Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 12
1.1 Окислительный статус в условиях нормальных физиологических реакций 12
1.2 Окислительный стресс: оксиданты, антиоксиданты 13
1.3 АНЦА-ассоциированные системные васкулиты 17
1.4 Окислительный стресс в патогенезе ААВ: роль нейтрофилов, нетоз 19
1.5 Окислительный стресс и сахарный диабет 25
1.6 Заключение 29
Глава 2. Материалы и методы исследования 30
Глава 3. Результаты 34
3.1 Окислительный статус у больных ААВ 34
3.2 Сравнение окислительного статуса больных ААВ и СД 2 типа 41
3.3 Результаты математического моделирования функциональной активности нейтрофилов для пациентов с ААВ 46
3.4 Описание клинического случая №1 51
3.5 Описание клинического случая №2 57
Глава 4. Обсуждение 60
Глава 5. Выводы 65
Практические рекомендации 66
Список цитируемой литературы 67
Приложение 1 79
Приложение 2 80
- Окислительный стресс в патогенезе ААВ: роль нейтрофилов, нетоз
- Окислительный статус у больных ААВ
- Результаты математического моделирования функциональной активности нейтрофилов для пациентов с ААВ
- Описание клинического случая №1
Введение к работе
Актуальность исследования
Системные васкулиты ассоциированные с антителами к цитоплазме
нейтрофилов (ААВ) относятся к разряду сложных междисплинарных проблем
медицины. Сложность патогенетических механизмов, гетерогенность
иммунологических форм и полиморфность клинических проявлений,
определяют тяжесть течения, плохой прогноз и высокую смертность, а также
трудности в выборе терапии. В связи с этим прогнозировать течение
заболевания крайне трудно. В группу ААВ входят гранулематоз с
полиангиитом (болезнь Вегенера; ГПА), микроскопический полиангиит (МПА), эозинофильный гранулематозный васкулит с полиангиитом (ЭГПА) (Бекетова Т.В., 2012; Моисеев С.В., 2014; Jennette J.C. et al., 2013).
Главная мишень аутоиммунного ответа при ААВ - нейтрофилы (Witko-
Sarsat V. et al., 2009; Hao J. Et al., 2013). В результате повреждения нейтрофилов
возможно за счет образования антител к миелопероксидазе - одного из
ключевых активаторов окислительного стресса, страдает и их радикал-продуцирующая функция (D'Autraux B. et al., 2007).
Генерация активных форм кислорода или азота (АФК или АФА) играет решающую роль в жизненном цикле полиморфноядерного нейтрофила. Благодаря своей высокой реактивности, эти соединения работают как антимикробные факторы, а также могут модулировать иммунный ответ. Окислительного стресс нейтрофилов проявляется респираторным взрывом.
Открытый в 2004 г. механизм антимикробного действия нейтрофилов –
формирование в результате нетоза нейтрофильных внеклеточных ловушек
(НВЛ) состоящих из ДНК, гистонов и белков с антимикробной активностью,
участвует в воспалительных и аутоиммунных процессах. (Brinkmann V. et al.,
2004). Генерация АФК играет решающую роль в формировании НВЛ. С другой
же стороны, большое число свободных радикалов в свою очередь могут
участвовать в развитии вторичного воспаления, как это хорошо
продемонстрировано при таких заболеваниях как сахарный диабет, атеросклероз (Pitocco D. et al., 2013).
При этих заболеваниях показана неблагоприятная роль продуктов окисления липидов и белков в повреждении сосудистой стенки из-за развития вторичного воспаления, инициированного окислительным стрессом, что играет важную патогенетическую роль в развитии сосудистых катастроф.
Таким образом, можно предположить, что первичное повреждение нейтрофилов при ААВ существенным образом меняет функцию нейтрофилов, что может приводить, в том числе, и к глубоким нарушениям окислительного статуса, способного, в свою очередь, самостоятельно повреждать сосудистую стенку и поддерживать воспалительные процессы. Вместе с тем глубина окислительного стресса определяется и состоянием антиоксидантной активности плазмы крови и степенью окислительной модификации альбумина
– основной мишени АФК в крови. Изменение третичной формы альбумина в
результате окисления может изменять его транспортную функцию, что в
конечном итоге может влиять на результаты лечения. Стабильность
окислительно-восстановительных процессов прогностически важна для
достижения ремиссии заболевания. В связи с этим, очевидна целесообразность комплексной оценки функционального статуса нейтрофилов путем изучения их суммарной активности.
Одним из надежных методов ее оценки является хемилюминисценция,
активированная различными стимулами, позволяющая производить
комплексную оценку нарушений окислительного статуса.
Цель исследования: изучить роль нарушении окислительного статуса в
патогенезе АНЦА-ассоциированных васкулитов и уточнить его
прогностическую значимость для течения заболевания.
Задачи исследования
1. Оценить радикал-продуцирующую способность нейтрофилов у больных
ААВ и СД 2 типа.
-
Определить значимость окисленной модификации альбумина для уточнения степени окислительного стресса при ААВ.
-
Изучить антиоксидантную активность при ААВ и СД 2 типа.
4. Сопоставить показатели окислительного стресса с особенностями
клинической картины ААВ.
5. Изучить вклад внутри и внеклеточной радикал - продуцирующей
способности нейтрофила в нарушение окислительного статуса и прогноз для
течения заболевания.
Научная новизна
Впервые в рамках одного исследования на основе новых
хемилюминесцентных методик произведена комплексная оценка показателей окислительного стресса у пациентов с ААВ: функциональной активности главного источника свободных радикалов крови — нейтрофильных гранулоцитов; антиоксидантной системы плазмы крови; окислительной модификации сывороточного альбумина.
Впервые оценен вклад внутри и внеклеточной продукции свободных радикалов нейтрофилами в формирование клинической картины заболевания.
На основе сравнительного анализа окислительного статуса у больных ААВ и СД 2 типа впервые продемонстрировано определяющее значение первичного повреждения нейтрофилов и потери их функции в патогенезе и формировании особенностей клинической картины заболевания.
Впервые в качестве предикторов наряду с клинико-лабораторными признаками использованы данные математического моделирования функции нейтрофилов, что позволило уточнить прогноз ААВ и выявить больных с
наиболее неблагоприятным течением болезни, развитием необратимых изменений и высоким риском вторичных инфекций.
Практическая значимость
Показатели окислительного стресса в практике позволяют уточнить степень повреждения сосудов и выраженность воспалительных реакций, что позволяет более точно определить прогноз течения ААВ.
Больные с дефектом внутриклеточной радикал-продуцирующей
активности нейтрофила имеют высокий риск развития вторичной инфекций и
возможно нуждаются в превентивном лечении антибактериальными
препаратами.
Степень нарушения окислительных реакций и антиоксидантная активность являются демонстрацией глубины нарушения патологических процессов, но не является специфичными, поэтому могут быть применены для прогнозирования течения других заболеваний.
Положения, выносимые на защиту
1. Собственная и стимулированная радикал-продуцирующая способность
нейтрофилов у больных ААВ повышена по сравнению с группой здоровых
доноров и больных СД 2 типа.
2. Повышение доли окисленного альбумина у пациентов с ААВ по
сравнению с группой здоровых доноров и СД 2 типа свидетельствует о роли
системного окислительного стресса, затрагивающего белковое звено.
3. Антиоксидантная активность у больных ААВ выше антиоксидантной
активности здоровых доноров и ниже, чем у больных СД 2 типа.
4. Показатели нарушения окислительного статуса ассоциируются с
клиническими особенностями ААВ.
5. Математическое моделирование функции нейтрофилов демонстрирует
важное предикторное значение нарушения окислительного статуса для течения
ААВ.
Внедрение результатов работы в практику
Результаты исследования используются в работе терапевтического,
нефрологического и ревматологического отделений Университетской
клинической больницы № 3 Первого МГМУ им. И.М. Сеченова; внедрены в практику преподавания курса внутренних болезней студентам Факультета фундаментальной медицины МГУ имени М.В. Ломоносова и Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.
Апробация работы
Апробация диссертационной работы проведена 27 июня 2017 года на совместном заседании сотрудников кафедры внутренних болезней факультета фундаментальной медицины МГУ имени М.В. Ломоносова и
кафедры внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии Первого МГМУ имени И.М. Сеченова. Материалы диссертации были представлены на
конференциях: «Ломоносов - 2016» (Москва 2016 г.), «SCIENCE4HEALTH– 2016» (Москва, 2016 г.)
Публикации
По теме диссертации опубликованы 3 печатные работы в отечественных изданиях, в том числе в журналах, включенных в перечень ВАК.
Личный вклад автора
Вклад автора заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки задач, их теоретической и практической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях и их внедрения в практику.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 86 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственного исследования, их обсуждения, выводов и практических рекомендаций, содержит 9 рисунков и 15 таблиц. Список литературы содержит 116 источников, среди них 15 отечественных.
База проведения
Клиническое исследование проводилось на базе клиники нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева Первого МГМУ имени И.М.Сеченова (директор клиники академик РАН, профессор Н.А. Мухин). Лабораторная часть выполнялась на кафедре медицинской биофизики Факультета фундаментальной медицины МГУ имени М.В. Ломоносова (зав. Кафедрой академик РАН, проф. Владимиров Ю.А., консультант к.х.н., доц. Е.В.Проскурнина).
Окислительный стресс в патогенезе ААВ: роль нейтрофилов, нетоз
Есть много данных, устанавливающих роль клеток иммунной системы и продуцируемых ими цитокинов, хемокинов, медиаторов в патогенезе ААВ, такие как: 1) инфекционный агент, 2) B- и T-лимфоциты, 3) аутоантитела АНЦА, 4) система комплемента, 5) нейтрофилы и моноциты (Staphylococcus aureus)[52, 53].
В-лимфоциты являются предшественниками плазматических клеток, продуцирующих АНЦА. Их число, равно как и уровень стимулирующих В-лимфоциты факторов, повышено у больных ААВ. Т-лимфоциты найдены в гранулемах при ААВ, и показан повышенный уровень как самих лимфоцитов, так и маркеров их активности (рецептор ИЛ-2, неоптерин, растворимый CD-30) [52]. АФК играют непосредственную роль в регуляции через АФК-сигнальные пути, в том числе в жизнедеятельности Т-клеток [54, 55].
Система комплемента участвует в патогенезе ААВ через альтернативный путь активации. Экспериментальные данные показывают, что праймированные нейтрофилы, активированные АНЦА, генерируют C5a, активирующие, в свою очередь, рецепторы на мембране нейтрофилов, что дополнительно праймирует нейтрофилы, замыкая порочный круг. Показано повышение уровня C3a, C5a, растворимого C5b-9 и Bb в плазме крови у пациентов с активными васкулитами по сравнению с ремиссией [56].
Патологическая роль избыточной продукции свободных радикалов (окислительный стресс), является одной из фундаметальных в патогенезе ААВ, где главным источником выступают нейтрофилы и антитела к их компонентам (АНЦА). Роль нейтрофилов
Нейтрофилы с одной стороны, являются эффекторными клетками, вызывающими повреждение эндотелия, с другой стороны, мишенью аутоиммунного ответа. Они синтезируют огромное количество цитокинов и хемокинов, служащих модуляторами воспалительного и аутоиммунного процессов. Нейтрофилы больных ААВ отличаются повышенной экспрессией субъединиц интегринов, реэкспрессией генов, кодирующих синтез ферментов гранул, а также повышенной базальной секрецией АФК [4]. Считается, что циркулирующие в кровотоке больных нейтрофилы являются праймированными (активированными). После прайминга цитокинами нейтрофилы выставляют миелопероксидазу на поверхность клетки, в результате чего она может взаимодействовать с АНЦА-антителами [57].
Антинейтрофильные цитоплазматические антитела при ААВ продуцируются к протеиназе-3 (цитоплазматические, цАНЦА) и к миелопероксидазе (перинуклеарные, пАНЦА) — компонентам, присутствующим как в первичных гранулах нейтрофилов, так и лизосомах моноцитов [58]. Роль АНЦА многозначна. Они могут служить стимулами праймированных нейтрофилов и моноцитов, которые, активируясь, повреждают эндотелий сосудов в результате выброса протеолитических ферментов и активных форм кислорода [59]. Причем продукцию супероксид-анион радикала (САР) и ХЛ нейтрофилов могут провоцировать оба вида АНЦА [57]. При этом стимуляция НАДФН-оксидазы нейтрофилов протекает по механизму, сочетающему в себе элементы активационных каскадов форбол-12-миристат-13-ацетата (протеинкиназа С) и N-формил-Мет-Лей-Фен (тирозинкиназы) [60] [20]. НАДФН-оксидаза может находится как на цитоплазматической мембране, так и мембране фаголизосом [61].
Амплитуда активированной ХЛ нейтрофилов существенно повышалась в присутствие АНЦА. Ингибиторы МПО и скавенджерами синглетного кислорода гасили ХЛ, тогда как СОД и таурин не оказывали на нее существенного влияния. При этом показано, что АНЦА не влияет на подвижность нейтрофилов и фагоцитоз [7]. У пациентов с ГПА в активной стадии обнаруживалось существенное снижение адгезивной способности, ХЛ и хемотаксиса периферических нейтрофилов [62].
Продукция активных форм кислорода при активации АНЦА наблюдалась только в том случае, если нейтрофилы предварительно подвергались действию ФНО, который присутствует в очагах воспаления in vivo [57].
У пациентов с системными васкулитами эндотелиальные клетки, часто вовлеченные в воспалительный процесс, обладают меньшей способностью противостоять нейтрофильному повреждению. В частности, искусственно «ослабленные» эндотелиоциты в эксперименте были подвержены действию нейтрофилов даже в отсутствие прайминга и намного сильнее повреждались, если нейтрофилы были предварительно праймированы ФНО [63].
ФНО вызывает экспрессию на поверхности эндотелия адгезионных молекул (ICAM-1), которые узнаются специфическим комплексом CD11/CD18 на нейтрофилах. Если нейтрофилы адгезированы, то при взаимодействии с ФНО они активируются сильнее [63]. Эндотелиоциты могут нейтрализовать АФК, высвобождаемые нейтрофилами при активации АНЦА, через продукцию аденозина. Было замечено, что эта способность снижается в присутствие ФНО [64].
АНЦА способны также вызывать высвобождение NO из нейтрофилов по механизму, не связанному с NO-синтазой. Предположительно, в данном случае NO является продуктом неферментативного взаимодействия пероксида водорода с аргинином. Помимо сигнальной роли NO в воспалительных реакциях, он также является предшественником других активных форм азота, а также ингибирует некоторые белки дыхательной цепи митохондрий [65].
Было высказано предположение, что спектр патологических эффектов, оказываемых нейтрофилами на эндотелий, не ограничивается только лизисом, а включает также их вмешательство во внутриклеточные сигнальные каскады. Так, нейтрофильный пероксид водорода может нарушать секрецию активированным эндотелиоцитами простациклина и тромбоцит-активирующего фактора [63].
Кроме того, выявлено что активированные моноциты пациентов с ААВ также продуцируют повышенное количество АФК, в частности, САР и гипохлорита (установлено по восстановлению цитохрома С и с помощью люминолзависимой ХЛ соответственно) [66].
К продукции АФК моноцитов стимулируют АНЦА. Экспериментально показано , что предварительная активация ФНО повышает экспрессию МПО и ПР-3 на поверхности моноцитов, что согласуется с различием в активационном потенциале соответствующих АНЦА по отношению к клеткам [67]. Активация моноцитов при ГПА была доказана повышенным уровнем неоптерина, ИЛ-6 и экспрессии на поверхности моноцитов кластеров дифференцировки CD-64, CD-11b, причем уровень этих маркеров коррелировал с активностью болезни по BVAS [6].
Об участии окислительного стресса в патогенезе ААВ свидетельствуют изменения плазменных показателей, например, при ГПА и ЭГПА повышается уровень продуктов перекисного окисления липидов в плазме (8-эпи-простагландин F2-альфа), при чем их концентрация коррелирует с тяжестью заболевания [68].
Окислительный стресс принимает участие также в патогенезе фиброза легких, наблюдаемого при МПА. Оксиданты в небольших концентрациях способствуют пролиферации фибробластов. Активация миелопероксидазы МПО-АНЦА приводит к выработке АФК.
В эксперименте у пациентов с фиброзом легких на фоне МПА действительно наблюдался повышенный уровень гипохлорида и продуктов глубокого окисления белков в плазме, причем пролиферация фибробластов линейно зависела от продукции гипохлорита [69].
Ohlsson и др. в своем исследовании проверяли гипотезу о том, что полиморфноядерные лимфоциты (ПМЛ) пациентов с ААВ обладают большей чувствительностью к активации АНЦА, чем эти же клетки у здоровых доноров. Продукция радикалов под действием аутоантител была выражена сильнее у ПМЛ пациентов с ААВ, при том что различий в дегрануляции найдено не было. Аффинность антител имеет большее значение для активации продукции АФК, чем их количество [70].
Таким образом, несмотря на то, что активные формы кислорода во многих работах упоминаются лишь как повреждающий фактор, известно, что роль свободных радикалов не ограничивается лишь прямым повреждением молекул. Знание окислительного статуса пациентов может предоставить новые мишени для терапевтического воздействия, с одной стороны, и дать новые показатели для оценки тяжести состояния и эффективности терапии, с другой.
Окислительный статус у больных ААВ
Согласно проведенному исследованию радикал продуцирующая способность нейтрофилов не зависела от формы васкулита (ГПА, МПА, ЭГПА), что позволило в дальнейшем анализировать в целом всю группу (табл.1).
Окислительный статус у больных ААВ (n = 40) при сравнении с практически здоровыми донорами (n = 50) характеризовался значимыми нарушениями. Так, по сравнению с группой практически здоровых доноров, у больных отмечались повышения: антиоксидантной активности плазмы (p = 0,0001), удельной пиковой активности нейтрофила (р = 0,01), удельной интегральной активности нейтрофила (р = 0,02), базальной радикал-продуцирующей активности (р = 0,006) и доли окисленного альбумина (p = 0,001). При этом, коэффициент затухания респираторного взрыва был значимо ниже (р = 0,01) (табл.2)
У больных с генерализованной и локальной формами заболевания , различий между антиоксидантной и функциональной (радикал-продуцирующей) активностью выявлено не было. Вместе с тем, было обнаружено значимое различие доли окисленного альбумина (ДОА) в группе пациентов с генерализированным течением болезни (среднее ДОА 0,56, Sr = 0,22) по сравнению с группой с локальным течением болезни (среднее ДОА 0,47, Sr = 0,20), p = 0,04), что указывает на степень выраженности окислительного стресса в связи с генерализацией процесса. (табл.3)
Однако, при сравнении групп больных ААВ с учетом индекса активности BVAS, показатели антиоксидантной активности, функциональной активности нейтрофилов и доли окисленного альбумина статистически значимо не различались. (табл.4)
АНЦА положительные и АНЦА отрицательные больные имели схожие показатели антиоксидантной активности, функцианальной активности нейтрофилов и доли окисленного альбумина (табл.5).
Вместе с тем при проведении корреляционного анализа выявлена обратная зависимость наличия антител к протеиназе-3 с удельной интегральной активностью нейтрофила (S) и прямая связь с антиоксидантной активностью, r = 0,41, p 0,05.
Корреляционный анализ также продемонстрировал, что наиболее тесная связь выявлена между показателями антиоксидантной активности S(АОА) с: длительностью болезни, r = 0,40. В свою очередь, с длительностью заболевания напрямую был связан индекс VDI, r = 0,51, p 0,01.
При сравнении окислительного статуса больных в зависимости от получающей терапии (индукционной и поддерживаюшей ) разница не выявлена, что возможно связано с подавлением эффекторных механизмов развития васкулита применяемой терапией и не влияет на функцию нейтрофилов (табл.6).
Для подтверждения этого предположения мы сравнили окислительный статус у больных ААВ и больных СД 2 типа, при котором нет прямого повреждения нейтрофилов.
Результаты математического моделирования функциональной активности нейтрофилов для пациентов с ААВ
Для уточнения функциональной способности нейтрофилов проводилось математического моделирование кривой кинетической хемилюминесценции (деконволюция) у больных ААВ и здоровых доноров.
Для всех доноров деконволюция привела к вычленению трех функций (рис. 2): а) ФМА-индуцированная продукция АФК, б) «быстрая» фМЛФ-индуцированная вспышка, обусловленная продукцией внешнеклеточных АФК, и в) «медленная» фМЛФ-индуцированная вспышка, обусловленная продукцией внутриклеточных АФК.
Для пациентов ААВ деконволюция привела к вычленению как трех (n = 10), так и двух функций (n = 17), при котором отсутствует «медленная» фМЛФ-индуцированная вспышка. Пациенты с отсутсвием «медленной» вспышки отличались между собой площадью кривой ФМА-индуцированной продукции АФК. Таким образом по результатам деконволюции пациенты были условно разделены на 3 группы.
1) Первую группу составили пациенты (n = 9) с активным течением, с длительностью болезни до двух лет, с поражением легких (n = 6), VDI 3, у трех больных во время пребывания в отделении был вторичный инфекционный процесс.
В кинетической кривой продукции свободных радикалов присутствуют все три составляющие (рис. 3).
2) Вторую группу составили пациенты (n = 7) с разной степенью активности, с поражением легких и почек (n = 3), с длительностью болезни от 1 года до 6 лет, VDI от 2–4, вторичный инфекционный процесс развилсяу 1 больного.
В кинетической кривой продукции свободных радикалов отсутствует «медленная вспышка» (рис.4).
3) Третью группу составили пациенты (n = 10) с умеренной активностью и в ремисии, поражение почек и легких у n = 7 больных, длительность болезни 2–23 лет, VDI 4–8, вторичный инфекционный процесс у n = 6 больных во время прибывания в клинике. В кинетической кривой продукции свободных радикалов отсутствует медленная вспышка в сочетании с выраженной продукцией ФМА индуцированной ХЛ (рис.5).
Светосумма (S1) ФМА-индуцированного ответа у здоровых доноров (135,2) значимо ниже, чем у пациентов с ААВ(391,3) (p = 0,0001).
Светосумма быстрой вспышки (S2) по фМЛФ-индуцированному ответу у здоровых доноров (416,1) больных значимо выше , чем у пациентов ААВ (360,7) (p = 0,03)
Светосумма (S3) медленной вспышки по фМЛФ-индуцированному ответу у здоровых доноров (776,5) также выше чем у пациентов с ААВ (317), (p = 0,0001) (табл.12).
Сравнение показателей светосумм у пациентов ААВ и практически здоровых доноров Светосумма (S1) ФМА-индуцированного ответа у 3-ей группы (595) значимо выше светосуммы 1-ой группы (271) (p=0.002) и 2-ой группы (346,2); различия (S1) между 1-ой и 2-ой группами не значимы (p=0.2)
Рзличия площади «быстрой» вспышки (S2) по фМЛФ-индуцированному ответу у групп 1, 2, 3 нет (табл.13).
При корреляционном анализе выявлена прямая зависимость между показателями Светосуммы (S1) ФМА-индуцированного ответа и VDI, r=0.42 (p 0.05)
Описание клинического случая №1
Пациент П, 42 года.
Основное заболевание: Гранулематоз с полиангиитом (Вегенера), генерализованный вариант с поражением верхних дыхательных путей (язвенно некротический ринит), органа зрения (окклюзия центральной артерии сетчатки справа, амавроз справа, гранулёмы обеих орбит, непроходимость слёзовыводящих путей) и слуха (двусторонний средний отит, двусторонняя кондуктивная тугоухость), лёгких (инфильтраты с распадом в анамнезе), крупных сосудов (аортит, васкулит артерий правой верхней конечности), лечение глюкокортикоидами и цитостатиками (в том числе в сверхвысоких дозах).
Осложнения: Медикаментозный синдром Иценко-Кушинга. Артериальная гипертензия II степени, риск IV. Гиперлипидемия 4 типа анамнестически, медикаментозная коррекция. Нарушение толерантности к углеводам на фоне терапии ГКС. Зрелая стероидная катаракта обеих глаз. Остеопороз, консолидированные переломы IX-X рёбер.
Anamnesis morbi:
В июле 2005 г. — повышение температуры тела до 38 С, с ознобами, появились гнойные выделения из носа, резко усилился кашель, развилась экспираторная одышка при ходьбе. При обследовании у ЛОР-врача диагностирован двусторонний гнойный гайморит - а/б терапия без эффекта.
06.08.2005 присоединились артралгии крупных суставов, боли в грудной клетке справа, при КТ выявлено 2 фокуса субплевральной инфильтрации. Выявлены антитела к протеиназе 3 в титре 1/240. Западозрен ГПА, начата терапия преднизолоном в дозе 60 мг/сут, с полжительным эффектом
В августе 2005 г. госпитализирован в клинику им. Е.М. Тареева.
Продолжена терапия преднизолоном 60 мг/сут, назначен циклофосфан 600–400 мг/нед, бисептол 1920 мг/сут, верапамил 240 мг/сут с положительным эффектом. Выписан с рекомендацией постепенного снижения дозы преднизолона до 20 мг/сут.
В октябре 2005 г. эпизод обострения герпетической инфекции, повторная госпитализация в клинику, циклофосфан временно отменен, с возобновлением после купирования вирусной инфекции. Продолжено снижение дозы преднизолона с 20 до 10 мг/сут.
В декабре 2005 г. по данным томосцинтиграфии миокарда признаки очагового поражения миокарда. Доза преднизолона увеличена до 20 мг/сут, проведена пульс-терапия преднизолоном 1000 мг №3 и циклофосфамидом 800 мг №1 (дважды). Самочувствие улучшилось.
В январе 2007 г. — головные боли, болей в ушах, снижение слуха, Проводилась терапия преднизолоном 20 мг/сут, циклофосфаном 1200 мг/нед, проведены 2 пульса преднизиолона 1000 мг №4 и 1000 мг №3. Между пульсами проводились инфузии внутривенного иммуноглобулина. В результате проводимой терапии уменьшились головные боли, прекратились выделения из ушей, однако слух резко снизился.
В мае 2007 г., - абсцесс левой грудной железы, с самопрозивльным вскрытием. Пациент консультирован хирургом показано оперативное лечение , циклофосфамид был временно отменён. На фоне отсутствия терапии цитостатиками на протяжении 5 месяцев состояние постепенно ухудшалось: нарастали головные боли и боли в области лица, отмечались эпизоды повышения температуры до 39,5 С, затруднено носовое дыхание (образование кровавых корочек), отмечались рецидивы носовых кровотечений, снижался слух.
В октябре 2007г. госпитализируется в Клинику им. Е.М. Тареева.
Отмечалась выраженная клинико-лабораторная активность основного заболевания, в связи с чем начата активная иммуносупрессивное терапия: проведено 2 сеанса сочетанной пульс-терапии, затем назначен циклофосфамид внутрь. Во время проводимого лечения у больного развилась потеря зрения справа. Состояние расценено офтальмологами как окклюзия центральной артерии сетчатки.. Начата терапия антикоагулянтами. В результате лечения отмечено улучшение состояния.
До февраля 2008 - парестезии и боль в правой руке, цианоз ногтевых фаланг с выраженной их болезненностью, преимущественно ночью.. Госпитализирован в клинику, состояния было расценено как васкулит крупных сосудов в рамках основного заболевания. В связи с недостаточной эффективностью иммуносупрессивной терапии циклофосфамид заменен на микофеноловую кислоту (майфортик). Амбулаторно состояние оставалось стабильным, доза преднизолона снижена до 15 мг/сут, принимал майфортик (1440 мг/сут), продолжены инъекции клексана и приём варфарина 3 табл.
При госпитализации в мае 2008г. отмечена некоторая положительная динамика со стороны верхних дыхательных путей, лёгких. Однако по данным компьютерной томографии (сохранение инфильтратов в легких, пансинусит с деструкцией костей), в связи с чем лечение продолжено. Во время госпитализации проведено 2 сеанса сочетанной пульс-терапии (циклофосфамид+преднизолон).
В августе 2008 года очередная госпитализация в клинику им. Е.М.Тареева.
Проводилась терапия метипредом 12 мг/сут, продолжалось лечение майфортиком 1400 мг/сут, варфарином 5-7.5 мг/сут. Отмечалась положительная клинико-лабораторная динамика заболевания. От проведения «пульс»-терапии преднизолоном было решено воздержаться, был выписан с рекомендациями продолжить лечение в прежнем объёме.
В марте 2013 г. По результатам проведённого обследования констатирована клинико-лабораторная ремиссия гранулематоза Вегенера: отсутствуют свежие изменения в лёгких, не прогрессирует деструкция в верхнечелюстных пазухах, в норме cANCA, СОЭ. Начато медленное снижение дозы глюкокортикоидов (с 15 до 10 мг преднизолона) при сохранении прежней дозы препаратов микофеноловой кислоты (2 г селлсепта). Обращали на себя выходящие на первый план осложнения стероидной терапии: развитие остеопороза (переломы рёбер без травм), зрелая стероидная катаракта обоих глаз, .Больной консультирован офтальмологами, рекомендовано хирургическое лечение катаракты левого глаза.
После выписки снизил по рекомендации дозу преднизолона до 10 мг, все остальные препараты (селлсепт, антигипертензивные, противорезорбтивные, варфарин) принимал в той же дозировке, амбулаторно не наблюдался. Со слов больного, сдавал рутинные анализы в поликлинике по месту жительства, в них – без существенных отклонений. Самочувствие сохранялось без изменений, в небольшом количестве корочки из носа, правый глаз не видит, левый – вблизи свет, цвет, движение руки. Рекомендованную катарактэктомию не выполнил. Одышка сохранялась на прежнем уровне. Онемение в правой руке регрессировало, сохраняется на 3,4 пальце левой руки. По данным МСКТ черепа, лёгких в июне 2013 г – без признаков активности процесса.
Настоящая госптализация в связи с жалобами на: на потерю зрения в правом глазу и на «пелену» , на снижение слуха с обеих сторон, на одышку при умеренной физической нагрузке
По результатам обследования отмечается умеренная активность ввиде незначительных геморрагических корочек (по данным осмотра ЛОР-врача).
Лабораторные показатели – СОЭ=9мм/с, лейкоциты 19,3%: РФ(колич) 54.8 (N=0-20) МЕ/мл, СРБ 4.35 (N=0-0.8) мг/дл
Больной на поддерживающей иммуносупрессивной терапии - Метипред 8 мг/сут.
Кроме того, во время пребывания в отделении у больного обострился хронический бронхит, что потребовало присоединения антибактериальной терапии.
Показатель активности по шкале BVAS= 4
Показатель тяжести необратимых прцессов по шкале VDI =8