Содержание к диссертации
Введение
Раздел 1. Обзор литературы .15
1.1 Современные взгляды на патогенез атеросклероза и его особенности у больных сахарным диабетом 2 типа .15
1.2 Гипофункция щитовидной железы и ее роль в развитии сердечно-сосудистой патологии 21
1.3 Современные принципы диагностики и коррекции тиреоидного статуса 28
1.4 Функциональное состояние щитовидной железы у больных сахарным диабетом 2 типа .33
1.5 Современные подходы к лечению атеросклероза у больных сахарным диабетом 2 типа 36
Раздел 2. Материалы и методы исследования 45
2.1 Клиническая характеристика исследуемых больных 45
2.2 Характеристика групп больных, схем лечения и их обоснование .47
2.3 Оценка структурно-функционального состояния щитовидной железы .49
2.4 Диагностика факторов риска развития атеросклеротического поражения артерий .50
2.5 Методы статистического анализа 51
Раздел 3. Результаты исследования и их обсуждение 53
3.1 Частота морфо-функциональных нарушений щитовидной железы у больных сахарным диабетом 2 типа .53
3.2 Частота и особенности развития ангиопатий у больных сахарным диабетом 2 типа при сниженной функции щитовидной железы 57
3.3 Оценка факторов риска атеросклеротического поражения сосудов у больных сахарным диабетом 2 типа на фоне сниженной функции щитовидной железы 63
3.4 Клиническая оценка эффективности и безопасности комплексной терапии дислипидемий у больных сахарным диабетом 2 типа с включением L-тироксина 73
Раздел 4. Анализ и обобщение результатов исследования 85
Выводы .103
Практические рекомендации 106
Перечень условных сокращений 107
Список литературы 109
- Гипофункция щитовидной железы и ее роль в развитии сердечно-сосудистой патологии
- Современные подходы к лечению атеросклероза у больных сахарным диабетом 2 типа
- Оценка факторов риска атеросклеротического поражения сосудов у больных сахарным диабетом 2 типа на фоне сниженной функции щитовидной железы
- Анализ и обобщение результатов исследования
Введение к работе
Актуальность исследования. Начиная со второй половины XX века
сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) вышли на первое место среди всех
причин смертности. По мере изучения данной патологии исследователей
стали интересовать коморбидные состояния, приводящие к повышению
кардиоваскулярной летальности [Аметов А.С. и др., 2014; Беленков М.И.,
2007; Вербовой А.Ф. и др., 2015]. В настоящее время одной из наиболее
приоритетных задач современной медицины является комплекс
патологических состояний: кардиоваскулярная патология – нарушение углеводного обмена – ожирение. Каждый третий житель планеты в той или иной степени имеет данные нарушения [Бицадзе Р.М. и др., 2009; Дедов И.И. и др., 2003; Турсунов М.М. и др., 2016; Kahn R. et al., 2005].
Известно, что ведущим фактором развития ССЗ является
атеросклеротическое повреждение сосудов. Атеросклероз – это хроническое заболевание артерий, возникающее вследствие нарушения липидного обмена и сопровождающееся отложением холестерина и липопротеидов в интиме сосудов [Арутюнов Г.П., 2004; Беленков М.И., 2007]. Известно, что у больных сахарным диабетом (СД) закономерно развиваются проатерогенные дислипидемии, приводящие к макроангиопатиям. При СД 2 типа, который составляет 90% всех случаев СД, у 80-100% больных выявляются те или иные признаки атеросклеротического поражения сосудов. Это связано с возникающими у данной категории больных: дислипидемией (повышение концентрации холестерина липидов низкой плотности, повышение уровня триглицеридов, снижение уровня липопротеидов высокой плотности), гипергликемией (токсический эффект глюкозы) и оксидативным стрессом, которые приводят к дисфункции эндотелия, артериальной гипертензии. Также важным предиктором развития атеросклероза является висцеральное ожирение, выявляемое у большинства больных СД 2 типа [Purnell J.Q. et al., 2013]. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), смертность больных СД 2 типа в 2-3 раза выше смертности в общей популяции, в 60% случаев причиной смерти больных СД 2 типа являются кардиоваскулярные, а в 10% – цереброваскулярные осложнения, связанные с атеросклерозом [Вербовой А.Ф. и др., 2015; Grigoriev P., 2014; Wild S. et al., 2004; Zimmet P. et al., 2001].
Степень разработанности проблемы. Доказано, что одним из факторов риска в развитии атеросклероза является дисфункция щитовидной железы (ЩЖ) [Вербовой А.Ф. и др., 2015; Коненко И.В. и др., 1999; Waring A.C. et al., 2012]. По данным ВОЗ, заболевания щитовидной железы среди эндокринных нарушений занимают 2 место после сахарного диабета. Более 665 млн. человек в мире страдают различными тиреоидными патологиями; полтора миллиарда человек сталкиваются с риском развития йоддефицитных заболеваний. При этом согласно статистическим данным прирост числа заболеваний щитовидной железы в мире составляет 5% в год [Мадиярова М.Ш. и др., 2015]. Отдельной официальной статистики по тиреоидитам в России и в мире не ведется из-за невозможности провести достоверные
исследования эндемии данной патологии. Но, по различным данным, от 15 до 40% населения России страдают от тиреоидных патологий, при этом в отдельных регионах процент пациентов, нуждающихся в лечении заболеваний щитовидной железы, приближается к 95% [Дедов И.И., 2008].
В свою очередь, хорошо изучено, что нарушение тиреоидного статуса, а точнее, его наиболее распространенная форма – гипотиреоз, связан с развитием атерогенных дислипидемий [Климов А.Н., 1999; Ladenson P.W. et al., 2000; Werner, 1998]. Также, согласно современным данным литературы, у больных СД 2 типа в 17-30% случаев встречаются нарушения функционального состояния щитовидной железы, из них 44-70% составляет гипофункция ЩЖ [Балаболкин М.И. и др., 2007; Wientiens M., 2006; Helfand M., 2004]. Необходимо отметить, что на сегодняшний день изучено влияние на ССЗ манифестного гипотиреоза, в то время как субклиническому гипотиреозу уделяется недостаточно внимания. При этом, по данным различных авторов, распространенность манифестного гипотиреоза в общей популяции составляет 2-3%, а субклинического – до 15%, в зависимости от пола и возраста, в свою очередь, у больных СД 2 типа, согласно некоторым данным, частота субклинического гипотиреоза выше популяционной в 1,5-2 раза [Raine J.E. et al., 2011, Sari C.I. et al., 2012].
К настоящему времени в Российской Федерации больным с целью
лечения и профилактики атеросклероза, в том числе и у больных СД,
назначается стандартная схема терапии, включающая статины, фибраты,
ингибиторы всасывания холестерина в кишечнике, ингибиторы
пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексина типа 9). При этом не
учитывается функциональное состояние щитовидной железы и ее влияние на липидный обмен у больных СД 2 типа. [Беленков Ю.Н., 2011, Patel A. et al., 2008; Skyler J.S. et al., 2017].
Таким образом, актуальной проблемой является поиск путей повышения эффективности профилактики и лечения атеросклеротического поражения сосудов у больных СД 2 типа и коморбидной патологией ЩЖ.
Цель научной работы
Оптимизация лечения атеросклеротического поражения сосудов у больных сахарным диабетом 2 типа путем изучения особенностей формирования проатерогенных факторов, обусловленных сниженной функцией щитовидной железы.
Задачи исследования:
-
Определить частоту функциональных нарушений щитовидной железы в общей популяции больных сахарным диабетом 2 типа.
-
Исследовать частоту и степень выраженности сосудистых осложнений и факторов риска развития атеросклероза у больных сахарным диабетом 2 типа, протекающим на фоне гипотиреоза.
-
Изучить показатели липидного спектра крови и выявить особенности дислипидемий у данной категории больных.
-
Оценить маркеры повреждения эндотелия (фактор роста эндотелия сосудов, циркулирующие эндотелиоциты) и системного воспаления
(интерлейкин 6, фактор некроза опухоли , С-реактивный белок) у больных сахарным диабетом 2 типа и гипотиреозом.
5. Разработать схему и провести оценку эффективности комбинированной
терапии розувастатином и L-тироксином в коррекции факторов развития атеросклероза при сахарном диабете 2 типа, протекающем на фоне субклинического гипотиреоза.
Научная новизна исследования. Установлено, что у больных сахарным диабетом 2 типа субклинический гипотиреоз встречается чаще, чем в общей популяции, и составляет 62,4% всех случаев нарушения функции ЩЖ у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. При этом 95% больных СД 2 типа и субклиническим гипотиреозом составляют женщины.
Выявлено, что у пациентов с СД 2 типа, имеющих субклинический гипотиреоз, частота и тяжесть сосудистых осложнений выше, чем у больных СД 2 типа и эутиреозом.
Впервые проведена оценка взаимосвязи функции щитовидной железы и
факторов риска атеросклероза у больных СД 2 типа. Установлена
положительная корреляционная связь уровня тиреотропного гормона (ТТГ) и
индекса атерогенности (р=0,01). Также выявлена положительная
корреляционная связь между уровнем ТТГ и липопротеидов низкой плотности (р=0,01). Доказано, что у больных СД 2 типа со сниженной функцией ЩЖ повреждение эндотелия имеет большую выраженность, о чем свидетельствовали более высокий уровень фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и циркулирующих эндотелиоцитов (р<0,05). Отмечено значительное повышение маркеров системного воспаления: интерлейкина (IL) 6, фактора некроза опухоли (TNF), С-реактивного белка (СРБ) у пациентов со сниженной функцией ЩЖ (р<0,05). Отсутствие достоверных отличий маркеров повреждения эндотелия и системного воспаления групп больных с субклиническим и манифестным гипотиреозом, по нашему мнению, свидетельствует о выраженном проявлении системного воспаления еще на стадии субклинического гипотиреоза.
Впервые установлено, что у больных с СД 2 типа и субклиническим
гипотиреозом комбинация розувастатина и L-тироксина более эффективна в
отношении коррекции липидного спектра, нежели монотерапия
розувастатином. Доказано, что применение комбинации L-тироксина и розувастатина в большей степени приводит к снижению показателей системного воспаления (IL6, TNF, СРБ) и нормализации функции эндотелия (альбуминурия, VEGF, количество десквамированных эндотелиоцитов) у больных с СД 2 типа и субклиническим гипотиреозом.
Теоретическая и практическая значимость работы
В связи с высокой распространенностью субклинического гипотиреоза у пациентов с СД 2 типа всем больным женского пола и с избыточной массой тела рекомендована динамическая оценка тиреоидного статуса.
Выявлено, что при СД 2 типа и субклиническом гипотиреозе отмечается выраженная дислипидемия, проявляющаяся увеличением общего холестерина и липопротеидов низкой плотности, триглицеридов, снижение
липопротеидов высокой плотности в сравнении с больными СД 2 типа, имеющими эутиреоидный статус (р<0,05).
Установлено, что при СД 2 типа, протекающем на фоне сниженной функции щитовидной железы, имеются значительные изменения показателей системного воспалительного ответа и состояния эндотелия в сравнении с пациентами с СД 2 типа и эутиреоидным статусом (р<0,05).
Доказано, что использование комбинации L-тироксина в стартовой дозе 0,25-0,50 мкг/кг 1 раз в сутки, утром до завтрака, и розувастатина в стартовой дозе 20 мг 1 раз в сутки в большей степени способствует нормализации липидного спектра крови у больных СД 2 типа, имеющих субклинический гипотиреоз.
Методология и методы исследования. Методологически научная работа основана на проведении теоретического и эмпирического этапов исследования. На теоретическом этапе был проведен поиск и последующий анализ данных литературы, подтверждающих гипотезу о высокой частоте субклинического гипотиреоза у больных СД 2 типа и его участии в формировании факторов риска атеросклероза у данной категории пациентов. Целью эмпирического этапа являлось подтверждение обозначенной гипотезы, для чего нами было проведено обследование больных с диагностированным СД 2 типа, а также последующая разработка метода коррекции, с учетом полученных данных.
Всем пациентам проводилось физикальное и общеклиническое
обследование, а также определение показателей липидного обмена, маркеров
повреждения эндотелия (VEGF, количество циркулирующих
эндотелиоцитов, альбуминурия) и синдрома системного воспаления (СРБ, IL6, TNF). Все использованные методы известны, применяются в клинической медицине и научных исследованиях, имеют доказательную базу, что обуславливает достоверность полученных результатов.
Статистические расчеты проводились с использованием пакетов прикладных программ Statistica 10 (StatSoft Inc., США), Microsoft Excel 2010 (Microsoft Corp., США).
Гипофункция щитовидной железы и ее роль в развитии сердечно-сосудистой патологии
В настоящее время заболевания щитовидной железы относятся к наиболее распространенным в мире [36, 79]. Их распространенность варьирует от региона к региону. Так, в США препараты тиреоидных гормонов входят в число наиболее часто назначаемых лекарственных средств [101, 106, 140]. В Великобритании терапию гормонами щитовидной железы получает более 1% населения страны [66, 177]. Высокая распространенность патологии щитовидной железы в мире ставит е в один ряд с такими заболеваниями, как сахарный диабет и болезни сердечно-сосудистой системы. По данным ВОЗ заболевания щитовидной железы занимают второе место после сахарного диабета, среди всех эндокринных нарушений [7, 91]. Более 665 млн. человек в мире имеют различные заболевания щитовидной железы; около 1,5 млрд. человек сталкиваются с риском развития йоддефицитных заболеваний. При этом, по данным статистического анализа, число заболеваний щитовидной железы в мире увеличивается на 5% в год [106, 130]. По различным данным, от 15 до 40% населения России имеют патологию щитовидной железы, а в отдельных регионах количество пациентов, нуждающихся в лечении заболеваний ЩЖ, приближается к 95% [32, 33]. По данным ряда авторов, распространенность заболеваний ЩЖ еще выше, чем известно на сегодняшний день, и это связано с высокой частотой бессимптомного или субклинического течения многих ее болезней [111]. Эпидемиологические исследования нарушений функции ЩЖ имеют ряд ограничений: например, в плане определения понятий явного и субклинического гипотиреоза, критериев формирования выборки, влияния таких факторов, как возраст, пол, генетические и средовые особенности, технических характеристик методов определения уровня тиреоидных гормонов, а также, собственно, небольшого числа самих исследований.
Клинический первичный гипотиреоз в общей популяции среди женщин встречается в 1,5-2% случаев, среди мужчин – в 0,2%, латентный первичный гипотиреоз – в 7-10% случаев среди женщин и 2-3% среди мужчин, причем среди женщин старше 60 лет – в 16-30%. В течение года 5% случаев латентного гипотиреоза переходят в клинический. В течение последующих 4-8 лет клинический гипотиреоз развивается у 20-50% из них. При этом частота выявления в популяции таких распространенных патологий, как аутоиммунный тиреоидит, гипотиреоз и узлы щитовидной железы, резко различается при учете их клинических и субклинических форм [78, 86, 108, 131, 152, 176]. Причем субклинические, малосимптомные формы выявляются в десятки раз чаще.
Тесная связь состояния сердечно-сосудистой системы и патологии щитовидной железы известна очень давно, более 200 лет, со времени описания тиреотоксикоза и гипотиреоза [168].
Известно, что нарушение функции щитовидной железы влияет на формирование, развитие и течение ИБС. В первую очередь это относится к гипотиреозу. Около 30 лет назад было сообщено о связи между гипотиреозом и ИБС; тогда же было выявлено, что у больных гипотиреозом атеросклеротическое поражение сосудов встречается намного чаще, в сравнении с общей популяцией [168, 184]. В настоящее время доказано, что гипотиреоз тесно ассоциирован с нарушением обмена липидов, а следовательно, с развитием и прогрессированием атеросклеротического поражения сосудов. По данным большинства исследователей, при определении показателей липидного спектра у больных с гипотиреозом наблюдается увеличение концентрации ОХ, ТГ, ЛПНП в крови, при этом уровень ЛПВП остается нормальным или снижается [1,149,155,156]. По мнению исследователей изменения уровня липидов крови у больных гипотиреозом обусловлены сниженной активностью липопротеидлипазы приводящей к выраженному нарушению распада липидов, а также ухудшением транспорта и выведения проатерогенных липидов из организма [2, 4, 7, 115]. В 1991г. в эксперименте было доказано, что у больных имеющих сниженную функцию ЩЖ, при уменьшении в гепатоцитах количества рецепторов к ЛПНП скорость клиренса ЛПНП так же снижается [181,184].
Однако необходимо отметить, что ряд авторов подвергают сомнению роль гипотиреоза в формировании атеросклеротического поражения сосудов. Так, в 1968 г. при патологоанатомическом исследований 38 больных гипотиреозом было выявлено, что у пациентов с артериальной гипертензией сужение просвета коронарных артерий было более выраженным, в случае сниженной функции ЩЖ в отличие от пациентов с эутиреоидным статусом. При этом, если у больных в анамнезе артериальная гипертензия отсутствовала, то достоверных различий в диаметре коронарных артерий отсутствовали, как при гипотиреозе, так и эутиреозе [138]. Также, другой группой ученых, при изучении липидного спектра у больных с ИБС имеющих нормальной и сниженную функцию ЩЖ, было сделано заключение об отсутствии достоверных различий показателей липидного спектра [89, 93]. Таким образом, предположительно, сомнения ряда авторов в атерогенном действии гипотиреоза, связанно с тем, что выраженные проявления атеросклероза у больных, имеющих гипотиреоз, наблюдаются в основном лишь при наличии сопутствующей патологии.
Данные авторов о состоянии обмена липидов у больных имеющих субклиническое снижение функции щитовидной железы крайне противоречивы. С одной стороны, некоторые исследователи указывают на схожесть изменений липидного спектра при субклиническом и манифестном гипотиреозе. Так, некоторые авторы сообщают о повышении уровня ЛПНП при субклиническом гипотиреозе на 16-19%, и отмечают более высокий уровень апо-липопротеина А у данной категории больных, а так же описывают положительную корреляцию между содержанием в крови трийодтиронина и ОХ [85, 156, 171]. Данные результаты авторы объясняют возможным дефицитом гормонов щитовидной железы в периферических тканях [154]. В то же время имеется ряд работ описывающих отсутствие различий в липидном обмене у пациентов с субклиническим гипотиреозом и у лиц с нормальной функцией щитовидной железы, при этом необходимо отметить, что исследование проводилось у пациентов молодого возраста, имеющих нормальную массу тела [158, 178]. Таким образом, по мнению большинства авторов, связь дислипидемии и клинического гипотиреоза не вызывают сомнений. Но влияние субклинического снижения функции ЩЖ на обмен липидов остается невыясненным. Ряд исследователей отрицает наличие какого-либо влияния гипофункции щитовидной железы на состояние липидного обмена, а имеющиеся данные, свидетельствующие в пользу взаимосвязи уровней тиреоидных гормонов и показателей липидного спектра, неоднозначны и требуют их дальнейшего изучения.
Помимо влияния гормонов ЩЖ на липидный обмен, описаны и другие механизмы действия тиреоидных гормонов на сердечно-сосудистую систему [149, 155, 169, 179].
В ответ на изменения в крови уровня гормонов ЩЖ, одними из первых, реагируют показатели периферической гемодинамики. Так, гиперфункция ЩЖ характеризуется повышением ударного и минутного объема крови, увеличением частоты сердечных сокращений (ЧСС), снижением общего периферического сопротивлением сосудов, а для гипотиреоза, напротив, характерна брадикардия, при этом изменения ЧСС, обусловленные нарушением функции ЩЖ, быстро исчезают при достижении эутиреоза [179, 184].
Имеющиеся в настоящее время сведения о влиянии субклинического снижения функции щитовидной железы на показатели гемодинамики так же носят противоречивый характер. По мнению B. Biondi и соавт. [78], «применение тироксина уже в первые дни сопровождается увеличением ЧСС». В то же время по результатам ряда авторов, изменения артериального давления и ЧСС отсутствовали, несмотря на длительную заместительную терапии L-тироксином в супрессивной дозе [182].
На сегодняшний день изменения центральной гемодинамики, возникающие у больных гипотиреозом, хорошо изучены, а их механизмы в основном известны, но при этом исследования параметров гемодинамики при субклиническом гипотиреозе немногочисленны, зачастую противоречивы и в большинстве случаев описывают данные артериального давления и ЧСС. В настоящее время известно, что нарушения функции щитовидной железы посредством, как прямого действия тиреоидных гормонов на миокард, так и через развивающиеся гемодинамические нарушения, приводят к формированию патологических состояний в сердечно-сосудистой системе.
Для гипотиреоза характерна низкая частота развития аритмий, что ряд исследователей объясняет уменьшением числа -адренорецепторов. При этом у данной категории больных выявлено увеличение секреции и содержание норадреналина в плазме, в сравнении с пациентами с эутиреозом. Данный процесс опасен тем, что может привести к спазму коронарных артерий, т.к. норадреналин, является в основном стимулятором -адренорецепторов.[107, 131]
Установленный положительный хронотропный эффект гормонов ЩЖ обусловлен активацией симпатоадреналовой системы, которая способствует повышению чувствительности миокарда к катехоламинам.
Современные подходы к лечению атеросклероза у больных сахарным диабетом 2 типа
В настоящее время лечение атеросклероза у больных СД заключается в: коррекции дислипидемии, профилактике тромбообразования, атигипертензивноой терапии [99, 110, 153, 166]. Основой профилактики и лечения атеросклероза при СД 2 типа, обусловленной механизмом патогенеза макроангиопатий, является коррекция дислипидемии [2, 83].
Согласно клиническим рекомендациям («Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным СД» (2017)) целевые значения липидов составляют: общий холестерин 4,5 ммоль/л, холестерин ЛПНП 2,5 ммоль/л ( 1,8 ммоль/л – для лиц с сердечно-сосудистыми заболеваниями и у лиц с ИБС и/или ХБП 3а и более) или снижение ЛПНП на 50% и более от исходного уровня при отсутствии достижения целевого уровня, холестерин ЛПВП 1,0 ммоль/л мужчины и 1,3 ммоль/л женщины, а триглицериды 1,7 ммоль/л [30, 70].
При этом необходимо отметить, что в последних российских рекомендациях («Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза» (2017)) больные СД 2 типа с дислипидемией относятся к категории пациентов, имеющих очень высокий риск, а целевой уровень ЛПНП, для данной категории больных, рекомендован 1,5 ммоль/л или его снижение, по меньшей мере, на 50%, если уровень ЛПНП 1,5-3,5 ммоль/л [34].
В настоящее время, коррекцию дислипидемии у больных СД 2 типа, рекомендовано начинать не зависимо от степени достижения компенсации углеводного обмена [25, 35, 112].
Методы коррекции дислипидемии подразделяются на две группы [42, 114, 161].
а) Немедикаментозная коррекция включает в себя: коррекцию питания со снижением потребления насыщенных жиров, трансформ жиров и холестерина и исключение употребления алкоголя, модификацию образа жизни с повышением физической активности, а так же при наличии показаний снижение массы тела.
б) Медикаментозная коррекция заключается в применении лекарственных средств, нормализующих липидный спектр.
В настоящее время выделяют основные группы препаратов корригирующих дислипидемию: статины (ингибиторы 3–гидрокси–3– метилглутарил–коэнзим А редуктазы–ГМГ–КоА–редуктазы), секвестранты желчных кислот, фибраты, ингибиторы всасывания холестерина в кишечнике (эзетимиб), ингибиторы пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексина типа 9 (PCSK9), никотиновую кислоту [30, 46, 159, 160].
Также необходимо отметить, что секвестранты желчных кислот и никотиновая кислота замедленного освобождения в настоящее время отсутствуют в Российской Федерации [34].
Основной целью коррекции нарушения липидного обмена, посредством снижения уровня ЛПНП, является уменьшение риска возникновения макроангиопатий и связанных с ними осложнений. Поскольку гипертриглицеридемия является одним из факторов риска ИБС, более выражена у больных СД 2 типа в сравнении с общей популяцией, данной категории больных рекомендована коррекция уровня ТГ. Соответственно, при выборе гиполипидемических препаратов, одним из важных факторов является их влияние на уровень ТГ [43, 134, 143].
Согласно последним рекомендациям, статины являются препаратами первой линии для снижения уровня ЛПНП и назначаются, при уровне ЛПНП, превышающем целевые значения. Если у больных СД 2 типа имеется установленная ИБС, то статины назначают независимо от исходного уровня ЛПНП [30, 190].
Статины являются одними из наиболее изученных классов лекарственных средств применяемых с целью профилактики ССЗ. Данные многочисленных клинических исследований показали значительное снижение заболеваемости и смертности от ССЗ при использовании статинов с целью первичной и вторичной профилактики, во всех возрастных группах, как у мужчин, так и у женщин. По результатам клинических исследований, применение статинов замедляло прогрессирование и даже, по данным некоторых исследований, вызывало регрессию атеросклероза коронарных артерий. В России представлены розувастатин в дозах 5, 10, 15, 20 и 40 мг, аторвастатин –10, 20, 30, 40 и 80 мг/сут, симвастатин 10, 20 и 40 мг, питавастатин 1,2 и 4 мг, флувастатин 40 и 80 мг. В настоящее время розувастатин является одним из наиболее изученных статинов. Существует огромное количество исследований, доказавших гиполипидемическую эффективность розувастатина по сравнению с другими препаратами данной группы (COMETS, MERCURY-I, LUNAR, DISCOVERY Alpha и др.). Наиболее показательные результаты были в исследовании STELLAR (Comparison of the Efficacy and Safety of Rosuvastatin Versus Atorvastatin, Simvastatin, and pravastatin Across Doses). Важной особенностью розувастатина является его дозозависимая способность в большей степени, чем у других статинов, снижать ТГ и повышать ЛПВП, что особенно важно у больных СД 2 типа, с учетом характера дислипидемии свойственной данному заболеванию. В исследованиях JUPITER, GALAXY были показаны преимущества розувастатина как в нормализации показателей липидного обмена, маркеров воспаления, так и в обратном развитии атеросклероза в коронарных и сонных артериях. Безопасность и переносимость розувастатина сравнима с показателями других статинов, что было показано суммарно более чем у 12 тыс. больных. По данным исследователей, клинически значимые повышения уровня креатинкиназы и ферментов печени встречались не более чем в 0,2% случаев, а миопатия имела место примерно в 0,03% случаев среди пациентов, принимавших розувастатин в дозе до 40 мг. При использовании розувастатина в дозе 5 – 40 мг не было зарегистрировано ни смертельных случаев, обусловленных приемом препарата, ни рабдомиолиза [52].
Стартовая доза статина зависит от исходного уровня ЛПНП и группы риска больного, далее, при отсутствии достижения целевых показателей ЛПНП, рекомендуется постепенное повышение дозы статина вплоть до максимально возможной или максимально переносимой. Контроль липидов крови у пациентов группы очень высокого риска, до лечения, может не проводиться – необходимо немедленное назначение препаратов, затем рекомендуется оценка липидного спектра через 8 (±4) недели после начала приема лекарств, а также через 8 (±4) недели, в случае изменения дозировки препарата, до достижения целевого значения ЛПНП, затем достаточно определения уровня липидов 1 раз в 6 месяцев [34, 52].
По многочисленным данным литературы, использование статинов приводит к стабильному снижению уровня ОХ и ЛПНП и в зависимости от суточной дозы достигает 42% и 60 % соответственно, при этом установлено, что каждое удвоение дозы статинов позволяет дополнительно снизить уровень ЛПНП на 6-7%. В исследованиях максимальное снижение ЛПНП было зафиксировано при применении аторвастатина и розувастатина в высоких дозах. С целью замедления развития и прогрессирования атеросклероза рекомендована длительная поддерживающая терапия статинами. В случае если при использовании максимально переносимых доз статинов указанные цели не достигаются, то удовлетворительным результатом терапии считается снижение концентрации ЛПНП не менее чем на 50% от исходной [42, 65].
В последние годы, в различных исследованиях, у статинов было обнаружено множество дополнительных, так называемых плеотропных эффектов, не связанных с их гиполипидемическим действием, хотя в некоторых случаях один и тот же эффект может быть достигнут как липидным, так и не липидным эффектом статинов. Плеотропные эффекты статинов многочисленны. Влияние на эндотелий: антиишемический, т. е. поддержание и улучшение барьерной функции и, как следствие, повышение синтеза NO, приводящее к вазодилатации. Антитромботический эффект, проявляющийся в снижении агрегации, тромбогенности и повышении фибринолиза. Антипролиферативный – уменьшение пролиферации гладкомышечных клеток. Так же, в ряде исследований, у статинов выявлены следующие эффекты: антиаритмический, противовоспалительный, тенденция к снижению онкогенности, регресс гипертрофии левого желудочка, предотвращение болезни Альцгеймера и сосудистых изменений, предотвращение остеопороза и переломов костей, иммуносупрессия, а также снижение насыщения желчи холестерином и растворение холестериновых камней [64, 90].
Оценка факторов риска атеросклеротического поражения сосудов у больных сахарным диабетом 2 типа на фоне сниженной функции щитовидной железы
С целью оценки влияния сниженной функции ЩЖ на факторы развития атеросклероза из всего пула обследованных больных с СД 2 типа, по результатам оценки тиреоидного статуса, были сформированы 2 группы больных с впервые установленным первичным гипотиреозом: 1-ю составили пациенты (29 человек) с манифестным гипотиреозом, 2-ю (38 человек) больные с субклиническим нарушением функции ЩЖ, 3-я группа была сформирована из 35 больных СД 2 типа и эутиреоидным статусом. Все больные исследуемых групп были женского пола (данное решение было принято из-за редкости патологии ЩЖ (менее 10%) у мужчин), сопоставимые по возрасту, стажу СД, уровню HbA1c – менее 7,5%). 4-ю контрольную группу (30 человек) составили условно здоровые лица, сопоставимые по возрасту и полу.
Доказано, что ведущую роль в развитии атеросклероза играют проатерогенные дислипидемии. Для определения нарушений липидного спектра и выявления проатерогенных дислипидемий проводили определение фракций липидов крови в обследованных группах больных (таб. 3.1).
По результатам обследования установили, что все три группы обследованных больных имели проатерогенные сдвиги липидного спектра (в сравнении с группой контроля), т. е. повышение уровня ОХ, увеличение ЛПНП, ТГ при снижении уровня ЛПВП и увеличении индекса атерогенности. При этом наиболее выраженные изменения были выявлены в первой и второй группах, значимо (р 0,05) превосходившие показатели у больных СД 2 типа без нарушения функции ЩЖ. Данный результат, вероятно, связан с дополнительным неблагоприятным влиянием гипотиреоза на липидный обмен у больных СД 2 типа.
Для выяснения взаимосвязи между уровнем ТТГ как показателем снижения функции ЩЖ и индексом атерогенности, который является суммарным показателем атерогенных дислипидемий, нами был проведен корреляционный анализ (рис 3.9). Коэффициент корреляции, рассчитанный по данным всех пациентов (67 человек), имеющих субклинический гипотиреоз составил r=0,34, что указывает на наличие положительной корреляционной связи, средней силы, между ТТГ и индексом атерогенности.
Известно, что одной из наиболее проатерогенных фракций липидов являются ЛПНП. С целью выявления возможной взаимосвязи между ЛПНП и функцией ЩЖ, нами был проведен корреляционный анализ по показателям ТТГ и ЛПНП у больных СД 2 типа, имеющих субклинический гипотиреоз (рис. 3.10).
Коэффициент корреляции, рассчитанный по данным всех пациентов (67 человек), имеющих субклинический гипотиреоз, составил r=0,33, что указывает на наличие средней силы положительной корреляционной связи между ТТГ и ЛПНП и подтверждает влияние гипотиреоза на развитие проатерогенных дислипидемий.
Для оценки выраженности атеросклеротического поражения артерий в каждой группе проводили оценку толщины КИМ сонных артерий с помощью УЗИ. Полученные данные свидетельствовали о более выраженном утолщении КИМ в 1-й группе – (1,30±0,10) мм и во 2-й группе – (1,25±0,12) мм в сравнении с 3-й группой – (1,14±0,09) мм (р 0,05) (рис. 3.11). При этом статистически значимой разницы между 1-ой и 2-ой группами выявлено не было (р 0,05). Таким образом, у больных СД 2 типа на фоне гипотиреоза наблюдается большая выраженность атеросклеротического поражения сонных артерий.
В настоящее время показатель альбуминурии рассматривается не только как маркер нефропатии, но и как показатель развития системной дисфункции эндотелия. Нами были изучены величины суточной альбуминурии во всех группах больных (рис. 3.12).
Так, в 1-й группе альбуминурия составила (480,0±68,3) мг/сут, во 2-й группе – (472,2±63,7) мг/сут (р 0,05). При этом в обеих группах со сниженной функцией ЩЖ данный показатель соответствовал категории А3 и был больше, чем в группе пациентов имеющих эутиреоидный статус – (350,4±57,1) мг/сут – категории А2-А3. (р 0,05) .
При анализе полученных результатов о плазменном уровне СРБ как маркере системного воспалительного процесса установлено, что у пациентов с СД 2 типа он значительно превышает норму (таб. 3.2). Это указывает на выраженность реакций системного воспаления у всех обследованных больных.
Полученные результаты определения плазменных уровней IL6 и TNF свидетельствуют о повышенном (р 0,05) уровне провоспалительных цитокинов у всех больных СД 2 типа, что позволяет сделать вывод о наличии системного воспаления у всех больных СД 2 типа. При оценке показателей среди пациентов с СД 2 типа нами было отмечено значительное повышение маркеров системного воспаления у пациентов со сниженной функцией ЩЖ, в сравнении с пациентами имеющими эутиреоидный статус (р 0,05). При этом необходимо отметить отсутствие достоверных отличий в показателях 1-й и 2-й групп, что, по нашему мнению, свидетельствует о выраженном проявлении системного воспаления еще на стадии субклинического гипотиреоза. Для оценки выраженности повреждения эндотелия определили содержание VEGF и количество циркулирующих в крови эндотелиоцитов (таб. 3.3).
При оценке показателей повреждения эндотелия нами было выявлено значительное (р 0,05) повышение VEGF и количества десквамированного эндотелиям в циркулирующей крови у больных СД 2 типа во всех группах в сравнении с контрольной. VEGF является цитокином, активность которого возрастает при возникновении повреждения эндотелия и соответственно нарушении его функционального состояния. Плазменная концентрация VEGF возрастает в случае развития гипергликемических и гипоксических состояний, так же его уровень возрастает при увеличении концентрации провоспалительных цитокинов. VEGF активно участвует в процессе атерогенеза. Значительное увеличение его продукции клетками эндотелия и гладкой мускулатуры сосудистой стенки, ускоряет процесс миграции моноцитов в интиму сосудов, с последующей их трансформацией в макрофаги, а затем и пенистые клетки с образованием атеросклеротической бляшки. Необходимо отметить, что у больных со сниженной функцией ЩЖ повреждение эндотелия имело большую выраженность, о чем свидетельствовали более высокий уровень VEGF и циркулирующих эндотелиоцитов (р 0,05).
Таким образом, у больных с СД 2 типа на фоне снижения функции ЩЖ, в том числе и при субклиническом варианте, наблюдается большая частота и выраженность сосудистых осложнений. Это возможно связано с отрицательным влиянием недостатка тиреоидных гормонов на липидный и углеводный обмен, большей степенью атеросклеротического поражения артерий. При этом указанные нарушения развиваются уже при начальных этапах снижения функции ЩЖ (ТТГ 4,0 мМЕ/мл) при отсутствии типичной клинической симптоматики гипотиреоза. Полученные данные обуславливают необходимость дополнительной диагностики функции ЩЖ у больных СД 2 типа и своевременной коррекции гипотиреоза с целью профилактики развития сосудистых осложнений.
Анализ и обобщение результатов исследования
В настоящее время одной из наиболее приоритетных задач современной медицины является комплекс патологических состояний: кардиоваскулярная патология – нарушение углеводного обмена – ожирение. Каждый третий житель планеты в той или иной степени имеет данные нарушения [11, 21, 58, 124].
Известно, что ведущим фактором развития ССЗ является атеросклеротическое повреждение сосудов [3, 8 73]. При СД 2 типа, который составляет 90% всех случаев СД, у 80-100% больных выявляются те или иные признаки атеросклеротического поражения сосудов. Это связано с возникающими у данной категории больных: дислипидемией (повышение концентрации холестерина липидов низкой плотности, повышение уровня триглицеридов, снижение уровня липопротеидов высокой плотности), гипергликемией (токсический эффект глюкозы) и оксидативным стрессом, которые приводят к дисфункции эндотелия, артериальной гипертензией. Также важным предиктором развития атеросклероза является висцеральное ожирение, выявляемое у большинства больных СД 2 типа [1, 18, 28, 52, 72]. По данным ВОЗ смертность больных СД 2 типа в 2-3 раза выше смертности в общей популяции, в 60% случаев причиной смерти больных СД 2-го типа являются кардиоваскулярные, а в 10% – цереброваскулярные расстройства, связанные с атеросклерозом [16, 94, 11, 185, 189].
Доказано, что одним из факторов риска в развитии атеросклероза является дисфункция щитовидной железы [15, 39, 182]. По данным ВОЗ, заболевания щитовидной железы, среди эндокринных нарушений, занимают 2 место после сахарного диабета [47, 187]. В настоящее время, ежегодно в мире, число заболеваний щитовидной железы увеличивается на 5%. По различным данным от 15 до 40% населения Российской Федерации имеют заболевания щитовидной железы, а в отдельных регионах процент таких пациентов приближается к 95% [17,32,33].
В свою очередь, хорошо изучено, что нарушение тиреоидного статуса, а точнее, его наиболее распространенной формы – гипотиреоза, связано с развитием атерогенных дислипидемий [40, 59, 130, 184]. Также, согласно некоторым современным данным литературы, у больных с СД 2 типа в 17-30% случаев встречаются нарушения функционального состояния щитовидной железы, из них 44-70% составляет гипофункция ЩЖ [7, 82, 115]. Необходимо отметить, что на сегодняшний день изучено влияние на ССЗ манифестного гипотиреоза, в то время как субклиническому гипотиреозу уделяют недостаточно внимания. При этом согласно различным авторам, распространенность манифестного гипотиреоза в общей популяции составляет 2-3%, а субклинического – до 15% в зависимости от пола и возраста, в свою очередь, у больных СД 2-го типа, согласно некоторым данным, частота субклинического гипотиреоза выше популяционной в 1,5-2 раза [12, 13, 84, 91].
К настоящему времени больным с целью профилактики и лечения атеросклероза назначается стандартная схема терапии, включающая статины, фибраты, в ряде случаев препараты -3 полиненасыщенных жирных кислот и никотиновой кислоты, без учета сочетанной патологии углеводного обмена и дисфункции щитовидной железы [8, 10, 148, 167].
Таким образом, актуальной проблемой является поиск путей повышения эффективности профилактики и лечения атеросклеротического поражения сосудов у больных с СД 2 типа и коморбидной патологией ЩЖ. Целью настоящего исследования было изучение особенностей развития атеросклероза сосудов у больных сахарным диабетом 2 типа, а также разработка способов его лечения и профилактики на фоне сниженной функции щитовидной железы.
Для решения поставленных нами задач были обследованы 357 больных с диагностированным СД 2 типа. Средний возраст пациентов составил 52,4±4,8 лет, из них 35,9% (127) мужчин и 64,1% (229) женщин. Также в качестве группы контроля были обследованы 30 фактически здоровых лиц, сопоставимых по полу и возрасту с исследуемой группой. Стаж верифицированного СД 2 типа был (5,8±2,1) лет.
Методы обследования включали следующие методики: антропометрия (ОЖ, ИМТ), общеклиническое обследование пациентов, определение показателей углеводного обмена, исследование биохимических показателей крови (креатинин, мочевина, липидный спектр, АЛТ, АСТ, КФК), определение показателей тиреоидного статуса, определение альбуминурии в суточной моче иммуноферментным методом, определение провоспалительных цитокинов (TNF, IL6) и СРБ в сыворотке крови, оценка маркеров повреждения эндотелия по содержанию VEGF и количеству циркулирующих в крови эндотелиоцитов, УЗИ щитовидной железы, сонной артерии с определением толщины комплекса интима-медиа, определение расчетной СКФ (по формуле CDK EPI).
Первой задачей нашего исследования было определение частоты морфо-функциональных нарушений щитовидной железы у больных сахарным диабетом 2 типа.
По данным определения тиреоидного статуса и УЗИ ЩЖ, у 62,5% (223) обследованных пациентов были выявлены различные морфо-функциональные изменения ЩЖ. Эту группу больных составили 11 мужчин и 212 женщин, возраст которых был (55,1±3,88) лет, а стаж верифицированного СД 2 типа – (4,7±1,7) лет. Таким образом, патология ЩЖ достоверно (р 0,05) чаще встречалась у женщин зрелого (2 период) и пожилого возраста, что соответствует данным литературы и связанно с более высокой нагрузкой у женщин на ЩЖ в период пубертата, лактации беременности, климакса.
По результатам двукратного (с разницей 3 – 6 месяцев) исследования функции ЩЖ, у 33,6% (120) больных с СД 2 типа были выявлены различные нарушения функции ЩЖ. Из них пациенты с гипертиреозом составили 12,5% (15 человек), больные, имеющие манифестный гипотиреоз – 25,8% (31 человек), пациенты с субклиническим гипотиреозом – 61,7% (74 человека). При этом по отношению ко всему количеству обследованных больных СД 2 типа (357 человек) частота гипертиреоза составила 4,2%, манифестного гипотиреоза – 8,8%, а субклинического гипотиреоза – 20,7%. При этом необходимо отметить, что выявленная частота субклинического гипотиреоза у больных СД 2 типа превышает общепопуляционную.
При анализе частоты структурных нарушений ЩЖ были получены следующие данные. Диффузное увеличение ткани ЩЖ отмечали у 12,6% (45) случаев, при этом средний объм ЩЖ у данной категории пациентов был (20,2±0,74) см3. Неоднородная эхоструктура ЩЖ за счт наличия узловых либо кистозных образований была выявлена у 45,7% (163) обследованных больных. При этом увеличение суммарного объма ткани на фоне неоднородной структуры ЩЖ до (23,17±2,51) см3 диагностировали у 17,1% (61) пациентов, а в 28,6% (102) случаев узлы и кисты в ткани ЩЖ отмечали на фоне нормального объема ЩЖ. У остальных 41,8% пациентов (149) изменений структуры ЩЖ выявлено не было.
Также нами была проведена оценка частоты структурных нарушений ЩЖ у больных СД 2 типа в зависимости от выявленной функции ЩЖ.
Так, у больных с эутиреозом (237 человек) в 56,6% случаев (134 человека) структурных изменений ЩЖ не отмечалось, у 10,1% (24 человека) было диффузное увеличение ЩЖ, а в 33,3% случаев (79 человек) нами были выявлены узлы и кисты ЩЖ, при этом в большинстве случаев – 24,9% (52 человека) – сочетающиеся с увеличением ЩЖ в объеме.
В группе пациентов с повышенной функцией ЩЖ только в 1 случае – 6,7% – отсутствовали структурные изменения ЩЖ. У 33,3% пациентов (5 человек) было выявлено диффузное увеличение ЩЖ, в 13,3% случаев (2 человека) узлы, кисты на фоне диффузного увеличения ЩЖ. Большая часть больных 46,7% (7 человек) имела узлы и кисты на фоне нормальных размеров ЩЖ.
У больных с выявленным манифестным гипотиреозом, в 1 случае – 3,2% структурные изменения ЩЖ отсутствовали. Диффузное увеличение ЩЖ выявлено у 19,4 % (6 человек). Большинство пациентов 77,4% (24 человека) имели узлы, кисты ЩЖ, при этом в большинстве случаев – 51,6% (16 человек) – сочетанные с увеличением ЩЖ.