте и характере поражения почек у пациентов, получающих НПВП по поводу боли в спине, немногочисленны и не всегда однозначны [36]. Это обусловлено тем, что хроническое почечное повреждение при НПВП-нефропатии в большинстве случаев протекает доброкачественно, редко приводит к тяжелой хронической почечной недостаточности. Представляет интерес выраженность поражения почек у пациентов, принимающих НПВП курсами по поводу разных заболеваний позвоночника [17].
Проведен сравнительный анализ характера и выраженности почечного повреждения у пациентов с различным генезом хронической боли в спине на фоне применения сопоставимой суммарной дозы НПВП.
В исследование включено 44 пациента с аксиальными спондилоартритами и 23 пациента, принимающих НПВП по поводу дегенеративных заболеваний позвоночника (коды МКБ-Х – М 54.1-М 54.6), находившихся на стационарном лечении в неврологическом отделении ГУЗ «Областная клиническая больница» (г. Саратов) в 2016 г.
В исследование были включены пациенты с СпА и ДДЗП, которые принимали НПВП не менее 30 дней за предшествующий год. Для всех больных рассчитывали индекс приема НПВП (индекс ASAS) за последний год приема, скорость клубочковой фильтрации по формуле (CKD-EPI), риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (SCORE).
Пациенты СпА и ДДЗП были сопоставимы по возрасту, полу, длительности заболевания, факторам сердечно-сосудистого риска (курение, уровень артериального давления, индекс массы тела, уровень общий холестерина). Клиническая характеристика обследованных пациентов представлена в табл. 3.
Индекс приема НПВП ASAS у пациентов с СпА составил 9,4 ± 9,6 %, у больных с ДДЗП – 8,2 ± 9,7 %, p = 0,36. Длительность приема НПВП у пациентов с ДДЗП составила 0,08 [0,03; 0,50] года, у больных с CпА соответственно 0,08 [0,065; 0,29] года (p = 0,98). У больных с ДДЗП в течение года в среднем было по 3 ± 2 курсов приема НПВП, а у больных СпА отмечен постоянный прием с равными промежутками между приемами препарата.
У больных со спондилоартритами средняя СКФ составила 95,0 [84,0; 102,0] мл/мин/1,73 м2, а у пациентов с ДДЗП средняя СКФ составила 77,5 [70,0; 89,0] мл/мин/1,73 м2 (p = 0,0003).
При сопоставимом индексе приема НПВП отношение альбумин/ креатинин мочи у больных СпА составило 36,74 [25,06; 46,7] мг/г, у больных ДДЗП – 73,08 [40,68; 120,76] мг/г (p = 0,002). У пациентов с ДДЗП установлена большая выраженность микроглобулинурии (161,66 [121,04; 225,78] мг/г), чем у больных с СпА (23,4 [18,24; 32,06] мг/г), p = 0,0000. Сравнение пациентов двух групп по уровню альбумина мочи, микроглобулинурии представлено на рис. 4.
У пациентов с СпА уровень альбумин/креатинин в интервале до 30 мг/г выявлен у 7 (33,3%) пациентов, в интервале от 30 до 300 мг/г -у 14 (66,67%) больных. У пациентов с ДДЗП уровень альбумин/креатинин в интервале до 30 мг/г отмечен у 1 (5%) пациента, в интервале от 30 до 300 мг/г - у 18 (90%) больных, уровень более 300 мг/г - у 1 (5%) пациента.
При исследовании канальцевой дисфункции установлено, что уровень ЛДГ/креатинин мочи у пациентов с ДДЗП был существенно выше (4 [2; 16] мкг/г), чем у больных со СпА (2 [1; 4] мкг/г), p = 0,028. Значимых различий уровня ГГТП / креатинин мочи у больных с ДДЗП и со СпА не выявлено (6 [4; 14] и 5 [4; 6] мкг/г соответственно, p = 0,116).Сравнение пациентов двух групп по уровню ЛДГ / креатинин и ГГТП / креатинин мочи представлено на рис. 5.
При выполнении корреляционного анализа у больных СпА установлены взаимосвязи между СКФ (CKD-EPI) и индексом приема НПВП Дугадоса (r Спирмена = -0,89; p = 0,016), не выявлены взаимосвязи между СКФ и длительностью приема НПВП (R Спирмена = 0,027; p = 0,25).
Проведен сравнительный анализ характера и выраженности почечного повреждения у пациентов с контролируемой артериальной гипертензией, имеющих боль в спине разного генеза.
В исследование включено 92 пациента с контролируемой медикаментозно артериальной гипертензией: 60 пациентов со спондилоартритами и 32 пациента с дегенеративными заболеваниями позвоночника. Пациенты СпА и ДДЗП были сопоставимы по возрасту, полу, длительности заболевания, проводимой терапии АГ и интенсивности боли в спине (все пациенты имели боль в спине 4.0 по ВАШ).
У больных со СпА средняя СКФ составила 85,0 [77,0; 96,0] мл/мин/1,73 м2, у пациентов с ДДЗП – 79 [70,0; 92,0] мл/мин/1,73 м2 (p = 0,07). Отношение альбумин/креатинин мочи у больных СпА составило 29,42 [19,65; 40,48] мг/г, у больных ДДЗП – 48,58 [30,44; 66,58] мг/г (p = 0,0007). У пациентов с ДДЗП установлена большая выраженность микроглобулинурии (101,15 [69,54; 140,66] мг/г), чем у больных с СпА (16,9 [13,43; 32,18] мг/г), p = 0,0000.
При исследовании канальцевой дисфункции установлено, что уровень ЛДГ/креатинин мочи у пациентов с ДДЗП был существенно выше (2,8 [1,52; 6,5] мкг/г), чем у больных со СпА (1,17 [0,95; 2,3] мкг/г), p = 0,002.
Выявлено значимое повышение уровня ГГТП/креатинин мочи у больных с ДДЗП по сравнению с уровнем ГГТП/креатинин мочи у пациентов СпА (6,3 [4,9; 9,5] и 4,38 [2,4; 5,6] мкг/г соответственно, p = 0,0009).
У пациентов с артериальной гипертензией установлены более высокие уровни маркеров почечного повреждения при сочетании с хронической болью в спине механического характера, чем у пациентов с сочетанием артериальной гипертензии и воспалительных заболеваний позвоночника.
Альбуминурия и микроглобулинурия при спондилоартритах взаимосвязаны с традиционными факторами сердечно-сосудистого риска, с уровнем артериального давления (R Спирмена = 0,54, p = 0,001). Установлены взаимосвязи между концентрацией альбумина мочи и ИМТ (R = 0,27, p = 0,015), уровнем мочевой кислоты (R = 0,49, p = 0,0001) и креатинина сыворотки крови (R = 0,29, p = 0,01), n = 91, между концентрацией 1-микроглобулина мочи и уровнями мочевой кислоты сыворотки крови (R = 0,34, p = 0,001) и креатинина сыворотки крови (R = 0,27, p = 0,01), n = 91.
Таким образом, при сопоставимой суммарной дозе принятых НПВП, риске сердечно-сосудистых заболеваний и уровне маркеров воспаления клубочковая и канальцевая дисфункция больше выражены у пациентов с дегенеративно-дистрофическими заболеваниями позвоночника, чем у пациентов со спондилоартритами. Вероятнее всего, данные различия связаны с режимом приема НПВП пациентами с ДДЗП.
Маркеры почечного повреждения у пациентов со спондилоартритами, длительно принимающих НПВП
Данные о длительном динамическом наблюдении за пациентами со СпА, принимающих НПВП, незначительны. До конца не установлены факторы влияющие на повышение уровня маркеров почечного повреждения у пациентов с СпА, принимающих НПВП в течение нескольких лет.
Проводено обследование 82 пациентов со СпА для уточнения особенностей изменения канальцевого и клубочкового аппарата почек на фоне длительного приема НПВП. В исследование были включены больные СпА с любой активностью заболевания, за исключением пациентов, имеющих признаки поражения почек. В данном наблюдении пациенты с СпА принимали НПВП в двух режимах: постоянный прием НПВП (постоянный регулярный) или постоянный нерегулярный прием фиксированных или произвольных доз НПВП (постоянный прерывистый прием). Коррекция лечения данным пациентам проводилась врачами по месту жительства или врачами стационара без вмешательства исследователя. Один раз в 6-12 мес. собирали данные о проводимом лечении, функции почек, изменении активности и течения СпА. При появлении признаков повреждения почек или при достижении 5 визита (24-30 неделя) исследование для данного пациента считалось завершенным.
Задачей проспективного наблюдения являлось изучить особенности состояния почек у пациентов, получающих НПВП, их взаимосвязи с активностью и течением СпА. Характеристика пациентов со СпА по возрасту, длительности заболевания, риску развития сердечно-сосудистых осложнений представлена в таблице 9.
На момент исследования пациентам определяли СКФ, маркеры почечного повреждения (альбумин мочи, -1-микроглобулин мочи, ЛДГ/креатинин мочи, ГГТП/креатинин мочи). Данные представлены в таблице 10.
Пациенты с СпА с разными режимами постоянного приема НПВП сопоставимы по возрасту, длительности заболевания и приема НПВП (таблица 11).
СКФ у пациентов при постоянном регулярном и прерывистом приеме НПВП была сопоставима исходно (89,0 [80,0; 102,0] и 91,0 [81,0; 102,0] мл/мин/1,73м соответственно, p 0,05).
При постоянном регулярном приеме НПВП у пациентов СпА средний уровень -1-микроглобулин мочи составил 18,88 [13,48; 39,35] мг/г, уровень альбумина мочи составил 25,35 [21,71; 29,90] мг/г; при прерывистом приеме НПВП уровень 1-микроглобулин мочи составил 23,40 [15,20; 29,76] мг/г, уровень альбумина мочи составил 27,06 [20,52; 30,03] мг/г, p 0,05 для всех.
Таким образом, у пациентов со СпА клубочковая и канальцевая функции почек при постоянном регулярном приеме НПВП и при прерывистом приеме НПВП исходно были сопоставимы.
Через 6-12 месяцев наблюдения у пациентов со СпА (n = 68) отмечено снижение СКФ относительно исходного уровня до 95,5 [85,5; 110,0] мл/мин/1,73м, р = 0,037. Развитие ХБП через 6-12 месяцев наблюдения выявлено у 15 (22%) пациентов с СпА.
При сравнении средней СКФ через 6-12 месяцев наблюдения у пациентов со СпА с разными режимами приема НПВП различий не обнаружено. Однако, у 11 (32%) пациентов, которые имели постоянный нерегулярный прием фиксированных или произвольных доз НПВП, было установлено снижение СКФ менее 89 мл/ мин /1,73м2. В тоже время лишь у 4 (11,7%) пациентов, принимавших НПВП в постоянном регулярном режиме, было выявлено снижение СКФ менее 89 мл/ мин /1,73м2.
Снижение СКФ через 6-12 месяцев наблюдения до интервала от 60 до 89 мл/ мин /1,73 м2выявлено у 14 пациентов, снижение СКФ до интервала от 30 до 59 мл/ мин /1,73 м2 отмечено у одного пациента. Данные больные со СпА в дальнейшем исследовании не участвовали.
Через 12-18 месяцев наблюдения СКФ у пациентов с СпА (n = 53) составила 101,0 [86,0; 111,0] мл/мин/1,73м. Снижения СКФ относительно СКФ на предшествующем визите ( визиту 2) не выявлено, р 0,05. Снижение СКФ менее 89 мл/мин /1,73м2 через 12-18 месяцев наблюдения выявлено у 14 (26%) из 53 больных со СпА. В дальнейшем наблюдении участвовали 35 пациентов со СпА.
Спустя 18-24 месяцев наблюдения (n=35) средняя СКФ составила 102,0 [91,0;119,0]мл/мин/1,73м, р 0,05. Снижения СКФ менее 89 мл/мин /1,73м2 у пациентов не выявлено. В последующем наблюдении приняли участие 22 больных со СпА.
Через 24-30 месяцев наблюдения за пациентами (n = 22) средняя СКФ составила 106,0 [106,0;118,5]мл/мин/1,73м. Снижения СКФ по сравнению с исходной СКФ и СКФ на предшествующем визите не выявлено, р 0,05. На рис.12.изображена динамика изменения СКФ по формуле CKD-EP за все время наблюдения (24-30 месяцев).
У пациентов со СпА за все время наблюдения проводили исследование маркеров системного воспаления (СОЭ, СРБ).
Через 6-12 месяцев наблюдения отсутствовали существенные изменения уровня СРБ, СОЭ относительно исходного визита. Спустя 12-18 месяцев наблюдения выявлено достоверное повышение уровня СРБ по сравнению с уровнем СРБ на исходном и предшествующем визитах, соответственно р = 0,038 и р = 0,037. У пациентов со СпА, принимающих НПВП в различных режимах, существенных различий уровня СРБ, СОЭ во всех временных интервалов наблюдения (24-30 месяцев наблюдения) не выявлено.
В динамике через 18-24 и 24-30 месяцев наблюдения отмечено достоверное снижение СОЭ у всех пациентов со СпА относительно предшествующих визитов и исходной точки наблюдения (для второй и третьей точек наблюдения р=0,001, для третьей и четвертой точек наблюдения р=0,002, для четвертой и пятой точек наблюдения р=0,04, временной интервал между визитами 6-12 месяцев).
Через 18-24 месяцев наблюдения у пациентами со СпА установлено некоторое снижение уровня СРБ, р 0,05.
Уровни маркеров воспаления во всех точках наблюдения (24-30 месяцев) представлены в таблице 12.
Особенности изменения функций почек при различных режимах постоянного длительного приема НПВП у пациентов с исходно высокой активностью спондилоартритов при отсутствии признаков повреждения почек
Нестероидные противовоспалительные препараты являются неотъемлемым звеном в лечении спондилоартритов и (одновременно) фактором изменения функции клубочков и канальцевого аппарата почек.
Режимы назначения НПВП при СпА разнообразны, рекомендации разноречивы (рекомендации ASAS/EULAR, 2011, 2014). В этой связи пациентам с одинаковой активностью болезни зачастую противовоспалительные препараты назначаются по-разному. Различием и многообразием схем терапии могут быть объяснены противоречия в данных относительно соотношения польза/риск противовоспалительных препаратов для почек и сердечно-сосудистой систем. В связи с этим данными было проведено исследование канальцевой и клубочковой дисфункции у пациентов с СпА в течение года, принимающих НПВП в разных режимах.
В клиническое наблюдение включены 47 пациентов с высокой активностью СпА (индекс BASDAI 4). У всех пациентов отсутствовали признаки повреждения почек на момент начала исследования. Больные со СпА, слепым образом были разделены на две группы – частого (4 и более раз в неделю) и редкого (3 и менее раз в неделю) приема НПВП. Через 6-12 мес. получены данные о состоянии почек и активности /течении спондилоартрита.
Пациенты со СпА с частым и редким приемом НПВП были сопоставимы по возрасту, длительности заболевания, возрасту больных на момент постановки диагноза, активности заболевания. Клинико лабораторная характеристика представлена в таблице 18.
Пациенты со СпА, принимающие НПВП более 4 раз в неделю, представлены 19 мужчинами и 4 женщинами. В группу пациентов СпА с редким приемом НПВП включены 18 мужчин и 6 женщин. Пациенты двух групп были сопоставимы по всем показателям.
Величина индекса ASAS составила 100 [50,0; 100,0] % у лиц с частым приемом НПВП и 6,6 [1,8; 25,0] % у пациентов с редким приемом НПВП. СКФ у пациентов на фоне частого и редкого приема НПВП исходно была сопоставима: 104,0 [97,0; 114,0] и 101,5 [94,0; 108,5] мл/мин/1,73м соответственно, p 0,05.
Отношение альбумин/креатинин мочи исходно у пациентов на фоне регулярного приема НПВП составило 24,36 [12,46; 26,63] мг/г, у больных на фоне редкого приема НПВП – 27,57 [19,01; 28,85] мг/г, p 0,05. У пациентов со СпА, принимающих НПВП 4 и более раз в неделю, уровень 1 микроглобулина мочи составил 17,96 [15,24; 37,25] мг/г, у больных с редким приемом НПВП составил 29,54 [14,58; 53,01] мг/г, p 0,05.
При исследовании канальцевой дисфункции установлено, что уровни ЛДГ/креатинин мочи у пациентов с частым приемом НПВП (4,5 [1,5; 6,1] мкг/г) и у больных редким приемом НПВП (5,2 [4,3; 6,8] мкг/г) были сопоставимы, p 0,05. Значимых различий между уровнями ГГТП/креатинин мочи у больных двух групп с разными режимами приема НПВП не выявлено (1,8 [0,7; 3,9] и 2,4 [1,5; 4,4] мкг/г соответственно, p 0,05).
При исследовании активности заболевания, уровня СРБ в динамике в течение 1 года у пациентов СпА с частым и редким приемом НПВП достоверного снижения данных показателей не выявлено.
Через 1 год наблюдения у пациентов с частым приемом НПВП выявлено достоверное снижение СКФ до 99,0 [80,0; 125,0]мл/мин/1,73м, p = 0,01 по сравнению с исходной СКФ. При исследовании маркеров почечного повреждения у пациентов, принимающих НПВП 4 и более раз в неделю, уровень альбумина мочи стал выше исходного (31,13 [10,93; 131,06] мг/г, p=0,007), а уровень -1-микроглобулин мочи не изменился (20,19 [8,07; 66,75] мг/г, p0,05).
В динамике через год наблюдения у пациентов с редким приемом НПВП уровень 1-микроглобулина (43,78 [17,32; 72,18] мг/г) и альбумина мочи (26,54 [20,39; 68,14] мг/г) существенно не изменился, p0,05 для всех. Снижения СКФ у пациентов с редким приемом НПВП в динамике не выявлено, СКФ составила 103,0 [76,0; 126,0] мл/мин/1,73м, p0,05. Изменения СКФ через 1 год наблюдения у пациентов с разными режимами приема НПВП представлены на рис.15.
Через год наблюдения уровень ЛДГ/креатинин мочи у пациентов с частым приемом НПВП составил 4,5 [1,4; 7,6] мкг/г , p 0,05. Значимых различий между уровнями ГГТП/креатинин мочи в динамике у больных с частым приемом НПВП не выявлено (2,5 [1,2; 8,9] мкг/г , p 0,05).
У больных с редким приемом НПВП уровни ЛДГ/креатинин мочи и ГГТП/креатинин мочи в динамике через 1 год составили 5,1 [3,3; 12,0] мкг/г и 3,2 [1,1; 9,0] соответственно, p 0,05.
За год наблюдения за лицами, принимающими НПВП с фиксированной частотой, снижение СКФ менее 90 мл/мин/1,73м выявлено у 7 (30,4%) пациентов при частом приеме НПВП. За время наблюдения нормальная СКФ у пациентов с частым приемом НПВП сохранилась у 16 пациентов. У пациентов с редким приемом НПВП снижение СКФ менее 90мл/мин/1,73м выявлено у 6 пациентов (25%).
У пациентов со СпА без признаков исходного повреждения почек, принимающих НПВП 4 и более раз в неделю, нормальное содержание альбумин/креатинин в интервале до 300 мг/г сохранилось в течение года у 5 (21,74%) пациентов. У пациентов с редким приемом НПВП уровень альбумина мочи в интервале от 30 до 300 мг/г обнаружен всего у 2 (8,33%) больных.
Через год наблюдения у пациентов с редким приемом НПВП уровень 1-микроглобулина мочи составил 43,78 [17,32; 72,18] мг/г, что в 2 раза выше, чем уровень 1-микроглобулина мочи у пациентов с частым приемом НПВП (20,19 [8,07; 66,75] мг/г, р=0,02).