Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 10
1.1 Введение 10
1.2 Эпидемиология 13
1.3 Патогенез 14
1.4 Классификация, клиника и диагностика 16
1.5 Лечение 21
ГЛАВА 2. Характеристика пациентов и методов исследования 35
2.1 Клиническая характеристика больных в ретроспективной части исследования 36
2.2 Клиническая характеристика больных в проспективной части исследования 44
2.3 Методы исследования 51
2.4 Анализируемые в ходе исследования показатели 56
2.5 Проводимая терапия 57
2.6 Статистическая обработка результатов 58
ГЛАВА 3. Клиническая характеристика больных болезнью крона с перианальными поражениями (ретроспективная часть) 60
Глава 4. Оценка эффективности местной терапии у больных болезнью крона с перианальными поражениями 69
4.1 Оценка динамики показателей через 12 недель 75
4.2 Оценка динамики показателей через 12 месяцев 82
4.3 Выявление параметров агрессивного течения 91
ГЛАВА 5. Оценка эффективности терапии препаратом цертолизумаба пэгол у больных болезнью крона с перианальными поражениями 98
Заключение 106
Выводы 119
Практические рекомендации 120
Список сокращений 121
Список литературы 122
- Патогенез
- Клиническая характеристика больных в проспективной части исследования
- Проводимая терапия
- Оценка динамики показателей через 12 месяцев
Патогенез
Эпидемиологические данные перианальных поражений при БК у взрослого населения весьма разноречивы и частота их колеблется от 25% до 85% [16,126,127,154]. Важно отметить, что манифестация БК в молодом возрасте увеличивает риск развития перианальных поражений с течением времени [41,116], при этом в 5-10% случаев они являются первым проявлением заболевания [16,84] и менее чем у 5% пациентов определяется БК с поражением лишь промежности и анального канала [73]. По данным отечественной и зарубежной литературы нет существенных различий по частоте БК с перианальными поражениями как у мужчин, так у женщин [1,40,127].
При БК с изолированным поражением терминального отдела подвздошной кишки осложнения со стороны промежности и анального канала отмечаются в 25% - 30% случаев [95,127]. По данным литературы [75,95], БК в форме илеоколита и колита является значимым предиктором формирования перианальных поражений. Наиболее часто они встречаются при поражении толстой кишки, и по мнению различных авторов частота их составляет 45% - 92% пациентов [40,41,126,127], тогда как при БК в форме илеоколита – до 50% [95,127]. Необходимо отметить, что в отечественной литературе представлены лишь единичные работы по распространенности БК с перианальными поражениями [12,14].
Поражения анального канала и перианальной кожи включают: трещины анального канала, ректовагинальные и параректальные свищи различной степени сложности, стриктуры анального канала [56,126,127].
Формирование параректальных свищей приводит к снижению качества жизни пациентов трудоспособного возраста и является значительной социальной проблемой. Так, по имеющимся литературным данным частота встречаемости параректальных свищей колеблется от 10 до 36% [80,127,146] пациентов, а ректовагинальных свищей от 5 до 23% случаев [60,109,121,127]. Трещины анального канала при БК, по данным различных авторов встречаются от 21 до 59% [58,93,141,142]. К наиболее тяжелым перианальным поражениям при БК относят стриктуры анального канала, встречающиеся в 22-34% случаев [84,156]. Причиной образования стриктур в 50% наблюдений являются гнойно-септические осложнения в параректальной клетчатке. По некоторым данным [62,84], стриктуры анального канала формируются при выраженном воспалении в прямой кишке и в 43% приводят к необходимости выполнения проктэктомии [84]. По результатам одного из исследований, бужирование стриктуры анального канала или балонная дилатация прямой кишки в 47% не приносит желаемого эффекта, а в некоторых наблюдениях приводит к новым осложнениям [25].
Несмотря на высокую распространенность БК с перианальными поражениями, патогенез их мало изучен. Существуют две теории. Первая предполагает возникновение перианальных поражений в результате тяжелого деструктивного воспалительного процесса в прямой кишке и анальном канале с наличием глубоких язвенных дефектов. Вторая – в результате воспаления анальных желез [128].
Считается, что причина формирования перианальных поражений включает в себя микробиологические, генетические и иммунологические факторы [149]. При этом особый интерес представляет патогенез формирования перианальных поражений.
По некоторым литературным данным ключевой механизм формирования свища при БК заключается в том, что воспалительный процесс приводит к снижению фибробластов собственной пластинки кишечника [47]. Это в свою очередь влияет на миграцию эпителиальных клеток кишечника, как альтернативный механизм восстановления. Эпителиальные клетки кишечника подвергаются изменению в мезенхимально - подобные клетки (миофибробласты) в процессе эпителиально-мезенхимального перехода, который стимулируется под влиянием ФНО–альфа (фактор некроза опухоли – альфа), ИЛ-13 (интерлейкин - 13). Необходимо отметить, что эпителиальные клетки кишечника выявляются на внутреннем слое свищевого хода [55,134]. Выявление антител к ФНО-альфа способствовало проведению дальнейших исследований по определению цитокинов при БК с перианальными поражениями. Так, по данным одного из исследований [117], у 12 больных БК с перианальными поражениями было выявлено, что уровень ФНО-альфа сыворотки крови имеет положительную корреляцию с индексом активности перианальной БК (ИАПБК), при наличии свищей. По данным другого исследования [118], где проводился забор образцов сыворотки крови и биопсии слизистой оболочки толстой кишки при эндоскопическом исследовании, отмечено, что в группе больных БК с перианальными поражениями, профиль ИЛ-1, ИЛ-6 слизистой оболочки и в сыворотке крови ИЛ-6 и ФНО-альфа были выше, чем у пациентов с БК тонкой кишки и у здоровых лиц. ИЛ-6 слизистой оболочки достоверно коррелирует с ИАПБК. Более того, повышенный уровень ИЛ - 6 и ИЛ – 12 слизистой оболочки являлись предиктором рецидива перианальных поражений и необходимости хирургического вмешательства.
Было установлено, что при проведении иммуногистохимического исследования определяются заметные отличия между БК с параректальными свищами и банальными свищами. Так, авторами [31] было проведено сравнение иммуногистохимических показателей банальных кишечных свищей у пациентов с диагностированной пенетрирующей формой БК. При этом было выявлено накопление СD45R0 позитивных Т – клеток в тканях свищевого хода и полная инфильтрация СD20 В - клеток вокруг свища у пациентов с БК, в отличие от больных с банальными свищами, у которых было преобладание CD68 позитивных гистиоцитов в грануляционной ткани.
Клиническая характеристика больных в проспективной части исследования
Общее клиническое обследование состояло в оценке всех органов и систем на основании осмотра, пальпации, перкуссии и аускультации. Также проводился осмотр перианальной области, пальцевое исследование анального канала и прямой кишки и ректосигмоидоскопия.
Пальцевое исследование выполнялось у всех больных в положении на спине или в коленно-локтевом положении. Обследование анального канала осуществлялось последовательной пальпацией стенок, начиная чаще всего с задней его полуокружности. При наличии патологического процесса (трещина, внутреннее отверстие свища), исследование начинали с противоположной от него стороны.
Ректорманоскопия проводилась у всех больных ректоскопом с волоконным световодом Ре-ВС-02 «Линза» МОД:276А, производства ЗАО «Линза» (г. Санкт-Петербург). Применялся тубус длиной до 25 см, с внутренним диаметром 1,2 см и наружным диаметром 1,5 см. Во время этого исследования визуально оценивалась слизистая оболочка прямой и дистальной трети сигмовидной кишки до уровня 2025см от заднего прохода. Ректороманоскопия проводилась в основном в утренние часы, осуществлялась в коленно-локтевом или коленно-плечевом положении с использованием принятых в ФГБУ «ГНЦ Колопроктологии им. А.Н. Рыжих» Минздрава России технических приемов. Ректороманоскопия производилась только после пальцевого исследования прямой кишки. Ректоскоп в собранном виде после проверки работы осветительной системы и смазывания тубуса вазелином или специальным гелем вводили в задний проход по продольной оси анального канала на глубину не более 4-5см. Затем удаляли обтуратор, и все дальнейшее выполнение ректороманоскопии проводилось только под контролем зрения. Проводили тубус таким образом, чтобы его край не травмировал стенку кишки. Кроме того, поскольку мы не прибегали к использованию аноскопа, ректоскоп использовался нами также для осмотра анального канала и геморроидальных узлов.
Проводилась оценка лабораторных данных при обращении в ФГБУ «ГНЦ Колопроктологии им. А.Н. Рыжих» Минздрава России, а затем каждые 7 дней в период нахождения в стационаре. Изучался общеклинический анализ крови (гемоглобин, эритроциты, гематокрит, тромбоциты, лейкоциты, нейтрофилы палочкоядерные и сегментоядерные, лимфоциты, моноциты, базофилы, эозинофилы, СОЭ) в клинико-биохимической лаборатории (заведующая отделением - Каменева А. В.). Изучался также биохимический анализ крови с помощью анализаторов Synchron CX5PRO и Autohumanalyzer 900S (общий белок, альбумины, калий и натрий плазмы, альфа-амилаза, глюкоза, билирубин общий, билирубин связанный, билирубин свободный, холестерин, мочевина, креатинин, АЛТ, АСТ, ЩФ). Гемокоагулограмма (протромбиновое время, протромбиновый индекс, протромбиновое отношение, тромбиновое время, АЧТВ, фибриноген); общий анализ мочи. Повторно данные анализы выполнялись каждые 7 дней в период нахождения пациента в стационаре, а также через 3 месяца и 12 месяцев после выписки.
Поскольку болезнь Крона может поражать любой участок желудочно-кишечного тракта, всем больным выполнялось эндоскопическое исследование верхних отделов ЖКТ: пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки – эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС). Исследование проводилось в отделении эндоскопии ФГБУ «ГНЦ Колопроктологии им. А.Н. Рыжих» Минздрава России (руководитель отдела, доктор медицинских наук, профессор Веселов В.В.). Перед исследованием выполнялось орошение глоточного кольца раствором лидокаина. Использовали гастроскоп ГИФ-КУ40. Специальной подготовки для проведения ЭГДС не было, исследование проводили натощак, осложнений не наблюдалось.
Большинству пациентов (147/211 (69,7%)) ретроспективной части исследования, а также всем пациентам проспективной части, выполнялось эндоскопическое исследование в условиях отделения эндоскопической хирургии ФГБУ «ГНЦ Колопроктологии им. А.Н. Рыжих» Минздрава России (руководитель отдела – доктор медицинских наук, профессор Веселов В. В.). Использованы диагностические и педиатрические фиброколоноскопы «PENTAX», «PCF-10» педиатрический, «Olympus PCF-20». Пациентам выполнялась илеоколоноскопия с оценкой слизистой оболочки терминального отдела подвздошной кишки и всех отделов толстой кишки. В качестве подготовки к исследованию пациентам в стандартных дозах назначались препараты полиэтиленгликоля (Лавакол, производитель – ЗАО «МосФарма», Россия, или Фортранс, производитель -Beaufour Ipsen Pharma, Франция).
Локализация поражения определялась в соответствии с Монреальской классификацией БК, одобренной Российским обществом по изучению ВЗК при Ассоциации колопроктологов России, где выделяют: терминальный илеит, колит, илеоколит (± поражение верхних отделов ЖКТ).
Рентгенологическое исследование выполнялось в рентгенологическом отделении ФГБУ «ГНЦ Колопроктологии им. А.Н. Рыжих» Минздрава России (руководитель отдела, доктор медицинских наук Зароднюк И.В.). Ирригоскопия выполнена 198/211 (93,8%) пациентам ретроспективной части исследования и 9/74 (12,2%) пациентам проспективной части исследования. Применялось полутугое заполнение кишки, позволявшее при рентгенографии лучами повышенной жесткости получить изображение мелких деталей. Обязательным являлось многопроекционное исследование, рентгенография рельефа слизистой оболочки (наличие «булыжной мостовой») и двойное контрастирование толстой кишки. Подготовка к исследованию заключалась в назначении жидкой диеты за 24 часа до исследования и постановке очистительных клизм утром и вечером объемом от 2 до 3 литров.
Проводимая терапия
Оценивая качество жизни пациентов через 12 месяцев, было отмечено, что в 9 наблюдениях как основной, так и контрольной групп отмечено удовлетворительное качество жизни, по сравнению с 2 и 3 случаями, соответственно, через 12 недель от начала терапии (p0,05). Также у 19 пациентов основной группы и у 10 пациентов контрольной группы выявлено хорошее качество жизни, по сравнению с 26 и 17 наблюдениями, соответственно (p0,05). Таким образом, при оценке качества жизни через 12 месяцев, нами выявлено достоверное его снижение у пациентов как основной, так и контрольной групп.
Таким образом, через 1 год от начала терапии не выявлено достоверных отличий по наличию дефекта слизистой анального канала у пациентов основной и контрольной групп - 14/32 (43,7%) и 12/22(54,5%) случаев, соответственно (p 0,05). Был отмечен рецидив анальных трещин у 8(25,0%) пациентов основной группы после прекращения местной терапии препаратом такролимус (протопик 0,1%). Важно также отметить, что при динамическом наблюдении в течение 12 месяцев проведение местной терапии существенно не повлияло на параректальные свищи.
Для выявления факторов риска плохого прогноза БК с перианальными поражениями, требующих назначения биологической терапии, проводился кластерный анализ, независимо для пациентов основной и контрольной групп. Важно отметить, что плохим прогностическим фактором, по нашему мнению, до проведения кластерного анализа являлось сохранение активности воспалительного процесса в кишке, а также прогрессирование перианальных поражений, в течение года, потребовавшее проведения хирургического лечения или оптимизации терапии. Необходимо отметить, что при проведении кластеризации, в кластерах оказались пациенты с разным прогнозом заболевания. Так, на момент начала терапии, в качестве факторов, влияющих на дальнейший прогноз, у пациентов основной группы выявлены - форма поражения; тяжесть атаки; наличие параректальных свищей; в контрольной группе – тяжесть атаки; наличие параректальных свищей и анальных трещин.
В ходе корреляционного анализа выделенных кластеров с анализируемыми показателями, которые влияют на годовой прогноз, у пациентов основной группы, было установлено, что тяжесть атаки (R= - 0,56; р=0,002) и форма поражения (R=-0,38; р=0,033) имели обратную корреляцию, что свидетельствует о том, что чем больше протяженность воспалительного процесса и выше тяжесть атаки, тем выше вероятность определения случая в кластер с плохим прогнозом. У пациентов контрольной группы наличие параректальных свищей (R= - 0,65; р=0,03) и тяжесть атаки (R= - 0,45; р=0,051) имели обратную корреляцию, что свидетельствует о том, что наличие параректальных свищей и тяжелая атака заболевания, увеличивает вероятность определения случая в кластер с плохим прогнозом.
Плохим прогностическим фактором через 3 месяца от начала терапии выявлено сохранение эндоскопической активности воспалительного процесса, а также наличие параректальных свищей в основной группе, а для контрольной - наличие параректальных свищей. Так, сохранение активного воспаления (R=-0,57; р=0,001), по данным эндоскопического исследования, а также параректальных свищей (R=-0,75; р 0,0001) у пациентов основной и контрольной (R=-0,59; р=0,006) групп способствует ухудшению прогноза заболевания.
Таким образом, было установлено, что сохранение эндоскопической активности воспалительного процесса через 3 месяца от начала терапии, а также наличие параректальных свищей являются факторами плохого прогноза заболевания, требующие оптимизации терапии или проведения хирургического лечения.
20 пациентов из 74 проспективной части исследования находились на антицитокиновой терапии препаратом цертолизумаба пэгол, у которых определялось заживление перианальных поражений, динамика ИАПБК, качество жизни, а также достижение клинико – эндоскопической ремиссии перед началом терапии и через 12 месяцев. Через 12 месяцев от начала терапии облитерация параректальных свищей была выявлена у 30% пациентов, что подтверждено данными ультразвукового исследования ректальным датчиком и МРТ малого таза. Также отмечено достоверное снижение ИАПБК через 12 месяцев от начала терапии, и он составил 3,65 балла по сравнению с 9,31 баллами исходно (p0,05). В 66% наблюдений выявлено уменьшение ИАПБК за счет снижения количества отделяемого, болевого синдрома и ограничения деятельности, а также степени выраженности инфильтрации перианальной области.
Необходимо отметить, что на фоне проводимой терапии клинико – эндоскопическая ремиссия достигнута в 35% случаев. Необходимость смены тактики лечения возникла у 9/20(45,0%) пациентов, из которых в 6 наблюдениях отмечен активный воспалительный процесс в кишечнике. Поэтому 4 пациентам потребовалось назначение другого антицитокинового препарата, в 2 случаях была добавлена местная терапия. У 3 пациентов из 9 необходимость смены тактики лечения возникла в связи неэффективностью проводимой терапии на перианальные поражения с развитием параректальных затеков, что сопровождалось возрастанием ИАПКБ и привело к необходимости проведения хирургического лечения с дренированием затеков и установкой латексных лигатур. Таким образом, через 12 месяцев от начала терапии было установлено, что терапия препаратом цертолизумаба пэгол способствует заживлению параректальных свищей у 6/20(30,0%) больных, способствует снижению ИАПБК до 3,65 балла, по сравнению с 9,31 баллами до лечения(p0,05), приводит к наступлению клинико-эндоскопической ремиссии в 7/20(35,0%) наблюдениях.
На основании анализа полученных данных об эффективности системной и местной консервативной терапии, можно сделать вывод, что единственным эффективным методом лечения параректальных свищей при БК является биологическая терапия. Таким образом, наличие параректальных свищей при БК требует назначения более агрессивной терапии исходно (биологической терапии).
Оценка динамики показателей через 12 месяцев
При этом в основной группе в 23 (71,9%) наблюдениях удалось добиться положительного результата у всех пациентов за счет снижения показателей – количества отделяемого, болевого синдрома и ограничения деятельности, ограничения сексуальной активности, а также степени выраженности уплотнения. У 9 (28,1%) пациентов отмечено снижение ИАПБК, но показатели остались высокими за счет сохранения инфильтрации и уплотнения перианальной области. Важно отметить, что у всех 9 (28,1%) пациентов отмечались параректальные свищи.
Также стоит отметить, что на фоне проводимой местной терапии у всех пациентов контрольной группы отмечено снижение болевого синдрома. В 13 (59,2%) наблюдениях выявлено уменьшение болевого синдрома и количества отделяемого. В 1 случае (4,6%) отмечено возрастание ИАПБК за счет увеличения отделяемого и степени инфильтрации перианальной области.
Оценивая качество жизни пациентов по опросникам IBDQ, было отмечено достоверное повышение уровня качества жизни у пациентов как основной, так и контрольной групп через 12 недель от начала терапии (p0,05). Так, через 12 недель от начала терапии удовлетворительное качество жизни (от 101 до 150) имели лишь 2 пациентов основной группы, по сравнению с 13 случаями на момент начала исследования (p0,05). В 26 наблюдениях отмечено хорошее качество жизни (от 151 до 199), по сравнению с 18 пациентами исходно (p0,05). Что касается пациентов контрольной группы, через 12 недель от начала терапии удовлетворительное качество жизни (от 101 до 150) имели 3 пациентов, по сравнению с 11 наблюдениями исходно (p0,05). В 17 случаях отмечено хорошее качество жизни (от 151 до 199), по сравнению с 11 пациентами на момент начала исследования (p0,05). Однако при сравнении групп между собой выявлено, что средний показатель качества жизни в основной группе через 12 недель от начала терапии составил 173,97, а у пациентов контрольной группы – 175,36 (р0,05).
При проведении анализа тяжести заболевания по критериям индекса Беста у пациентов основной и контрольной групп через 12 недель от начала терапии, было выявлено уменьшение числа пациентов с тяжелой формой заболевания. Так, ремиссия достигнута в 20/32(62,5%) наблюдениях основной группы и у 10/22(45,5%) пациентов контрольной группы (p0,05) (Таблица 37).
Среднетяжелая атака 1 (3,14%) 0 Тяжелая атака 1 (3,14%) 0 Выраженность и динамика воспалительных изменений оценивалась на основании эндоскопических данных. Так, клинико-эндоскопическая ремиссия достигнута у 15/32(46,9%) и 11/22(50%) пациентов основной и контрольной групп, соответственно (p 0,05) (Таблица 38).
Ремиссия 15 (46,9%) 11 (50%) Минимальная активность 13 (40,6%) 11 (50%) Умеренная активность 4 (12,5%) - Выраженная - - активность Необходимость смены тактики лечения возникла у 7/32(21,9%) пациентов основной и в 10/22(45,5%) случаях контрольной группы в период времени от 1 до 12 недель (М=6,1±3,9). Причем в 1 (3,1%) наблюдении в основной группе и у 7 (31,8%) пациентов контрольной группы возникла необходимость добавления системной антибактериальной терапии (p0,05). В 3 (9,32%) наблюдениях основной группы и у 1 (4,51%) пациента контрольной была возобновлена гормональная терапия в связи с рецидивом воспалительного процесса в кишечнике (p 0,05). Также у 3 (9,31%) пациентов основной группы и у 2 (9,0%) пациентов контрольной группы была назначена антицитокиновая терапия (p 0,05). Так, из 4 больных с умеренной активностью воспалительного процесса у 2 - в форме илеоколита. В первом случае пациент находился на монотерапии терапии препаратом инфликсимаб (в связи с неэффективностью, препарат азатиоприн отменен). Учитывая сохраняющееся воспаление в кишке, а также незаживающие перианальные поражения (задний интрасфинктерный свищ), возникла необходимость смены тактики лечения, в качестве противорецидивной терапии назначен препарат метотрексат. В другом наблюдении, выявлены осложнения в виде множественных межкишечных свищей с признаками абсцедирования. Необходимо отметить, что на фоне проводимой местной терапии удалось добиться заживления анальной трещины. Однако учитывая наличие множественных межкишечных свищей с признаками абсцедирования, пациенту потребовалось проведение хирургического вмешательства – резекции илеоцекального отдела кишечника и в дальнейшем проведения терапии антицитокиновыми препаратами.
У остальных 2 пациентов с локализацией воспалительного процесса в терминальном отделе подвздошной кишки возникла необходимость усиления терапии, в обоих случаях добавлен буденофальк 9 мг по схеме. Таким образом, через 12 недель от начала терапии было установлено, что местная терапия препаратом такролимус (протопик 0,1%) способствует заживлению анальных трещин у 26/32(81,2%) пациентов, по сравнению с 12/22(54,5%) наблюдениями контрольной группы (p0,05). Выявлено снижение ИАПБК до 3,21 балла, по сравнению с 4,41 баллами контрольной группы (p0,05). Однако применение местной терапии неэффективно при перианальных поражениях в виде свищей и решение о продолжении их лечения необходимо принимать после исключения их прогрессирования параректальных свищей, а также анализа динамики эндоскопической картины воспалительного процесса.