Введение к работе
Актуальность проблемы. Рост заболеваемости острым панкреатитом /ОП/, высокая летальность, нерешенность многих вопросов патогенеза, неотработанность единых методов лечения - все это указывает на актуальность данной проблемы абдоминальной хирургии и внутренней медицины, несмотря на огромную информацию по различным ее аспектам.
Много спорных вопросов в' разделе морфогенеза геморрагического и мирового панкреонекроза. Как развивается катострофа в органе, каковы структурные проявления инициальных и прогрессирующих изменений? Что первично, ащшаряые или сосудистые изменения? На все эти вопросы нет однозначного ответа и по сей день. Если среди морфологов /И.В.Давыдовский, 1969; Н.К.Пермяков, 1982; M.Wanice , IS8I/ считается установленным фактом, что воспаление в поджелудочной железа /ПН/ является асептическим, реактивным в ответ на первичный ферментный некроз, то характер и темпы воспалительной реакции в зависимости от типа ферментного повреждения остаются еще мало изученными. В тоне время, гнойное воспаление, связанное, как правило, с вторичным инфицированием некротизированных тканей, нередко после хирургического вмешательства, являются определяющим фактором поздних.гнойно-некротических осложнений /В.С.Савельев с соавт., 1983; Н.Вс-еег , 1986/.
Отсутствие единой точки зрения на патологический процесс в. железе при ОП, "смешение" форм и стадий заболевания, а такав выделение осложнений в виде отдельных нозологических форм породило -терминологическую путаницу. Как указывает Т. Kelly /1981/, толь-^-ко при выяснении сути патологического процесса при ОП возможно оп--ределить патогенетически направленную терапию, и расчитывать на успех лечения.
Так, на протяжении многих лет в лечении ОП придерживались тактики специфической антиферментной терапии, эффективность которой сейчас поставлена под сомнение /В.СМаят с соавт., 1976; Н. Hanson , 1981; P. Banks , 1982/. Однако большой клинический опыт применения ингибиторов протеаз в нашей стране позволил В.К.Гостищеву /1983/ и В.С.Савельеву с соавт., /1977/ рекомендовать юс применение в раннем периоде развития патологического процесса в Ж при условии создания оптимальных концентраций препаратов. Поэтому и сейчас остается актуальной разработка способов локального подведения антиферментов.
Широкое применение в лечении ОП нашли вещеетьа, обладающие. ингибицией синтеза панкреатических ферментов /цитостатики, рибонуклеаза/. Экспериментальное и клиническое применение 5-фторура-пила / E.Jonson et al. , 1973; В.В.Лаптев, 1981; В.С.Маят с соавт, 1976; Ю.А.Нестеренко.с соавт., 1983/ и рибонуклеази /И.И.Шиман-ко с соавт., 1981; Н.Н.Малиновский с соавт., 1982; В.Г.Владавд-ров и В.И.Сергиенко, 1981/ показало их высокую эффективность не-только при отечной форме ОП, но ж при деструкции ES. Однако сио--темный токсический эффект цитостатиков при интравазалышх инфузи-ях заставил искать новые способы их введения как с целью уменьшения токсического действия, так и увеличения локальной концентрации препаратов.
, Несмотря на достигнутые успехи в лечении ОП на высоких цифрах держится летальность как при консервативной терапии ОП /2-24$/, так и послеоперационная, достигая 40-60$ /В.С.Савельев с соавт., 1983; А.В.Шотт с соавт., 1981; М.М.Богер, 1984; Ю.М.Панцырев с соавт., 1987; L.Hollender et al. , 1987; S.Storkcl ot al. , 1986/. Неудовлетворенность результатами лечения ОП выдвигает на .. первый план проблему изыскания новых лекарственных средств, способных более эффективно купировать развитие патологического процесса в Ж. В частности, большой интерес представляют препараты пептидной природы - нвйропептиды. Если раньше им отводили только роль регуляторов нервной системы, то с обнаружением их влияния на функцию органов желудочно-кишечного тракта / J.Polak et al, 1977/, они стали применяться при различных заболеваниях пищеварительной системы. Выявленная способность соматостатина и кальцитонша угнетать внешнесекреторную функцию Ж позволила применить их в лечении больных с ОП, / в. Linberg et al. , 1980; F. Paul et al., 1979; H. Goetel et al. , 1979/. Однако эти препараты не нашли широкого распространения как в связи с угнетающим влиянием соматостатина на висцеральный кровоток и моторику кишечника, так и малой эффективностью кальцитонша изменять летальность при ОП.
Вместе с тем, учитывая широчайший" спектр биологической активности нейропептидов, возмозшость синтеза их аналогов с заданными свойствами определило необходимость испытания их в качестве лекарственных средств. Так, синтез в нашей стране аналогов лей-цин-энкефалинов полипептидов даларгина и тагефлара, оказывающим
угнетающее воздействие на экзосекрепдга ІШ, определило испытание этих препаратов в лечении экспериментального панкреонекроза и научного обоснования целесообразности их клинического применения.
Патогенетически направленное медикаментозное лечение всегда .. предусматривает обрыв цепи патологических реакций на каком-то этапе патологического процесса. Этот эффект изменяет клинико-анато-мический синдром заболевания, что в эксперимента и в клиническом -материала может быть зарзгестрировано клинико-лабораторныш и морфологическими тестами. Изменение клинике—анатомического синдрома болезни под влиянием различных причин принято обозначать термином патоморфоз. Применительно к панкреонакрозу это будет вариант терапевтического /медикаментозного, нестойкого/ патоморфоза, морфоло-. гические проявления которого, несомненно, отражают особенности механизма действия различных медикаментозных средств или варианты комплексной-интенсивной терапии.
Выявление морфологических критериев терапевтического патоморфоза является ванным звеном изучения как патогенеза болезни, так и эффективности действия новых лекарственных средств. К сожалению, в доступной нагл литературе этим вопросам уделяется недостаточно влияния.
Цель и задачи исследования. Основной цельв настоящего исследования является определение морфогенеза геморрагического и жирового панкреонекроза, а также лекарственного патоморфоза заболевания под влиянием различных по механизму действия лекарственных средств: традиционных /контрикал, рибонуклеаза, 5-фторурацил/ и новых отечественных препаратов -даларгина и тагефлара. Для этого мы поставили перед собой следующие задачи исследования:
изучить динамику морфологических изменений в ПН при неле-ченном геморрагическом и гировом панкреонекрозе в эксперименте и на клиническом секционном материале;
изучить морфологические проявления фармакологического эффекта действия лекарственных препаратов /5-фторурацил, рибонуклеаза, даларгин, тагефлар/ на секреторную активность ПК' интактных яи-вотных;
изучить лечебный патоморфоз панкреонекроза в эксперименте
и на клиническом материале под воздействием коятрикала, 5-фторура-цила, рибонуклеази, даларгина и тагефлара;
- A -
выявить особенности репаративной регенерации экзокршшой паренхимы ПЖ при панкреонекрозе;
установить зависимость между масштабами поранення ІЖ и клиническими вариантами течения панкреонекроза;
провести анализ причин смерти и типовых осложнений панкреонекроза на валовом секционном материале отдела патологической анатомии ГОШСП им.Н.В.Склифосовского за последние 25 лет.
Основные положения, выносимые на защиту.
1. Морфогенез панкреонекроза характеризуется разностью раз
вития:
I/ Для начальной фазы панкреонекроза /острый отек ПЖ/ характерны не только дистрофические, но и некротические изменения пан-креоцитов, как проявления первичного ферментолиза, с парапедезом в иятерстициальное пространство протеолитических, липолитических ферментов и реактивным отеком стромы IE.
2/ В прогрессирующей фазе панкреонекроза различают: а. геморрагический панкреонекроз, когда под воздействием протеолитических ферментов возникает колликвационный некроз ацинарной ткани, фибриноидяый некроз стенок кровеносных сосудов и нарушения локальной -внутрисосудистой гемореологии в виде тромбозов сосудов макро- и ыикроциркуляторного русла ПЖ, обуславливающих прогресси-роБание и увеличение масштабов деструкции, а также геморрагическое пропитывание тканей; б. при жировом панкреонекрозе под воздействием панкреатической липазы развивается коагуляционный некроз ацинарной и жировой ткани с незавершенным протеолизом некро-тизированных тканей, обуславливающим активный лейкстаксис и развитие реактивного воспаления.
-
Лечебный эффект 5-фторурацила и рибонуклеази состоит в ингибиции синтеза панкреатических ферментов, ограничении очагов некроза с ускоренной их резорбцией. При этом мелкие очаги некроза вследствие быстрой резорбции с последующим коллабированием функциональной паренхимы могут не сопровождаться развитием замес> тительного фиброза. Крупные очаги некроза, как правило, осложняются образованием кист или абсцессов, которые требуют оперативно го лечения.
-
Лечебный эффект даларгина и тагефлара.характеризуется стабилизацией секреторного цикла панкреоцитов и предупреждением
гемореологических расстройств, что обрывает деструктивный процесс-, в Ш на начальных этапах и блокирует его прогрессирование вследствие исключения сосудистой фазы панкреояекроза.
-
Массивные аррозивные кровотечения наблюдаются, как правило, в поздних фазах осложненных форм крупяоочагового панкреояекроза /абсцессов, лонная киста/ на почве повреждения стенок сосудов не столько ферментами ІШ, сколько протеазами гноя.
-
Одним из тянелых ослоянений крупноочагового и субтотального панкреонекроза является острый сахарный диабет, отличающийся тяжелым клиническим течением, когда- гипергликемическая кома в 3,19$ секционных наблюдений зарегестрирована как основная причина смерти.
Научная новизна полученных результатов. На экспериментальном и клиническом материале впервые получены морфологические подтверждения деструктивных изменений ацинарной ткани при остром отеке Ж.
Впервые показан морфогенез панкреонекроза и особенности реактивной воспалительной реакции в ответ на повреядение яелезы липо-литическими и протеолитическиш ферментами.
Впервые на экспериментальном и клиническом материале изучен лечебный патоморфоз геморрагического и жирового панкреонекроза под влиянием консервативного лечения различными по механизму действия /ингибиторы протеаз, цитостатики, регуляторы белкового -син-теза/ лекарственными препаратами: контрикал, рибонуклеаза, Бнфтор-урацил, даяаргин, тагефлар.
Получены новые морфологические данные по регенерации ацинарной ткани, кровеносных сосудов, восстановлению внутрисосудистых реологических нарушений и спонтанному тромболизису в сосудах ІШ.
В эксперименте морфологически подтверждена эффективность эн-долимфатического способа введения контрикалаи 5-фторурацила в лечении панкреонекроза, что послужило основанием для его клинического применения.
Впервые апробированы в эксперименте при лечении экспериментального панкреонекроза- новые отечественные препараты из класса нейропептидов: даларгин и тагефлар. Полученные морфологические обоснования их эффективности послужили основанием для внедрения их в клиническую практику для лечения больных с ОП.
Практическая значимость работы. Работа носит научно-практи-
ческий характер. Мы установили, что в основе отечной фазы лежат диффузные дистрофически-некротические изменения паккреоцитов, па-рапедез панкреатических ферментов в интерстиций, обуславливающий ферментемию и реактивный штерстипиальный отек, что четко документируется с помощью электронной микроскопии. В ряде случаев в этой фазе заболевания микроскопически выявляются диффузно-мелкоочаговые некрозы ацшаряой ткани не определяемые макроскопически. Эти морфологические изменения в Ш в корна меняют представления клиницистов о "функциональных" изменениях в Ш при ее отеке, а соответственно и тактику лечения.
Выявленные морфологические особенности при геморрагическом и жировом панкреонекрозе в характере самого некроза, сосудистых и воспалительных изменений определяют местные и системные осложнения раннего и позднего периода заболевания, а также варианты клинического течения заболевания. Поэтому своевременная диагностика характера панкреояекроза необходима для прогнозирования возможных осложнений, определения лечебной тактики, что является залогом успешного лечения.
Предложена классификация панкреонекроза, основанная на масштабах поражения Ш, с учетом морфологических вариантов поракения.-/геморрагический, жировой, смешанный/, отражающих особенности ферментной аутоагрессии и клинического течения заболевания.
Апробированный в эксперименте эндолимфатический способ введения контрикала и 5-фторурацила с морфологическим и энзимологичес-кими обоснованиями.положительного эффекта лечения панкреонекроза, позволил внедрить этот способ в клиническую практику не ТОЛЬКО С -целью локального подведения препаратов патогенетически-направлен--ного действия в лечении ОП, но и других инфузионных средств. Апробация нового отечественного препарата даларгина и полученные доказательства его эффективности в лечении экспериментального панкреояекроза послужили основанием для клинического применения в качестве лечебного средства в комплексной терапии больных с различными формами панкреонекроза.
Выявленные в эксперименте морфологические и энзимологические данные о положительном влиянии на течение панкреонекроза другого отечественного препарата - гексапептида - тагефлара, послужили основанием фармкомитету СССР для включения его в группу лекарствен-
ных средств, используемых для лечения больных ОП.
Реализация результатов работы. Эндолимфатический способ введения лекарственных препаратов при лечении больных ОП применен в НИИСЇЇ им.Н.В.Склифосовского. Даларгин для лечения больных с ОП применяли в 81 и 33 больницах г.Москвы, являющихся базой кафедр общей -хирургии лечебного и стоматологического факультетов ММСИ нм.Н.А.Ся-машко.
Апробация диссертации. Основные положения диссертации доложены: на заседаниях Московского общества патологоанатомов /Москва, 1984, 1986/; на Всесоюзной конференции "Актуальные вопросы нарушений регуляции микроциркуляции в клинике и эксперименте" /Москва, 1984/; на пленуме Всероссийской проблемной комиссии "Неотложная хирургия" по теме "Диагностика и лечение осложненных форм острого.. холецистита и панкреатита" /Душанбе, 1984/; на I Всесоюзной конференции "Нейропептиды и их роль в физиологии ипатологии" /Томск, 1985/; на хирургическом обществе г.Москвы и Московской области /Москва, 1986/; на 31 Всесоюзном съезде хирургов /Ташкеаі-г-2986/; на международном симпозиуме по нейропептидам /Москва, 1987/; на заседании Ученого Совета НИИ скорой помощи им.Н.В.Склифосовского /1989/ и на межлабораторной конференции НИИ морфологии человека АМН СССР /1989/.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 25 научных работ, список которых приводится в конце автореферата.
Объем и структура работы. Диссертация изложена в монографическом стиле, на страницах машинописного текста, состоит из пяти глав собственных исследований, обсуждения полученных резуль--татов, выводов и практических рекомендаций. Диссертация проиллюстрирована 87 рисунками и 8 таблицами. Список использованной литературы включает источников, из них отечественных и иностранных авторов.