Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. Обзор литературы
Глава 1.1. Иммунопатогенез хронического вирусного гепатита С .12
Глава 1.2. Достижения и перспективы противовирусной терапии хронического вирусного гепатита С 19
Глава 1.3. Побочные эффекты применения противовирусной терапии интерфероном- в комбинации с рибавирином у больных с хроническим вирусным гепатитом С 26
Глава 1.4. Обоснование применения иммуномодулятора глюкозаменилмурамилдипептид у больных хроническим вирусным гепатитом С и
опыт его использования в клинической практике
ГЛАВА II. Материалы и методы исследования
Глава 2.1. Клиническая характеристика больных и методов лечения 32
Глава 2.2. Характеристика методов исследования 37
Глава 2.3. Нормативно-правовая база исследования и методы статистического анализа 44
ГЛАВА III. Результаты собственных исследований
Глава 3.1. Эффективность применения глюкозаменилмурамилдипептида по схеме лечения №1 для коррекции ИФН-индуцированной нейтропении у больных хроническим гепатитом
С 56
Глава 3.2. Эффективность применения глюкозаменилмурамилдипептида по схеме лечения №2 для коррекции ИФН-индуцированной нейтропении у больных хроническим гепатитом
С 61
Глава 3.3. Эффективность применения глюкозаменилмурамилдипептида по схеме лечения №3 для коррекции ИФН-индуцированной нейтропении у больных хроническим гепатитом С 66
Глава 3.4. Оценка безопасности применения глюкозаменилмурамилдипептида у больных ХГС на фоне противовирусной терапии ИФН-/пегИФН- в сочетании с рибавирином . 71
Глава 3.5. Влияние глюкозаменилмурамилдипептид на характер вирусологического ответа у больных ХГС на фоне противовирусной терапии стИФН-/ПегИФН- в сочетании с рибавирином .78
Заключение 86
Выводы 93
Практические рекомендации 94
Список сокращений 95
Список литературы .
- Достижения и перспективы противовирусной терапии хронического вирусного гепатита
- Характеристика методов исследования
- Эффективность применения глюкозаменилмурамилдипептида по схеме лечения №2 для коррекции ИФН-индуцированной нейтропении у больных хроническим гепатитом
- Оценка безопасности применения глюкозаменилмурамилдипептида у больных ХГС на фоне противовирусной терапии ИФН-/пегИФН- в сочетании с рибавирином
Достижения и перспективы противовирусной терапии хронического вирусного гепатита
Вирус гепатита С (НСV) представляет собой вирус одноцепоченой РНК положительной полярности состоящей из около 9600 нуклеотидов, имеющий липидную оболочку, диаметром 50 нм; HCV-относится к семейству Flaviviridae [28,20,61]. Он был выявлен в 1989г., как возбудитель для посттрансфузионного на А, ни В гепатита [82]. Вирус гепатита С включает 6 основных генотипов и многочисленные их подтипы [116]. На территории России преимущественно циркулируют 4 подтипа HCV – 1а, 1b, 2 и 3а, доминирующим является подтип 1b, распространённость которого составляет 52,8%. Подтип 3а является вторым по распространённости, на его долю приходится 36,3% [4,50]. Однако в различных регионах России соотношение частоты встречаемости 1 и 3 генотипов могут различаться [49]. Заражение HCV происходит парентерально при попадании в организм (в кровь, слизистые или на повреждённую кожу) крови или продуктов крови, инфицированных HCV [8,51,114]. Вирионы HCV по кровотоку попадают в печень, основное место репликации HCV, где заражёнными могут быть до 73% клеток. Вирус также может размножаться в периферических мононуклеарных клетках крови, лимфатических узлах, поджелудочной железе, щитовидной железе, надпочечниках, селезёнке и костном мозге [20,27].
Cпонтанное выздоровление на ранних стадиях инфекции происходит у 10-50% больных, на поздних наблюдается крайне редко [111,100]. Защита организма от вирусной инфекции включает взаимодействие с попавшим возбудителем факторов врождённого и приобретённого иммунитета, представляющих собой общий функциональный комплекс [26]. Оптимальный вариант защиты организма от влияния посторонних антигенов проходит в форме опосредованных и прямых взаимодействий клеток иммунной системы[28]. Неспецифический врождённый иммунитет представляет собой – гранулоциты, естественные клетки - киллеры (NK и NKT), макрофаги, дендритные клетки [20,95]. Клетки-киллеры лизируют клетки-мишени, впрыскивая в них перфорин, а также стимулируют выработку противовоспатительных цитокинов: фактора некроза опухоли (TNF), гранулоцитарного-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF) и -хемокинов [51,59]. Активация компонентов врождённого ответа иммунной системы продуктами первого контакта вируса с организмом формируют адаптивный, специфический антивирусный иммунный ответ[95]. Непосредственно после инфицирования вирусы индуцируют выработку значительного количества интерферонов 1-го типа – IFN- и IFN-, интерлейкина 12[59]. Важнейшим компонентом врождённого иммунитета является система комплемента. Она способна распознать и уничтожить частицы вируса, а также маркировать поверхность заражённых вирусом клеток для их дальнейшего уничтожения другими компонентами. NK и NKT- лизируют клетки мишени, в первые часы проникновения вируса в организм, до того, как инфекция получит дальнейшее распространение [20,95]. При ХГС наблюдается стойкий вторичный иммунодефицит – Т-лимфоцитопения, снижение содержания CD4, умеренное повышение CD8, относительное повышение В-лимфоцитов в фазу репликации [33]. После проникновения в организм хозяина HCV начинает менять микроокружение с целью сохранить способность к репликации, на фоне врождённого, а затем и специфического иммунного ответа [20]. Если вирусу удаётся преодолеть барьеры врождённого иммунитета, он вызывает развитие приобретённого иммунного ответа[33]. Приобретённый иммунный ответ делят на клеточный (Т-клеточный) и гуморальный (В-клеточный). При формировании Т клеточного ответа происходит возникновение популяций антигенспецифических Thl-хелперов и антигенспецифических цитотоксических Т-лимфоцитов. Клеточный ответ иммунитета играет ключевую роль в эрадикации вируса, а также в патологии печени при хроническом вирусном гепатите С[101,115]. При формировании гуморального ответа иммунной системы СD3+CD4+-клетки дифференцируются в Th2-хелперы под действием IL-4, являющегося альтернативным IFN-[26]. С формированием хронического заболевания печени связано слабого сфокусированного CD4+Т-клеточный ответа на протеины HCV[51]. CD4+Т-клеточный ответ проявляется способностью к пролиферации и продукции IFN-, и оказывает влияние на небольшое число эпиотов мишеней. В патогенезе развития ГЦК может сыграть снижение количества Т-клеток и CD-56+NK-клеток, которым отводится роль в механизмах противоопухолевой защиты. [26, 51,58]. NK-клетки есть в большом количестве в ткани печени, им отводится ведущая роль в возникновении неспецифической клеточной защиты при HCV инфекции. В раннюю фазу инфекции уже эти клетки активированы[95]. С нарушением функция NK-клеток происходит хронизация процесса и быстрое поражение гепатоцитов. Во многом иммунопатогенез HCV-инфекции определяет взаимосвязь белка оболочки вируса Е2 с CD81, являющегося рецептором для HCV, в соотношение (E2/CD81)[20]. Снижению клиренса вируса гепатита С также способствует взаимодействие Е2 с NK-клетками, которые ингибирует функцию печени, далее вызывают хронический процесс[38]. Для хронического гепатита С характерно нарушение баланса между активацией и подавлением цитотоксической функции различных клеточных популяций, что может приводить к длительному вялотекущему процессу, либо к бурной неконтролируемой гибели клеток. В первом случае избыточная супрессия заканчивается развитием первичного рака печени, а во втором, при её недостатке, - интенсивным цитолитическим синдромом с последующим замещением ткани печени соединительной тканью и быстрым формированием цирроза печени, печёночной недостаточности [42].q
Характеристика методов исследования
Стандартный интерферон ИФН- по 3 млн. МЕ подкожно 3 раза в неделю; - Пегилированный интеферон -2а(ПЭГ-ИФН--2а) 180мкг/ нед или пегилированный интерферон -2b(ПЕГ-ИФН-- 2b) 1,5 мкг/кг подкожно в зависимости от массы в тела 1 раз в неделю; - Рибавирин в таблетках или в капсулах в суточной дозе 800-1200 мг в зависимости от массы тела; - Длительность терапии - в зависимости от вирусологического ответа и генотипа HCV в течение 24 недель. Во время приема ПВТ досрочного завершения лечения по решению пациента или в следствие развития каких-либо нежелательных явлений не было. Отсутствие РНК HCV в сыворотке крови через 24 недели после окончания противовирусной терапии являлось критерием успешного лечения - достижение устойчивого вирусологического ответа[68,69]. Режимы назначения глюкозаменилмурамилдипептида для пациентов основной группы:
Глюкозаменилмурамилдипептид назначался пациентам при развитии нейтропении менее 1000 кл/мкл. В нашем исследовании нейтропения средней степени тяжести (1000-750 кл/мкл) была у 58,7% пациентов, тяжелой степени (750-500 кл/мкл) у 41,3% больных. Глюкозаменилмурамилдипептид назначался по трем различным схемам (рис. 3).
Схема 1: ГМДП по 10 мг (1 таб.) 1 раз в сутки (за 30 минут до еды внутрь или под язык) в течение 20 дней (п=30).
Схема 2: ГМДП по 10 мг 2 раза в сутки в течение 20 дней (п=30). Схема 3: ГМДП по 10 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней (п=30).
Критерием эффективности считалось увеличение нейтрофилов более чем на 30% от исходного на фоне приема препарата при Р 0,05.
Действия в случае отсутствия эффекта увеличения нейтрофилов на фоне лечения глюкозаменилмурамилдипептидом: при отсутствии повышения нейтрофилов к 10 дню приема ГМДП, его необходимо отменить и, при уровне нейтрофилов 500-750 кл/мкл, следует уменьшить дозу ИФН-ос или назначить пациенту Глутамил-Цистинил-Глицин динатрия 3% - 1мл (30 мг) внутримышечно (подкожно) через день № 5, или препараты гранулоцитарного колоний стимулирующего фактора - филграстима.
Обследование больных контрольной и основной групп до начала противовирусной терапии включало: 1. Жалобы, анамнез, физикальный осмотр. 2. Индекс массы тела: ИМТ = масса тела, кг / рост2, м (норма - 18-25 кг/м2). 3. Определение общего анализа крови подсчет клеток периферической крови в камере Горяева для определения эритроцитов (норма - м: 4,01012 - 5,1 1012 /л; ж: 3,71012 - 4,7 1012 /л), уровня гемоглобина (норма - м: 130 - 170 г/л: ; ж: 120 -150 г/л), уровня лейкоцитов (норма - 4,0109 - 8,810/л), уровня нейтрофилов (норма - 1,8109 - 6,510/л), тромбоцитов (норма - 18010/л - 320 10/л). 4. Исследование биохимического анализа сыворотки крови - определение уровня общего билирубина (норма - до 20,5 мкмоль/л), уровня прямого билирубина (норма - до 5,1 мкмоль/л), аланинаминотраснферазу(норма - ж: до 31; м: до 40 Ед/л), аспартатаминотрансферазу (норма - ж: до 31; м: до 37 Ед/л) , щелочную фосфотазу(норма – 306 Ед/л), глюкозу (норма – 3,3-6,2 ммоль/л), креатинин (норма - ж: 44-80; м: 44-97 мкмоль/л) брали натощак. Использовали биохимический анализатор «ChemWell». Оценка ПТИ (норма – 80-100%) проводилась с помощью анализатора гемостаза «Минилаб-701». 5. Определение РНК HCV в сыворотке крови проводился (качественный анализ этого показателя) на аппарате Амплификатор «ДТ-96» производства ООО «ДНК-технология» (лабораторный набор «Амплисенс» с порогом чувствительности 100 МЕ/мл). 6. Определение количественного показателя вирусной нагрузки РНК HCV в сыворотке крови проводился на аппарате Амплификатор «ДТ-96» производства ООО «ДНК-технология» (лабораторный набор «Амплисенс» с порогом чувствительности 300 МЕ/мл). 7. Определение генотипа HCV по генотипам 1а, 1b, 2, 3а выполнялось с помощью аппарата Амплификатор «ДТ-96» производства ООО «ДНК-технология», (лабораторный набор «Амплисенс»). 8. Определение уровня ТТГ в сыворотке крови с помощью планшетного фотометра «Эфос-9305». 9. Оценка HbsAg с помощью планшетного фотометра «Эфос-9305». 10. Оценка наличия ВИЧ-инфекции методом ИФА. 11. Ультразвуковое исследование органов брюшной полости выполнялось на аппарате «Aloka 7». 12. Определение степени фиброза печени по шкале Metavir (F0-F4), стадия F0-отсутствие фиброза печени, F1- перипортальный фиброз, F2 - перипортальный фиброз в сочетании с единичными септами, F3 - перипортальный фиброз в сочетании с множественными септами, F4 - цирроз печени [17]. С помощью аппарата «Fibroscan» методом непрямой эластометрии определяли степень фиброза ткани печени, и путем вычисления индекса фиброза печени «FIB-4», определяющих наличие или отсутствие выраженного фиброза печени (F3-F4 по Metavir) [122,124]. Вычисление индекса FIB-4 осуществляется по формуле, где при значении индекса FIB-4 меньше 1,45 вероятность наличия F3-F4 предельно низкая, при значении индекса больше 3,25 вероятность наличия F3-F4 крайне высокая [118]: Возраст (лет) х АсАТ Тромбоциты (109/л) х (АлАТ)1/2 Все пациенты основной и контрольной групп имели значение FIB-4 менее чем 1,45 (1,1 ± 0,16 в опытной и 0,92 ± 0,10 в контрольной), то есть имели фиброз ткани печени F2, это совпадало с результатом эластометрии пациентов, которым она была выполнена. Все исследования лабораторные и инструментальные проводились пациентам в лаборатории на базе ГАУЗ ТО «Консультативно-диагностический центр «Эндос» (г. Тюмень, ул. Мельникайте, 117).q
Эффективность применения глюкозаменилмурамилдипептида по схеме лечения №2 для коррекции ИФН-индуцированной нейтропении у больных хроническим гепатитом
Всего по схеме назначения глюкозаменилмурамилдипептида №3: 10 мг 2 раза в день в течение 10 дней, нами было пролечено 30 пациентов (7 мужчин и 23 женщин) с хроническим вирусным гепатитом С. Из них 22 пациентов (72%) ранее не получавших и 8 человек (28%) ранее получали противовирусную терапию. Средний возраст больных составил 35,3±1,3 лет. Средний индекс массы тела 22,2±0,8 кг/м2. Большая половина пациентов 20 человек (67%) имели генотип 1 HCV, пациенты с не 1 генотипом составили 10 человек (33%). Вирусная нагрузка до начала ПВТ была низкой ( 400.000 МЕ/мл) у 13 человек (43%), высокой ( 400.000 МЕ/мл) у 17 пациентов (57%). Лечение ПегИФН- и рибавирином получали 18 пациентов (60%), стИФН- и рибавирином - 12 человек (40%). Общая продолжительность ПВТ составляла 24 недель в зависимости от типа вирусологического ответа и с учетом генотипа HCV.
В данной группе пациентов нейтропения средней степени тяжести отмечалась у 18 пациентов (60%), тяжёлой степени у 12 пациентов (40%). Сроки противовирусной терапии, при которых возникла нейтропения менее 1000 кл/мкл были таковы: до 4-й недели ПВТ у 7 человек (24%), до 12 недели у 16 пациентов (52%), после 12 недели у 7 человек (24%). Частота возникновения нейтропении у пациентов получавших пегилированные ИФН- и стандартные ИФН- была практически одинаковая. Результаты представлены в таблицах №9 и №10.
При назначении ГМДП по 10 мг 2 раз в сутки в течение 10 дней у пациентов с интерферон-индуцированной нейтропенией средней и тяжелой степени не зафиксирован достоверный рост уровня лейкоцитов периферической крови (табл. 9). Однако, отмечался достоверный прирост уровня нейтрофилов к 10-му дню приема препарата (+57% от исходного значения, р 0,05) и достигнутый положительный эффект прироста нейтрофилов сохранялся по меньшей мере в течение 30 дней после отмены ГМДП (+49 % от исходного значения, р 0,05) . Далее нами также был проведен дополнительный анализ эффективности коррекции интерферон-индуцированной нейтропении препаратом глюкозаменилмурамилдипептид у больных ХГС в зависимости от генотипа вируса, исходной вирусной нагрузки и типа применяемого ИФН- (табл. 10). Полученные данные свидетельствуют, что у всех групп пациентов независимо от генотипа хронического гепатита С, уровня изначальной вирусной нагрузки и вида используемого ИФН-, наблюдался существенный и достоверный прирост числа нейтрофилов (более чем на 30%) к 10-му дню приёма ГМДП, особенно в группе пациентов, получавших лечение стИФН- и рибавирином (+112 % от исходного значения) (Р1-2, табл. 10). Достигнутый положительный эффект прироста нейтрофилов ( 30%) сохранялся по меньшей мере в течение 30 дней после отмены препарата у большинства пациентов, за исключением больных с 1 генотипом вируса (+8,4%) и пациентов, получавших лечение ПегИФН- и рибавирином (+16,6%). Необходимо отметить, что в других клинических подгруппах, где прирост нейтрофилов сохранялся на уровне более 30% от исходного значения через 30 дней после отмены ГМДП (не 1 генотип, низкая ВН, лечение стИФН-), не было статистически достоверного сохранения результата (Р1-3, табл. 10).
Таким образом, применение глюкозаменилмурамилдипептида в дозировке 10 мг 2 раза в день в течение 10 дней у больных с интерферон-индуцированной нейтропенией не влияет на общий уровень лейкоцитов периферической крови, однако достоверно повышает уровень нейтрофилов к 10-му дню приема препарата. Достигнутый положительный результат прироста нейтрофилов сохраняется по меньшей мере в течение 30 дней после отмены ГМДП, за исключением больных с 1 генотипом HCV и пациентов, получавших лечение ПегИФН- и рибавирином. Следовательно, данный режим назначения ГМДП может быть ограниченно рекомендован для клинического применения, преимущественно у больных с не 1 генотипом вируса и получающих лечение стИФН- и рибавирином.
Клиническое наблюдение. Больная Г., женщина 40лет, при обращении жалоб нет. Хронический вирусный гепатит С с 2011 года, ранее не получала ПВТ. По данным вирусологического обследования выявлено ПЦР HCV высокая вирусная нагрузка, генотип 1в. Активность по данным биохимического обследования минимальная. Из анамнеза: травм и операций не было, туберкулез отрицает, употребление наркотиков и алкоголя отрицает. Аллергоанамнез не отягощен. При осмотре: общее состояние удовлетворительное, нормального питания. Рост 169 Вес 72кг. Кожные покровы физиологической окраски и влажности. Язык влажный чистый, обложен белым налетом. Склеры нормальной окраски. Дыхание везикулярное, хрипов нет, ЧДД 16 в минуту. Тоны сердца ясные, ритмичные АД 120/80мм.рт.ст., ЧСС 65 в минуту. Живот мягкий, безболезненный. Печень по краю правой реберной дуги. Стул, диурез в норме. Пациентке было рекомендовано лечение стандартный ИФН 3 млн ЕД 3 раза в неделю подкожно + рибавирин 0,2 по 2кап утром и 3кап вечером во время еды - месяцев. Перед началом ПВТ общий анализ крови: эритроциты 4,74 1012/л, гемоглобин 143г/л, лейкоциты 6,3 109/л, нейтрофилы 3,9 109/л, тромбоциты 274 109/л.
При контрольном обследовании на 12 неделе ПВТ выявлены изменения в гемограмме - лейкоциты 2,0 109/л, нейтрофилы 0,7 109/л. С целью коррекции уровня нейтрофилов пациенту рекомендовано добавить к противовирусному лечению препарат глюкозаменилмурамилдипептид 10 мг по 1 таблетке утром натощак 20 дней. Лечение пациентка переносила в целом удовлетворительно на вторые сутки приема глюкозаменилмурамилдипептида было повышение температуры до 37,5С.
Через 10 дней приема глюкозаменилмурамилдипептида при осмотре жалоб нет, в гемограмме - лейкоциты 2,15 109/л, нейтрофилы 1,2 109/л. Через 20 дней приема глюкозаменилмурамилдипептида при осмотре жалоб нет, в гемограмме - лейкоциты 2,5 109/л, нейтрофилы 1,4 109/л Через 30 дней после окончания приема глюкозаменилмурамилдипептида при осмотре жалоб нет, в гемограмме - лейкоциты 2,5 109/л, нейтрофилы 0,8 109/л. Перечень публикаций, в которых представлены материалы главы 3.3. 1. Парфентева И.В. Оптимальный режим применения Ликопида в лечении интерферон-индуцированной нейтропении у больных хроническим гепатитом С / И.В. Парфентева, И.В. Медведева, Е.В. Чесноков [и др ] // Медицинская наука и образование Урала. – 2014. -№1.- с. 36-39.
Оценка безопасности применения глюкозаменилмурамилдипептида у больных ХГС на фоне противовирусной терапии ИФН-/пегИФН- в сочетании с рибавирином
При использовании глюкозаменилмурамилдипептида в дозе 10 мг 1 раз в сутки в течение 20 дней (схема №1, n=30) наблюдался достоверный рост числа нейтрофилов периферической крови уже к 10-му дню его применения. При продолжении его приема до 20 дней дальнейший рост нейтрофилов не наблюдался и достигнутый положительный эффект прироста нейтрофилов полностью утрачивался через 30 дней после его отмены. Следовательно, данный режим назначения ГМДП может быть рекомендован к использованию только для быстрого и кратковременного повышения числа нейтрофилов и его нельзя считать оптимальным для лечения интерферон-индуцированной нейтропении у больных ХГС.
При использовании глюкозаменилмурамилдипептида в дозе 10 мг 2 раза в сутки в течение 20 дней (схема №2, n=30) наблюдался достоверный рост числа нейтрофилов периферической крови к 10-му дню его применения. При продолжении его приема до 20 дней дальнейший рост нейтрофилов не наблюдался как и в предыдущем случае (схема лечения №1), однако, достигнутый положительный эффект прироста нейтрофилов полностью сохранялся через 30 дней после отмены ГМДП. Данная закономерность прослеживалась во всех клинических подгруппах – у пациентов с 1 и не 1 генотипом вируса, низкой и высокой вирусной нагрузкой, получающих лечение стандартным и пегилированным ИФН-. Следовательно, данный режим назначения ГМДП может быть рекомендован к использованию для лечения интерферон-индуцированной нейтропении у всех больных ХГС не зависимо от генотипа вируса, исходной вирусной нагрузки и типа применяемого ИФН-.
При использовании глюкозаменилмурамилдипептида в дозе 10 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней (схема №3, n=30) также наблюдался достоверный рост числа нейтрофилов периферической крови к 10-му дню его применения и достигнутый положительный эффект прироста нейтрофилов сохранялся по меньшей мере в течение 30 дней после отмены ГМДП в общей когорте больных. Однако, при дополнительной анализе по подгруппам было обнаружено полная утрата эффекта у больных с 1 генотипом вируса и пациентов, получавших лечение ПегИФН- и рибавирином. В других подгруппах, хотя прирост сохранялся более 30% от исходного значения, результаты не были статистически достоверны. Следовательно, данный режим назначения глюкозаменилмурамилдипептида может быть ограниченно рекомендован для клинического применения, преимущественно у больных с не 1 генотипом вируса и получающих лечение стИФН- и рибавирином.
Сопоставляя результаты лечения по всем трем схемам назначения глюкозаменилмурамилдипептида интересно отметить, что наилучший эффект повышения уровня нейтрофилов периферической крови достигается в течение первых 10 дней приема препарата как в дозировке 10 мг, так и 20 мг/сут. В естественных условиях ГМДП высвобождается из клеточной стенки бактерий при переваривании их макрофагами. Этот процесс в организме человека происходит непрерывно, за счет чего осуществляется поддержание иммунной системы в активном состоянии. Будучи природным иммуномодулятором иммунной системы, ГМДП увеличивает активность макрофагально фагацитарного звена иммунитета, и его действие носит дозозависимый характер. В связи с этим наилучший эффект достигается при его назначении по 10 мг 2 раза в день (20 мг/сут) в течение 20 дней (схема №2). Пролонгированность достигнутого результата напрямую зависит от дозы и общей продолжительности его применения.
При всех схемах назначения глюкозаменилмурамилдипептида нами не отмечено достоверное влияние препарата на общий уровень лейкоцитов периферической крови, что совпадает с данными предшествующего исследования (В.Х. Фазылов, 2010; Я.Р. Мангушева, 2012), хотя мы использовали значительно большую дозировку препарата. Результаты нашего исследования показали, что ГМДП обладает хорошим профилем безопасности у данной группы больных, что также согласуется с результатами предшествующей работы (В.Х. Фазылов, 2010; Я.Р. Мангушева, 2012). Необходимо отметить, что у ряда пациентов в период назначения ГМДП уменьшалась частота проявлений астенического синдрома и болевых ощущений в правом подреберье. При оценке лабораторных клинических и биохимических показателей сыворотки крови пациентов в период назначения глюкозаменилмурамилдипептида не наблюдалось каких-либо не наблюдалось значимых отклонений при всех схемах назначения препарата.
Дополнительное назначение глюкозаменилмурамилдипептида достоверно не повышает частоту достижения устойчивого вирусологического ответа у больных ХГС на фоне противовирусной терапии стИФН-/ПегИФН- в сочетании с рибавирином. Это связано с тем, что ГМДП стимулирует преимущественно гранулоцитопоэз, а как известно роль этих клеток не велика в противовирусной защите организма.