Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 10
1.1. Хронический гепатит С: распространенность, проблема 10
1.2. Противовирусная терапия хронического гепатита С: основные этапы 11
1.3. Предикторы эффективности противовирусной терапии, основанной на интерферонах 17
1.4. Современные представления о динамике фиброза печени при хроническом гепатите С 24
1.5. Современные представления о взаимосвязи группы крови системы АВО с вирусными гепатитами, фиброзом печени 31
Глава 2. Материалы и методы исследования 41
2.1. Критерии формирования групп пациентов 41
2.2. Методы обследования пациентов 43
2.3. Статистическая обработка результатов 45
Глава 3. Результаты исследования 47
3.1. Изучение основных показателей в общей группе пациентов 47
3.1.1.Изучение клинико-лабораторных показателей 47
3.1.2. Изучение основных показателей в зависимости от группы крови 48
3.1.3. Изучение основных показателей в зависимости от генотипа гена интерлейкина-28В 51
3.1.4. Структура сочетаний генотипа интерлейкина-28В и группы крови 52
3.2. Результаты исследования для первой группы наблюдения 53
3.2.1. Исходная характеристика пациентов 53
3.2.2. Анализ вирусологического ответа 54
3.3. Результаты исследования для второй группы наблюдения 75
3.3.1. Сравнительная характеристика пациентов второй группы наблюдения 75
3.3.2. Анализ динамики фиброза печени в группах наблюдения 76
3.3.3. Анализ прогноза вероятности отрицательной динамики фиброза печени 82
Глава 4. Обсуждение полученных результатов 91
Заключение 109
Выводы 109
Практические рекомендации 110
Список сокращений и условных обозначений 113
Список литературы 115
- Современные представления о динамике фиброза печени при хроническом гепатите С
- Анализ вирусологического ответа
- Анализ динамики фиброза печени в группах наблюдения
- Анализ прогноза вероятности отрицательной динамики фиброза печени
Современные представления о динамике фиброза печени при хроническом гепатите С
Во многих странах заболевания печени входят в первую пятерку, а цирроз печени (ЦП) и рак печени в первую десятку причин смертности [35; 36; 60; 301].
ВГС является одной из значимых причин хронической патологии печени во всем мире [116; 150; 192; 299], в 17 раз повышает риск развития ГЦК [247; 269; 283], а при ЦП – в 30 раз [299].
Фиброз печени отражает темпы прогрессирования заболевания печени [36; 59]. Основные направления антифибротической терапии включают в себя устранение этиологического фактора или прерывание патогенетической цепи в случаях неустановленной этиологии хронического заболевания печени [80; 177; 216; 231].
Устранение этиологического фактора ФП является основным направлением в лечении хронических заболеваний печени и наиболее оправдано при минимальных гистологических изменениях, когда существуют благоприятные условия для предотвращения прогрессирования фиброзных изменений [34; 211; 98].
При ВСГ конечной целью ПВТ является улучшение прогноза, повышение выживаемости и качества жизни пациентов даже при наличии ЦП [34].
К настоящему времени, с момента лечения ХГС препаратами интерферона, накоплена значительная доказательная база обратимости ФП у больных ВГС после успешной ИФН-терапии. Отмечалось улучшение эластографических и морфологических показателей печени, прекращалось дальнейшее прогрессирование ФП, и заметно сокращался риск развития осложнений [276; 76; 182; 2; 18; 71; 128; 136; 190; 261; 277; 10]. Улучшение гистологических показателей печени при достижении УВО отмечалось и у пациентов после трансплантации печени [110; 132].
В 2014 году Moon и соавт. в проспективном исследовании, целью которого была оценка долгосрочной перспективы развития ЦП у пациентов с ХГС исходно без ЦП и ГЦК, у пациентов исходно с ЦП при устойчивом вирусологическом ответе УВО(+) и при отсутствии устойчивого вирусологического ответа УВО(-) на фоне ИНФ-терапии. В исследование вошло 463 пациента с ХГС. В 10,9% случаев ЦП развился среди пациентов при УВО(-), в 1,8% случаев среди пациентов с УВО(+) (р = 0,001), медиана лет наблюдения составила 36,1 месяц. У 12 пациентов (2,5%) развилась ГЦК, при этом 6 пациентов на старте ПВТ не имели ЦП. В 5,5% случаев ГЦК развилась у пациентов с ЦП при УВО(-) и в 1,0% случаев с УВО(+) (р = 0,005), медиана лет составила 46,7 месяцев [244].
По данным многих авторов, регресс ФП и уменьшение риска развития осложнений наблюдалось и у пациентов, не достигших УВО в ходе ПВТ, основанной на интерферонах [257, 258, 18, 36]. Hsu и соавт. в 2015 г. провели систематизированный обзор, целью которого было оценка влияния ИНФ-терапии на развитие и контроль ГЦК у пациентов с ХГС. В обзор вошло 11 рандомизированных контролируемых исследований. По результатам обзора авторы сделали вывод, что у пациентов с ХГС, получившие терапию Пег-ИНФ-, даже на стадии цирроза печени, частота развития ГЦК, период наблюдения 5 лет, была ниже, чем в контрольной группе (р = 0,007) [200].
Однако имеются результаты исследований, не доказавшие влияние ИНФ- на регресс фиброза печени [223; 152; 112] или показавшие его прогрессирование у пациентов, не достигших УВО [188; 125; 289]. Так, в одной из первых работ выполненной Goodman и соавт., путем морфометрии было продемонстрировано прогрессирование ФП у пациентов с ХГС (генотип 1), не ответивших на 24-недельное лечение Пег-ИНФ-+РБВ, через 2 года в 61% случаев и в 80% случаев через 4 года. Среди пациентов с рецидивом, получавших ПВТ в течение 48 недель, прогрессирование ФП отмечалось в 48% случаев через 36 недель [188]. В исследовании Baran и соавт. путем парной биопсии печени было показано прогрессирование ФП у пациентов с ХГС (генотип 1), не ответивших на ПВТ, основанной на интерферонах по сравнению с пациентами ХГС (генотип 1) при естественном течении (р = 0,018) [125].
В одной из последних работ, направленной на оценку динамики ФП у пациентов с ХГС (генотип 1), не ответивших на ИНФ-терапии, была работа Tamaki и соавт. В исследование было включено 176 пациентов с ХГС без вирусологического ответа. У всех пациентов проводилась парная биопсия печени до лечения и после лечения, в среднем через 6,2 лет. В ходе исследования было показано, что у пациентов с ХГС (генотип 1), не ответивших на ИНФ-терапию, чаще отмечалось прогрессирование ФП [289].
К предикторам ФП, ассоциированных с увеличением его скорости развития у пациентов с ХГС относят: возраст старше 40 лет на момент заражения, длительность воздействия ВГС, мужской пол, сопутствующие другие вирусы, ИР, холестаз, синдром перегрузки железом, высокий уровень цитолитических ферментов, увеличение скорости оседания эритроцитов, тромбоцитопения, гипоальбуминемия, повышенный уровень альфа-фетопротеина (АФП), высокий ИМТ, гепатоз, злоупотребление алкоголем, сопутствующая сердечная недостаточность [35; 36; 34; 48; 59; 60; 102]. Результаты оценки влияния генотипа ВГС и активности репликации на прогрессирование ФП не однозначные. По данным одних авторов темп прогрессирования ФП не зависит от генотипа ВГС и активности репликации вируса [18; 104], по данным других работ наибольший темп прогрессирования ФП наблюдается при рекомбинантной РНК ВГС (RF 2k/1b) [41], при 1-м генотипе ВГС [59; 60].
Также не однозначны результаты исследований в оценке влияния на прогрессирование ФП при ХГС повышенного содержания железа. По данным Павлова и соавт., взаимосвязь между прогрессированием ФП и перегрузкой железа обнаружена [67], по данным Khalil и соавт., взаимосвязи между указанными показателями найдено не было [208].
В 2014 году был проведен мета-анализ исследований по оценке прогрессирования ФП при естественном течении ХГС с целью выявления пациентов, нуждающихся в быстром назначении ПВТ. В обзор было включено 29 исследований, куда вошло 5817 пациент за 2003–2014 гг. Пациенты в основном были представлены мужчинами в возрасте 30–50 лет. Прогрессирование на 1 стадию ФП наблюдалось у 16–61% при медиане 2,5–10 лет, на 2 стадии ФП в 22–34% при медиане 3,5–5,8 лет. Наиболее высокие темпы прогрессирования ФП были в сроки 6 лет. Среди всех оцененных переменных (пол, возраст при заражении, гепатоз, уровень трансаминаз, билирубина, АФП, тромбоцитов) базовый гепатоз выступал наиболее часто как самостоятельный прогностический фактор последующего прогрессирования ФП [298, 139, 146, 164, 183, 185]. Но когда учитывались другие факторы, ассоциирующие со стеатозом, связь между стеатозом и ФП теряла статистическую значимость. Эти данные говорят в пользу, того, что стеатоз является ко-фактором, а не первичной причиной прогрессирования ФП [165; 185]. Наиболее последовательными предикторами клинических исходов в данном исследовании были исходный уровень тромбоцитов, соотношение аспартат и аланинаминотрансферазы (АСТ/АЛТ), альбумин, билирубин и возраст. В попытке оценки взаимосвязи между прогрессированием ФП и уровнем цитокинов у пациентов с ХГС [28; 85; 226] получены неоднозначные результаты. По данным одних исследований выявлена взаимосвязь между ФНО-альфа, ИЛ-6, ИЛ-4, ИЛ-17 и динамикой ФП [78; 1; 85], по данным других работ, взаимосвязь не была выявлена [3].
Показана взаимосвязь некоторых факторов роста, таких, как фактор роста гепатоцитов, фактор роста фибробластов, инсулиноподобный фактор роста-1 со степенью ФП [67; 210].
Для прогнозирования ФП у пациентов с ХГС при естественном течении, были разработаны модели прогноза динамики ФП с включением различных факторов [45; 10].
По результатам последних исследований, на скорость формирования ФП могут оказывать влияние генетические особенности хозяина. К одному из таких факторов относят однонуклеотидные полиморфизмы (ОНП) генов. Продукты экспрессии этих генов участвуют в механизмах развития и прогрессирования ФП, изучение которых в последнее время представляет особый интерес. Несмотря на значительное число исследований, посвященных поиску взаимосвязи между ОНП генов-кандидатов и темпам развития ФП, достоверные данные получены для небольшого числа генов [1; 45; 67; 90; 10; 109].
Анализ вирусологического ответа
УВО на фоне ПВТ с применением Пег-ИФН-2+РБВ в течение 48 недель был получен у 130 пациентов, что составило 54,9%.
1. Анализ влияния основных количественных и качественных показателей на эффективность противовирусной терапии
С помощью непараметрического критерия Манна – Уитни проведен сравнительный анализ основных количественных показателей между УВО(+) и УВО(-), результаты представлены в виде медианы и межквартильного размаха. По результатам исследования со статистической значимостью медианные показатели АЛТ и АСТ были выше в группе с УВО(+), р = 0,006 и р = 0,04, соответственно, низкая вирусная нагрузка чаще встречалась в группе с УВО(+), р = 0,02, уровень НОМА-IR 2 чаще встречался в группе с УВО(+), р = 0,04 (Таблица 12).
В ходе оценки устойчивого вирусологического ответа в зависимости от пола статистически значимых различий выявлено не было (Таблица 13).
При оценке УВО в подгруппах в зависимости от стадии фиброза печени с помощью углового преобразования Фишера, УВО(+) со статистической значимостью чаще был достигнут у пациентов со стадией ФП F-2, р 0,001, пациенты со стадией ФП F3-F4 статистически значимо чаще имели УВО(-), р 0,05. Результаты представлены в Таблице 14.
В ходе оценки УВО в зависимости от быстрого вирусологического ответа, выявлено, что пациенты с БВО(+), чаще имели УВО(+) в сравнении с пациентами при БВО(-), р = 0,008, ОШ УВО(+) в группе пациентов с БВО(+) составило 2,1 (95%-й ДИ 1,24–3,66, р = 0,008) (Рисунок 6).
Оценка вирусологичекого ответа в зависимости от генотипа ИЛ-28В выполнена в два этапа.
На первом этапе вирусологический ответ проанализирован в зависимости от полиморфизма в rs12979860 (С/С-генотип и не С/С-генотип). В ходе анализа было получено, что УВО(+) у пациентов c С/С-генотипом встречался в 75,0% случаев, ОШ УВО(+) составило 3,25 (95%-й ДИ 1,69–6,25, р 0,001) (Рисунок 7).
На втором этапе вирусологический ответ оценен с учетом полиморфизма в обоих локусах гена ИЛ-28В (rs 12979860/rs 8099917). В результате анализа выявлено, что наряду с СС/ТТ-генотипом, в подгруппе с УВО(+) в 69,6% были пациенты с генотипом СТ/ТТ и ОШ УВО(+) у пациентов с генотипом СТ/ТТ составило 2,3 (95%-й ДИ 1,21–4,27, р = 0,003). В подгруппе с УВО(-) в 70,7% встречался генотип TT/TT, ТТ/ТG, ТТ/GG гена ИЛ-28В и ОШ УВО(+) у пациентов с данными генотипами составило 0,27 (95%-й ДИ 0,13–0,57, р = 0,008). Долевой разницы в генотипе СТ/TG в зависимости от вирусологического ответа не выявлено. Результаты анализа представлены на Рисунке 8.
2. Анализ эффективности противовирусной терапии в зависимости от сочетаний генотипа ИЛ-28В с основными качественными показателями
Выполнен анализ влияния на эффективность ПВТ сочетаний генотипа ИЛ-28В (С/С-генотип и не С/С – генотип rs 12979860) со стадией фиброза печени с помощью углового преобразования Фишера. В ходе анализа выявлено, что доли пациентов с С/С-генотипом и стадией ФП F0-2, ответивших и не ответивших на ПВТ статистически значимо различались и составили 77,6% и 22,4% соответственно, р = 0,002. При стадии ФП F3-F4 вне зависимости от генотипа rs12979860 гена ИЛ-28В статистически значимых различий в достижении УВО не получено, р 0,05. Результаты представлены в Таблице 15.
При оценке эффективности ПВТ в зависимости от сочетания полиморфизма в rs12979860 ИЛ-28В (С/С-генотип и не-С/С генотип) и вирусной нагрузки, выявлено, что доли пациентов с С/С-генотипом и высокой ВН ответивших и не ответивших на ПВТ статистически значимо различались и составили 71,4% и 28,6% соответственно (р = 0,02), доли пациентов с не-С/С-генотипом и высокой ВН ответивших и не ответивших на ПВТ статистически значимо различались и составили 37,9% и 62,1% соответственно (р = 0,007). Доли пациентов с С/С-генотипом и низкой ВН ответивших и не ответивших на ПВТ статистически значимо различались и составили 80,0% и 20,0% соответственно (р = 0,03). Доли пациентов с не-С/С-генотипом и низкой ВН ответивших и не ответивших на ПВТ статистически значимо различались и составили 62,2% и 37,8% соответственно (р = 0,04). Результаты представлены в Таблице 16.
В ходе оценки эффективности ПВТ в зависимости от сочетания генотипа ИЛ-28В (С/С-генотип и не-С/С генотип rs12979860) и быстрого вирусологического ответа выявлено, что доли пациентов с С/С-генотипом и БВО(+) ответивших и не ответивших на ПВТ статистически значимо различались и составили 76,7% и 23,3% соответственно (р = 0,02), доли пациентов с С/С-генотипом и БВО(-) ответивших и не ответивших на ПВТ статистически значимо различались и составили 73,3% и 26,7% соответственно (р = 0,03) (Таблица 17).
3. Анализ влияния группы крови на эффективность противовирусной терапии
При оценке эффективности ПВТ в зависимости от группы крови выявлено, что у пациентов c группой крови B(III) УВО(+) встречался в 79,4%, ОШ УВО(+) у пациентов с данной группой крови составило 4,7 (95%-й ДИ 2,43–9,14, р 0,001). У пациентов с группой крови А(II) УВО(-) встречался в 59,8%, ОШ УВО(+) у пациентов с данной группой крови составило 0,4 (95%-й ДИ 0,233–0,697, р 0,001) (Таблица 18).
При анализе количественных показателей при УВО(+) и УВО(-) в зависимости от групп крови выявлено, что у пациентов с группой крови О(I) при УВО(+) статистически значимо выше уровень АЛТ, p = 0,025 и уровень АСТ, р = 0,017, вирусная нагрузка у пациентов с группой крови О(I) при УВО(+) статистически значимо ниже, чем при УВО(-), р = 0,027 (Таблица 19).
4. Анализ влияния сочетаний группы крови с основными качественными показателями на эффективность противовирусной терапии
При оценке эффективности ПВТ в зависимости от стадии фиброза печени, с помощью углового преобразования Фишера, в группе крови О(I) статистические различия не выявлены; в группе крови A(II) статистически значимо отсутствовал УВО при стадии ФП F3–F4, р 0,05; в группе крови В(III) вне зависимости от стадии ФП преобладал УВО(+), со статистической значимостью при стадии ФП F0–F2, р 0,001, при стадии ФП F3–F4, р 0,05. Среди пациентов с группой крови АВ(IV) при УВО(+) преобладал F0–F2, р 0,05. Результаты представлены в Таблице 20. При оценке эффективности ПВТ с применением углового преобразования Фишера в зависимости от сочетания группы крови и вирусной нагрузкой, выявлено, что доли пациентов с группой крови A(II) в сочетании с высокой ВН ответившие и не ответившие на ПВТ, статистически значимо различались и составили 36,5% и 63,5% соответственно (р = 0,03).
При оценке эффективности ПВТ в зависимости от вирусной нагрузки выявлено, что доли пациентов с группой крови В(III) в сочетании с высокой ВН ответившие и не ответившие на ПВТ, статистически значимо различались и составили 70,3% и 29,7% соответственно (р = 0,005). Доли пациентов с группой крови В(III) в сочетании с низкой ВН ответившие и не ответившие на ПВТ, статистически значимо различались и составили 90,3% и 9,7% соответственно (р = 0,007). Доли пациентов с группой крови А(II) в сочетании с высокой ВН ответившие и не ответившие на ПВТ, статистически значимо различались и составили 36,5% и 63,5% соответственно (р = 0,03). Среди пациентов с группой крови О(I) и АВ(IV) значимых различий в УВО не выявлено (Таблица 21).
В ходе анализа эффективности ПВТ, в зависимости от сочетания группы крови с быстрым вирусологическим ответом, получено, что 40 (81,6%) пациентов с группой крови A(II), не достигшие УВО не имели БВО (р 0,001). У 35 (64,8%) пациентов с группой крови B(III), достигшие УВО не было БВО (р = 0,04). У 8 (88,9%) пациентов с AB(IV), достигших УВО был БВО (р = 0,04). Результаты анализа представлены в Таблице 22.
Анализ динамики фиброза печени в группах наблюдения
В ходе сравнения динамики фиброза печени между основной группой и группой контроля, статистической разницы не выявлено (р 0,05). Однако, при изучении динамики ФП в подгруппе с противовирусной терапией без устойчивого вирусологического ответа (ПВТ(+)/УВО(-)), (n = 66) у 28 (42,4%) пациентов выявлена отрицательная динамика фиброза печени (ОДФП), у 38 (57,6%) пациентов не было ОДФП. Среди пациентов без ОДФП у 12 (31,6%) отмечалось уменьшение исходной стадии ФП, у 26 (68,4%) без динамики ФП. В подгруппе пациентов с противовирусной терапией и наличием устойчивого вирусологического ответа (ПВТ(+)/УВО(+)), (n = 50) у 3 (6,0%) пациентов была ОДФП, у 47 (94,0%) пациентов ОДФП не было. Среди пациентов без ОДФП у 34 (72,3%) выявлено уменьшение стадии ФП, у 13 (27,7%) динамики ФП не было.
В контрольной группе (n = 56) у 15 (26,8%) пациентов выявлена ОДФП, у 41(73,2%) пациента ОДФП не было.
В ходе сравнения основной и контрольной групп с применением углового преобразования Фишера, выявлено, что в подгруппе пациентов ПВТ(+)/УВО(-)) со статистической значимостью чаще была ОДФП (р = 0,025), в подгруппе пациентов ПВТ(+)/УВО(+) со статистической значимостью чаще не было ОДФП (р = 0,001). Результаты представлены на Рисунках 14, 15.
1. Анализ основных исходных показателей в зависимости от динамики фиброза печени в основной группе
Подгруппа пациентов, не ответивших на ПВТ. При анализе количественных показателей в группах с различной динамикой ФП среди пациентов, не ответивших на ПВТ статистически значимых различий между переменными выявлено не было (Таблица 29).
При анализе качественных показателей в группах с различной динамикой ФП у пациентов, не ответивших на ПВТ, с помощью критерия медианы со статистической значимостью выявлены различия в группе крови, р = 0,014 и генотипе ИЛ-28В, р = 0,001 (Таблица 30).
Генотип СТ/ТТ гена ИЛ-28В в 3,6 раза чаще встречался среди пациентов с положительной динамикой фиброза печени (ПДФП). ОШ ПДФП у пациентов с генотипом СТ/ТТ на фоне ПВТ при УВО(-) составило 19,6 (95%-й ДИ 4,320– 88,936; р 0,05). Генотипы СТ/ТG, ТТ/ТТ (TG, GG) гена ИЛ-28В в 82,8% встречались среди пациентов с ОДФП. ОШ ОДФП на фоне ПВТ при УВО(-) у пациентов с генотипами СТ/ТG, ТТ/ТТ (TG, GG) гена ИЛ-28 составило 8,3 (95%-й ДИ 2,390–28,481; р 0,05) (Рисунок 16).
При анализе динамики ФП среди групп крови выявлено, что у пациентов с группой крови A(II) в 92,0% была ОДФП при УВО(-) на фоне ПВТ, основанной на интерферонах. ОШ ОДФП у пациентов с группой крови А(II) при УВО(-) на фоне ПВТ, основанной на интерферонах составило 37,4 (95%-й ДИ 7,193– 194,215; р 0,05). У пациентов с группой крови О(I) в 87,4% отсутствует ОДФП при УВО(-) на фоне ПВТ, основанной на интерферонах, ОШ ОДФП у пациентов с группой крови О(I) при УВО(-) на фоне ИНФ-терапии составило 0,041 (95%-й ДИ 0,005–0,334; р 0,05). У пациентов с группой крови В(III) в 100% случаев отсутствовала ОДФП при УВО(-) на фоне ПВТ, основанной на интерферонах. Результаты представлены на Рисунке 17.
В подгруппе пациентов, ответивших на ПВТ, в ходе анализа количественных и качественных показателей с различной динамикой ФП с статистически значимых различий между переменными выявлено не было.
2. Анализ основных исходных показателей в зависимости от динамики фиброза печени в группе контроля
При сравнении количественных показателей в зависимости от динамики фиброза печени в группе контроля статистически значимых различий не выявлено.
При сравнении качественных показателей в группе контроля в зависимости от динамики ФП выявлены различия в генотипе гена ИЛ-28В, со статистической значимостью р = 0,004 (Таблица 31).
Генотип СТ/ТТ в 4,4 раза чаще встречался среди пациентов с ОДФП. ОШ ОДФП у пациентов с ХГС (генотип 1) и генотипом СТ/ТТ при ПВТ(-) составило 8,2 (95%-й ДИ 2,0–32,7; р 0,05). Генотип СТ/ТG, ТТ/ТТ (TG, GG) в 2,5 раза чаще встречался среди пациентов без ОДФП. ОШ отсутствия ОДФП у пациентов с генотипами СТ/ТG, ТТ/ТТ (TG, GG) составило 5,3 (95%-й ДИ 1,425–19,733; р 0,05) (Рисунок 18).
При анализе динамики ФП среди групп крови выявлено, что группа крови A(II) в 2,3 раза чаще встречается у пациентов с отсутствием ОДФП. ОШ отсутствия ОДФП у пациентов с группой крови А(II), при ПВТ(-) составило 4,7 (95%-й ДИ 1,285–17,096; р 0,05) (Рисунок 19). При анализе других групп крови в зависимости от динамики фиброза печени статистически значимой разницы в группе контроля не выявлено.
Анализ прогноза вероятности отрицательной динамики фиброза печени
1. Анализ роли предикторов в прогнозе вероятности развития отрицательной динамики фиброза печени среди пациентов, не ответивших на двухкомпонентную противовирусную терапию (бинарная логистическая регрессия)
В анализ были включены переменные: пол, возраст, ИМТ, НОМА-IR, уровень АЛТ, АСТ, железа, исходная ВН, генотипы ИЛ-28В (СС/ТТ, СТ/ТТ, СТ/TG, TT/TT (TG, GG)), группа крови (О(I), A(II), B(III)). Применен метод пошагового отбора (отношение правдоподобия) с включением переменных со значением р 0,05 и с исключением р 0,1.
Согласно, классификационной таблицы, Модель имеет высокую общую предсказательную способность (89,4%), причем как в случае предсказания отрицательной динамики ФП на фоне ИНФ-терапии (82,1%), так и в случае отсутствия отрицательной динамики ФП (94,7%). Из всех переменных в Модель включены только переменная ИЛ-28В и группа крови, другие показатели для классификации потеряли свою прогностическую ценность. Переменные в уравнение включены в 2 шага. На Шаге 1 введена переменная группа крови, критерий значимости Вальд составил 16,4. На Шаге 2 введена переменная генотип СТ/TG, TT/TT (TG,GG) гена ИЛ-28В (согласно кодировки), критерий значимости Вальд для данной переменной составил 11,3. Высокий показатель критерия значимости Вальд указывает на высокую предсказательную способность отрицательной динамики фиброза печени на фоне ИНФ-терапии генотипа гена ИЛ-28В и группы крови. Коэффициенты регрессионного уравнения В, для переменных согласно кодировки составили: для группы крови О(I) (-)4,248; для группы крови А(II) 1,231; для генотипов СТ/TG, ТТ/TT (TG, GG) гена ИЛ-28В 1,747, указывая на высокую вероятность отрицательной динамики фиброза печени при наличии генотипа СТ/TG, ТТ/TT (TG, GG) гена ИЛ-28В, при наличии группы крови А(II), а при наличие группы крови О(I) вероятность отрицательной динамики фиброза очень низкая. С учетом экспонент коэффициентов EХР (В) и их доверительных интервалов в зависимости от влияния на отрицательную динамику ФП факторы распределились следующим образом: генотипа гена ИЛ-28В СТ/TG, ТТ/TT (TG, GG) увеличивает отношение шансов отрицательной динамики ФП в 5,7 раза (95%-й ДИ 2,07–15,9; р = 0,001); группа крови А(II) увеличивает отношение шансов отрицательной динамики ФП в 3,4 раза (95%-й ДИ 1,126–10,421; р = 0,03); группы крови О(I) уменьшает развитие отрицательной динамики ФП до 86,0%, ОШ отрицательной динамики ФП составило 0,014 (95%-й ДИ 0,01–0,138; р 0,001). Точность исполнения прогноза составила 89,4%. Результаты анализа представлены в Таблице 32.
Для оценки качества бинарной классификации применен ROC-анализ по характеристической кривой: площадь под кривой AUC для Модели составила 0,884 (95%-й ДИ 0,790–0,978; р 0,001), чувствительность 82,1%, специфичность 61,0% (Рисунок 20).
2. Классификационный анализ динамики фиброза печени в подгруппе пациентов, не ответивших на противовирусную терапию
В анализ включены переменные: пол, возраст, ИМТ, НОМА-IR, уровень АЛТ, АСТ, железа, ГГТ, исходная ВН, генотипы ИЛ-28В (СС/ТТ, СТ/ТТ, СТ/TG, TT/TT (TG, GG)), группа крови: О(I), A(II), B(III) и вариации сочетаний групп крови с генотипами ИЛ-28В (группа крови/ИЛ-28В). Группа крови IV из-за малой выборки в анализ не включалась. Согласно полученным данным по критериям лямбда Уилкса статистически значимы для определения принадлежности пациента к группе по динамике фиброза печени среди пациентов с УВО(-) на фоне ИНФ-терапии, будут эффекты предикторов в виде сочетания генотипа гена ИЛ-28В и группы крови (р 0,0001) (Таблица 33).
3. Анализ роли сочетаний генотипа интерлейкина-28В и группы крови в прогнозе вероятности отрицательной динамики фиброза печени в подгруппе пациентов, не ответивших на противовирусную терапию
С учетом результата дискриминантного анализа, который показал, что сочетания группы крови с генотипом ИЛ-28В являются самыми значимыми предикторами для определения пациента в группу по динамике фиброза печени, следующим этапом стал бинарный логистический анализ с целью определения влияния на вероятность развития ОДФП отдельно для сочетаний генотипов СС/ТТ, СТ/ТТ, СT/TG, TT/TT (TG, GG) и групп крови(О(I), A(II), B(III)).
Применен метод пошагового отбора (отношение правдоподобия) с включением переменных со значением р 0,05 и с исключением р 0,1.
Построено три модели. Модель (1) – генотип СС/ТТ в сочетании с группами крови; Модель (2) – генотип СТ/ТТ в сочетании с группами крови; Модель (3) – генотип СТ/TG, ТТ/TT (TG, GG) в сочетании с группами крови. По результатам анализа критерий значимости Вальд для Модели (1) составил 20,214, для Модели(2) – 21,487, для Модели(3) – 19,854. Высокие показатели критерия Вальд указывают на высокую прогностическую значимость сочетания генотипа ИЛ-28В и групп крови для прогноза вероятности отрицательной динамики фиброза печени на фоне ИНФ-терапии.
Коэффициент регрессионного уравнения В для Модели(1) составил: для сочетания СС/ТТ с группой крови О(I) (-)0,929; для сочетании СС/ТТ с группой крови А(II) (-)2,288; для сочетания СС/ТТ с группой крови В(III) 0,296, указывая на очень низкую вероятность отрицательной динамики фиброза печени на фоне ИНФ-терапии при сочетании генотипа СС/ТТ с группой крови А(II).
Коэффициента регрессионного уравнения В для Модели(2) составил: для сочетания СТ/ТТ с группой крови 0(I) 0,552; для сочетания СТ/ТТ с группой крови А(II) (-)3,337; для сочетания с группой крови В(III) 1,094, указывая на очень низкую вероятность отрицательной динамики фиброза печени на фоне ИНФ-терапии при сочетании генотипа СТ/ТТ и группы крови А(II).
Коэффициента регрессионного уравнения В для Модели (3) составил: для сочетания СТ/TG ТТ/TT (TG, GG) с группой крови 0(I) (-)0,551; для сочетания СТ/TG, ТТ/TT (TG, GG) с группой крови А(II) 2,967; для сочетания СТ/TG, ТТ/TT (TG, GG) с группой крови В(III) (-)0,067, указывая на очень высокую вероятность отрицательной динамики ФП при сочетании генотипа СТ/TG,ТТ/TT (TG, GG) с группой крови А(II) и очень низкую вероятность отрицательной динамики ФП при сочетании с группой крови 0(I) и с группой крови В(III).
С учетом EХР (В) и их доверительных интервалов наличие: сочетания генотипа СС/ТТ и группы крови А(II) снижает ОШ отрицательной динамики ФП до 0,1 раза (95%-й ДИ 0,035–0,294); сочетание генотипа СТ/ТТ и группы крови А(II) снижает ОШ отрицательной динамики ФП до 0,034 раза (95%-й ДИ 0,007– 0,157; р 0,001); сочетания генотипов СТ/TG, ТТ/TT (TG, GG) с группой крови А(II) увеличивает ОШ отрицательной динамики ФП на фоне ИНФ-терапии в 14,8 раз (95%-й ДИ 4,245–51,833). Точность исполнения прогноза Модели (1) составила 87,9%; Модели (2) составила 89,4%; Модели (3) составила 90,9%. Результаты анализа представлены в Таблице 34.
Для оценки качества бинарной классификации применен ROC-анализ по характеристической кривой: для Модели (1) площадь под кривой AUC составила 0,876 (95%-й ДИ 0,781–0,970; р 0,001), чувствительность 85,7%, специфичность 89,4% (Рисунок 21); для Модели 2 площадь под кривой AUC составила 0,894 (95%-й ДИ 0,806–0,981; р 0,001), чувствительностью 89,3%, специфичность 89,5% (Рисунок 22); для Модели 3 площадь под кривой AUC составила 0,902 (95%-й ДИ 0,815–0,989; р 0,001), чувствительность 85,7%, специфичность 94,7% (Рисунок 23).
1. Анализ вероятности развития отрицательной динамики фиброза печени в группе контроля (бинарная логистическая регрессия)
В анализ были включены переменные: пол, возраст, ИМТ, НОМА-IR, уровень АЛТ, АСТ, железа, исходная ВН, генотипы ИЛ-28В (СС/ТТ, СТ/ТТ, СТ/TG, TT/TT (TG, GG)), группы крови (О(I), A(II), B(III)), а так же сочетания генотипов ИЛ-28В и групп крови. Применен метод пошагового отбора (отношение правдоподобия) с включением переменных со значением р 0,05 и с исключением р 0,1. Из всех переменных в модель включены только переменная в виде вариаций сочетания генотипа СТ/ТТ гена ИЛ-28В и групп крови, со статистической значимостью данной переменной р = 0,002. Другие показатели для классификации потеряли свою прогностическую ценность, критерий значимости Вальд составил 11,1, указывая на высокую значимость данной переменной для прогноза вероятности отрицательной динамики ФП без ПВТ.