Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современные представления о состоянии системы гемостаза при физиологическом и осложненном течении беременности. факторы тромботического риска у беременных и их взаимосвязь с заболеваниями внутренних органов (обзор литературы) 17
1.1. Изменения в системе гемостаза при физиологическом и осложненном течении беременности 17
1.2. Наследственные и приобретенные факторы тромботического риска у беременных во взаимосвязи с заболеваниями внутренних органов 26
1.3. Антитромботическая коррекция тромбофилических нарушений на фоне беременности 50
Глава 2. Организация и методы исследования. общая характеристка пациенток 58
2.1. Организация и методы исследования 58
2.2. Общая характеристика пациенток 66
2.3. Методы медикаментозной коррекции, применяемые в исследовании 71
Глава 3. Характеристика хронической экстрагенитальной патологии, факторов тромботического риска и акушерско гинекологического анамнеза в исследуемой когорте
3.1. Характеристика частоты и структуры хронических экстрагенитальных заболеваний 73
3.2. Характеристика частоты и структуры факторов тромботического риска 87
3.3. Характеристика тромботических событий экстрагенитальной локализации в личном анамнезе 90
3.4. Характеристика гинекологического и акушерского анамнеза 93
Глава 4. Характеристика клинического течения, осложнений и исходов беременности 98
4.1. Характеристика экстрагенитальных тромботических осложнений во время беременности и послеродовом периоде 98
4.2. Характеристика структуры острых и обострений хронических заболеваний внутренних органов в течение беременности 105
4.3. Частота воспалительных заболеваний нижних отделов репродуктивного тракта в течение беременности 113
4.4. Характеристика основных акушерских осложнений во время беременности 117
4.5. Характеристика исходов беременности 122
Глава 5. Характеристика состояния гемостаза по триместрам в наблюдаемую беременность 131
5.1. Общая характеристика гемостазиологического мониторинга и антитромботической коррекции 132
5.2. Характеристика состояния тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза в первом триместре беременности 136
5.3. Характеристика состояния тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза во втором триместре беременности 140
5.4. Характеристика состояния тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза в третьем триместре беременности 143 5.5. Характеристика основных межгрупповых различий в состоянии
гемостаза в течение беременности 145
Глава 6. Частота выявления антифосфолипидньіх антител и днк-полиморфизмов, ассоциированных с риском тромбозов. взаимосвязь с клиническими факторами 160
6.1. Частота выявления, спектр антифосфолипидных антител и их взаимосвязь с клиническими факторами 160
6.2. Частота выявления, структура ДНК-полиморфизмов, ассоциированных с риском тромбозов, и их взаимосвязь с клиническими факторами 171
Глава 7. Комплексная оценка взаимосвязей клинических и лабораторных факторов с вероятностью развития осложнений и исходов беременности 181
7.1. Факторы, ассоциированные с репродуктивными потерями 182
7.2. Факторы, ассоциированные с отслойкой хориона и преждевременной отслойкой плаценты 186
7.3. Факторы, ассоциированные с развитием преэклампсии 193
7.4. Факторы, ассоциированные с развитием хронической плацентарной недостаточности 197
7.5. Факторы, ассоциированные с наличием синдрома задержки развития плода 201
Заключение 207
Выводы 241
Практические рекомендации 244
Список литературы
- Наследственные и приобретенные факторы тромботического риска у беременных во взаимосвязи с заболеваниями внутренних органов
- Методы медикаментозной коррекции, применяемые в исследовании
- Характеристика частоты и структуры факторов тромботического риска
- Частота воспалительных заболеваний нижних отделов репродуктивного тракта в течение беременности
Введение к работе
Проблема ранней диагностики, лечения и профилактики артериальных
и венозных тромбозов является одной из приоритетных
междисциплинарных проблем. Активация системы гемостаза - важнейшее патогенетическое звено целого ряда заболеваний внутренних органов. Актуальное значение для широкого спектра соматической патологии имеет исследование взаимосвязей процессов коагуляции и системного воспалительного ответа, метаболических нарушений, циркуляции антифосфолипидных антител (АФА), наследственной предрасположенности к тромбозам (З.С. Баркаган, 2000; П.А. Воробьев, 2004; Е.Л. Насонов, 2004; Б.И. Кузник, 2010; М.М. Samama et al, 2003; F.R. Rosendaal, 2005).
Особое значение эта проблема приобретает в акушерстве. Известно, что удельный вес экстрагенитальнои патологии, прежде всего, артериальной гипертензии (АГ), ожирения, заболеваний мочевыводящих и дыхательных путей, в этиологической структуре материнской заболеваемости и смертности неуклонно растет (В.Н. Серов , 2001; А.Л. Верткин и др., 2005; М.М. Шехтман, 2005; В.И. Медведь , 2007; L.A. Magee et al, 2008; S.A. Lowe et al, 2009). Неблагоприятные исходы беременности и родов могут быть связаны со значительным усугублением физиологической гиперкоагуляции и реализацией тромботических осложнений на фоне сочетания соматических заболеваний с другими факторами риска во время гестационного периода (В.М. Сидельникова, 2005; О.В. Макаров и др., 2006; Г.К. Рапильбекова и др., 2008; А.Д. Макацария и др., 2010; М. Khare, С. Nelson-Piercy, 2003; M.N. O'Riordan, J.R. Higgins, 2003; В. Brenner, 2004).
Опасность тромботических осложнений в акушерстве в настоящее время рассматривается с двух позиций. Во-первых, это риск венозных тромбозов. Распространенность венозного тромбоэмболизма (ВТЭ), включающего тромбозы глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА),
составляет 0,6 - 5,0 случаев на 1000 беременных, имея тенденцию к росту (P.D. Stein et al, 2004). На фоне беременности и в послеродовом периоде ВТЭ наблюдают в 5-6 раз чаще, чем у небеременных фертильных женщин (R. Tooheretal.,2010).
Кроме того, тромботическим нарушениям отводится важная роль в развитии таких акушерских осложнений как: репродуктивные потери, привычное невынашивание беременности (ПНБ), тяжелая преэклампсия, преждевременная отслойка плаценты, хроническая плацентарная недостаточность, включая синдром задержки развития плода (СЗРП). В основе этих осложнений лежат опосредованные тромбофилией нарушения имплантации плодного яйца, инвазии трофобласта на ранних этапах и расстройства циркуляции в системе мать-плацента-плод на более поздних сроках гестации (В.О. Бицадзе , 2004; В.М.Сидельникова, 2005; А.Д. Макацария и др., 2010; L. Robertson et al, 2006; W.H. Kutten, D.A. Triplett R. ,2006; Marchi et al, 2007; R. Zotz et al, 2008).
Вместе с тем, группы риска, наличие связи и количественный вклад определенных факторов в развитие каждого из акушерских осложнений, показания для углубленного обследования и применения антитромботической коррекции являются сегодня предметом широких дискуссий, так как результаты исследований по этим вопросам противоречивы, в ряде случаев получены в ретроспективных исследованиях, а изучаемые популяции гетерогенны (В.Е. Радзинский, А.В. Соловьева, 2011; М. Bahaa et al., 2007; F. Lussana et al. , 2009; J-C. R. Gris, 2011; S. Middeldorp, 2011; M.A. Rodger, 2011).
Таким образом, комплексная оценка независимого вклада
экстрагенитальных заболеваний, акушерско-гинекологической патологии,
генетических и лабораторных детерминант в развитие конкретного
осложнения беременности представляется крайне востребованной в практике различных специалистов, включая врачей терапевтического профиля (А.П. Момот, 2006; В.И. Медведь, 2007; А.Д. Макацария и др. , 2010; Ю.Э. Доброхотова, А.А. Щеголева, 2010; Э.К. Айламазян, М.С. Зайнулина, 2010; А.
Gerhardt et al.,2003; 0. Christiansen et al, 2008; M.C. Soh, С Nelson-Piercy, 2010). Кроме того, эта работа может быть использована для формирования групп риска развития тромбозов, заболеваний сердечно-сосудистой системы, метаболических и иммунных нарушений в процессе дальнейшего наблюдения за состоянием здоровья матери и ребенка (Е.Л. Насонов, 2004; А.Д. Макацария и др., 2007; О.Н. Ткачева и др. 2007; A. Pouta et al, 2004; J.A. Heit et al, 2005; A. Portelinha et al, 2009).
Цель исследования: оптимизировать оценку риска осложнений беременности, ассоциированных с тромбофилией, путем изучения комплексного влияния на их развитие заболеваний внутренних органов, факторов тромботического риска и состояния гемостаза.
Задачи исследования:
1. Изучить структуру хронических заболеваний внутренних органов и
исходных факторов тромботического риска у пациенток с ослож
ненным течением беременности или имеющих тромбозы и акушерские
осложнения, ассоциированные с тромбофилией, в анамнезе
(репродуктивные потери, привычное невынашивание беременности, преждевременная отслойка плаценты, синдром задержки развития плода, преэклампсия).
-
В ходе динамического наблюдения провести анализ структуры острых и обострений хронических экстрагенитальных заболеваний, артериальных и венозных тромбозов; акушерских осложнений и исходов беременности.
-
Провести сравнительную оценку состояния гемостаза в I, II и III триместрах беременности у женщин с физиологическим и осложненным течением беременности.
-
Исследовать частоту выявления антифосфолипидных антител и определенного антифосфолипидного синдрома у беременных с отягощенным тромботическим и акушерским анамнезом.
-
Изучить структуру генетических полиморфизмов, предрасполагающих к тромбозам, у беременных с отягощенным тромботическим и акушерским анамнезом.
-
Провести комплексную оценку независимых взаимосвязей между изучаемыми факторами и развитием акушерских осложнений (отслойки хориона и преждевременной отслойки плаценты; хронической плацентарной недостаточности, включая синдром задержки развития плода; преэклампсии, репродуктивной потери).
7. Оценить влияние антитромботической коррекции (дипиридамол,
ацетилсалициловая кислота, низкомолекулярные гепарины) на течение и
исходы беременности.
Научная новизна
Впервые в проспективном исследовании показана высокая частота хронической соматической патологии, с преобладанием в ее структуре заболеваний сердечно-сосудистой и эндокринной системы, у беременных с тромбозами и акушерскими осложнениями, ассоциированными с тромбофилией. Представлены количественные оценки независимых взаимосвязей заболеваний внутренних органов, факторов тромботического риска, показателей гемостаза с каждым из осложнений беременности: отслойка хориона и преждевременная отслойка плаценты, преэклампсия, хроническая плацентарная недостаточность, синдром задержки развития плода, репродуктивная потеря. Впервые на региональном уровне установлена частота антифосфолипидного синдрома (АФС), в соответствии с пересмотренными диагностическими критериями (S. Miyakis et al., 2006), у беременных с отягощенным тромботическим и акушерским анамнезом и осложненным течением беременности. Впервые представлены региональные данные о частоте и структуре ДНК-полиморфизмов в семи генах, кодирующих компоненты системы гемостаза и ферменты фолатного цикла, как в группах беременных с соматическими и акушерскими факторами риска, так и здоровых женщин с указанием основных различий.
Установлена высокая частота мутации гена протромбина FII 20210А в группах тромботического риска, превышающая частоту в других регионах на сходной популяции. Впервые представлены разделительные значения ряда показателей гемостаза при наличии и отсутствии изучаемых акушерских осложнений с использованием статистического алгоритма «Дерево решений».
Практическая значимость
-
Описание особенностей структуры заболеваний внутренних органов и факторов тромботического риска у женщин с тромбозами в анамнезе и акушерскими осложнениями, ассоциированными с тромбофилией, позволяет повысить эффективность их своевременного выявления и коррекции, начиная с предгравидарного этапа и завершая формированием групп для дальнейшего наблюдения после родов.
-
Выявление высокой частоты изолированных генетических полиморфизмов, ассоциированных с риском тромбозов, как у женщин с наличием, так и с отсутствием тромбозов и акушерских осложнений в анамнезе, и, вместе с тем, установление преимущественной клинической значимости наличия мультигенных и гомозиготных форм, является основанием для применения методов генетической диагностики тромбофилий у беременных с факторами тромботического риска.
-
Представление нормативов показателей гемостаза при физиологически протекающей беременности в I, II и III триместрах и их разделительных значений при наличии и отсутствии акушерских осложнений является важной информацией для динамической трактовки результатов лабораторного исследования в течение беременности.
-
Полученные количественные оценки (отношение шансов с 95% доверительным интервалом) независимых взаимосвязей широкого спектра клинических факторов и показателей гемостаза с конкретными
акушерскими осложнениями, могут использоваться при составлении индивидуального прогноза течения беременности.
5. Установление положительного влияния антитромботической коррекции, проводимой под гемостазиологическим контролем, на исходы беременности и родов позволяет оптимизировать лечебную тактику у беременных с множественными наследственными и приобретенными факторами тромботического риска, включая хроническую соматическую патологию.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Осложнения беременности (экстрагенитальные тромбозы, отслойка
хориона, преждевременная отслойка плаценты, преэклампсия, хроническая
плацентарная недостаточность, синдром задержки развития плода,
репродуктивные потери) в большинстве случаев развиваются на фоне
множественных сочетаний соматических, гинекологических факторов
тромботического риска и мультигенной предрасположенности к тромбозам.
2. Интегральным отражением воздействия факторов риска при
указанных осложнениях является протромботическое состояние гемостаза,
начиная с I триместра, в течение всей гестации, причем в 85% случаев
имеются поликомпонентные тромбофилические нарушения.
3. Основными экстрагенитальными факторами, независимо связанными
с осложнениями беременности, являются: экстрагенитальные тромбозы в
личном анамнезе, антифосфолипидный синдром, артериальная гипертензия,
избыточная масса тела и ожирение, гипотиреоз, а основными значимыми
лабораторными детерминантами - превышающие физиологические значения
гиперагрегация тромбоцитов, гиперфибриногенемия, замедление
фибринолиза, уровень маркеров активации системы свертывания
(растворимых фибрин-мономерных комплексов и D-димера),
гипергомоцистеинемия.
4. Проведение антитромботической коррекции под динамическим
контролем показателей гемостаза у беременных с факторами тромботического
риска позволяет снизить частоту венозных тромбоэмболических осложнений и улучшить течение и исходы беременности и родов. Внедрение результатов исследования
Результаты работы внедрены в практику работы городского отдела патологии гемостаза (МУЗ ГКБ № 11); женских консультаций и родильных домов МУЗ ГКБ № 8; № 10; № 7 города Челябинска, а также используются в педагогическом процессе на кафедрах факультетской терапии; акушерства и гинекологии ГБОУ ВПО ЧелГМА Минздравсоцразвития России.
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на IV и V Всероссийских конференциях с международным участием «Клиническая гемостазиология и гемореология» (Москва, 2009; Москва, 2011); на Всероссийской конференции с международным участием «Тромбозы, кровоточивость, ДВС-синдром: современные подходы к диагностике и лечению» (Москва, 2008); Всероссийской конференции с международным участием «IV Беломорский симпозиум» (Архангельск, 2011), Всероссийской конференции «Патология гемостаза: диагностика, лечение и профилактика. Тромбофилия у женщин и детей» (Челябинск, 2011); междисциплинарной конференции «Клиническая фармакология практическому здравоохранению» (Челябинск, 2009); научной конференции, посвященной 65-летию терапевтической службы Челябинской области и Челябинской областной общественной организации врачей терапевтов (Челябинск, 2009), заседаниях областного научного общества врачей терапевтов (Челябинск, 2009, 2011); областной конференции врачей-лаборантов «Актуальные проблемы лабораторной диагностики» (2010); областных конференциях акушеров-гинекологов (Челябинск, 2009, 2011); проблемной комиссии Челябинской государственной медицинской академии (2011). Представлен и опубликован стендовый доклад на VIII Европейском форуме по АФС (Падуя, 2011).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 40 научных работ, из них 13 статей
в изданиях, рекомендованных ВАК.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 273 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 7 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций. В списке литературы указаны 447 источников, из них 200 отечественных и 247 зарубежных. Диссертация иллюстрирована 66 таблицами и 19 рисунками.
Наследственные и приобретенные факторы тромботического риска у беременных во взаимосвязи с заболеваниями внутренних органов
Противоречивость сведений о клинической роли наследственных дефектов ферментов фолатного обмена наиболее вероятно обусловлена тем, что для развития ГГЦ в большинстве случаев кроме снижения активности указанных ферментов, необходим ряд дополнительных факторов, в частности снижение уровня витаминов-кофакторов (фолиевая кислота, В6 и Bi2). Последнее, в свою очередь, может быть следствием пищевого дефицита, курения, воздействия лекарственных препаратов (курение, КОК) или результатом ряда заболеваний (системные заболевания соединительной ткани, ССЗ, сахарный диабет и др.) [59, 199, 43, 238].
Мутация в гене ингибитора активатора плазминогена I типа (РАІ-1 675 5G/4G). РАІ-1 обеспечивает до 60% общей ингибиторной активности плазмы крови, направленной на подавление лизиса сгустка. Описано несколько вариантов полиморфизма гена этого ингибитора, но наиболее частым является полиморфизм 4-гуанедина, ассоциированный с повышенной активностью ингибитора [19, 55, 48, 211]. Частота данного полиморфизма в общей популяции составляет около 50%. РАІ-1 накапливается в фибриновых сгустках в концентрациях, в 500 раз превышающей его содержание в плазме. Это приводит к стабилизации сгустка и увеличению его резистентности к фибринолизу. В ряде работ описано повышение РАІ-1 при системном воспалении, метаболическом синдроме [87, 95]. Известны данные о связи РАІ-1 с ранними преэмбрионическими потерями на фоне клинического бесплодия, безуспешными попытками ЭКО из-за нарушения имплантации плодного яйца и инвазии трофобласта, отслойкой хориона с образованием ретрохориальных гематом [26], а также поздними осложнениями беременности, обусловленными плацентарной недостаточностью, преэклампсией [453, 290].
Полиморфизм в гене тромбоцитарного гликопротеина GP ІІЬМІІа (1565Т/С). Рецептор GP ІІЬМІІа располагается на поверхности тромбоцитов. Именно через этот рецептор происходит их связывание с фибриногеном при активации под влиянием самых различных индукторов. Он необходим как для адгезии тромбоцитов к субэндотелию сосуда в условиях кровотока, так и для когезии их между собой [88]. Указанный полиморфизм обусловлен заменой лейцина в положении 33 на пролин в молекуле ІІЬМІІа, что вызывает множественные конформационные изменения рецептора. Это может вести к избыточной активности тромбоцитов и, с учетом присутствия измененных субъединиц в составе витронектинового рецептора, усилении пролиферации в ответ на сосудистое повреждение. Подтверждается связь этого полиморфизма в возникновении артериальных тромбозов, феномена аспиринорезистентности, причем при гомозиготном носительстве дефекта аспиринорезистентность наблюдалась в 100% случаев [2,88, 114].
Полиморфизм в молекуле фибриногена (Fgb 455 G/A). Причиной тромбоза как проявления тромбофилии могут быть дефекты молекулы фибриногена. Однако связь между этими дефектами и развитием тромбозов до конца не изучена. Частота их среди пациентов, имевших тромботические проявления, составляет 0,8 - 1% [88]. Наиболее известен из них полиморфизм Fgb (455 G A), расположенный в области промотора Р-цепи. Полиморфизм в гене фибриногена обусловливает фибринопатию, что связано с аномальной полимеризации мономеров фибрина, нарушением активации фибринолиза или резистентностью к фибринолизу. Данный вид мутации с большой частотой был выявлен при метаболическом синдроме [95]. Дефицит антитромбина III. Данный аутосомно-доминантный дефект, обнаруженный в 1965 году О. Эгебергом, открыл эру изучения генетических тромбофилий. Несмотря на рост исследований, знания об этом полиморфизме недостаточны из-за его малой распространенности среди здоровых лиц [247]. По данным М. Patnaik, S. Moll (2008), распространенность дефицита AT Ш в общей популяции варьирует от 1 на 500 до 1 на 5000 человек [377]. Дефицит AT III ассоциирован с ВТЭ, артериальными тромбозами и репродуктивными потерями [323, 274]. Наиболее часто тромбозы возникают в глубоких венах нижних конечностей и илеофеморальном сегменте. Могут встречаться тромбозы мезентериальных, полых, почечных вен и вен сетчатки. В исследовании A. de Galan-Roosen et al., (2005) установлена связь между дефицитом антитромбина III и перинатальной смертностью [254].
В рекомендациях Американской коллегии акушеров и гинекологов (ACOG), (2011) к генетическим тромбофилиям высокого риска отнесены дефицит антитромбина III, гомозиготные формы мутации Лейден и мутации протромбина или сочетание гетерозиготных форм данных мутаций. Более низкий риск имеют изолированные гетерозиготные формы FVL и FII 20210А [218]. Клинически значимыми генетическими тромбофилиями, ассоциированными с высоким риском ВТЭ, признаны также врожденные дефициты протеинов С и S, однако установление данных дефектов на фоне беременности затруднено из-за физиологических колебаний их уровня и активности [434, 389, 440, 394].
Сводные показатели взаимосвязи некоторых генетических полиморфизмов с осложнениями беременности, по данным систематического обзора L. Robertson et al. (2005), приведены в табл. 2 [394].
По обобщенным данным А.Д. Макацария с соавт. (2008), тромбофилия в целом была выявлена у 65% пациенток с синдромом потери плода, у 90% с неудачами ЭКО в анамнезе, у 80% пациенток с тяжелыми формами гестоза и у 100% пациенток с тромбозами в анамнезе и ПОНРП [25, 15, 125, 103]. Однако наследственные полиморфизмы, ассоциированные с тромботическим риском, часто выявляют не только у лиц с тромбофилией, но и у лиц без отягощенного анамнеза [438, 433, 247].
Методы медикаментозной коррекции, применяемые в исследовании
Сбор информации о течении беременности и исходах осуществлялся в ходе непосредственного клинического наблюдения в динамике, по историям беременности и родов. При родах живым плодом информация включала: срок родов, метод родоразрешения, наличие геморрагических и тромботических осложнений в родах и раннем послеродовом периоде, массу и рост новорожденного, оценку по шкале Апгар, тромботические и геморрагические осложнения у новорожденного. При репродуктивной потере анализировались данные гистологического, пато лого-анатомического и генетического исследования при их наличии. Кроме того, с использованием метода телефонного интервью, у пациенток собиралась информация о клинической манифестации экстрагенитальных тромбозов в течение 6 недель после родов. Кроме того, с использованием метода телефонного интервью, у пациенток собиралась информация о клинической манифестации экстрагенитальных тромбозов в течение 6 недель после родов.
Клинические характеристики, ассоциированные с тромботическим риском, учитываемые в исследовании: 1. Демографические характеристики (возраст, профессия, семейное положение). 2. Курение в настоящую беременность или отказ от курения в сроки менее 6 месяцев до наступления беременности. 3. Наследственность, отягощенная по тромбозам, в том числе, наличие артериальных и венозных тромбозов у родственников первой и второй линии родства до 50 лет; наследственность, отягощенная по артериальной гипертензии, сахарному диабету. 3. Артериальные и венозные тромбозы любой локализации в личном анамнезе. 3. Структура сопутствующей хронической соматической патологии; наличие острых и обострение хронических соматических заболеваний в ходе беременности путем сбора анамнеза, анализа медицинской документации, объективного осмотра в динамике. 4. Гинекологический анамнез: возраст при наступлении менархе; возраст при начале половой жизни; наличие и способ контрацепции до беременности, при приеме КОК учитывалась отмена препаратов менее чем за 3 месяца до наступления беременности, структура сопутствующей гинекологической патологии; 5. Акушерский анамнез (паритет, сведения об исходах и осложнениях в ходе предыдущих беременностей, способе родоразрешения), наличие внематочных беременностей, наличие бесплодия, применение вспомогательных репродуктивных технологий, число попыток ЭКО.
Лабораторные методы исследования 1. Выкопировка из медицинской документации данных общеклинического и биохимического исследования, соответствующих стандарту обследования беременных согласно приказу № 50 МЗ РФ от 10.02.2003 г. « О совершенствовании акушерско-гинекологической помощи в амбулаторно-поликлинических учреждениях». 2. Для анализа количественного и качественного состава микрофлоры половых путей учитывались данные микробиологического исследования, проводимого согласно методическим рекомендациям МЗ РФ «О совершенствовании контроля за заболеваниями, передающимися половым путем» (Приказ № 286 от 07.12.93). Культуральной диагностике предшествовало бактериоскопическое исследование материала из заднего свода влагалища и цервикального канала. Для диагностики герепетической (ВПГ I, II) и цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекции использовалось определение специфических антител класса М и класса G, а также индекса авидности Ig G в периферической крови к данному возбудителю методом иммуноферментного анализа с помощью системы «Вектор-Бест» (г. Новосибирск). Использовалось также обнаружение ДНК ВПГ ІДІ в соскобах из цервикального канала методом ПЦР с использованием тест-систем «ИнтерЛабСервис».
Кровь для гемостазиологического исследования забиралась утром, натощак, из локтевой вены, с использованием иглы с широким просветом, с кратковременным наложением жгута, в пластиковую пробирку. В качестве стабилизатора использовался 3,8 % раствор трехзамещенного 5,5-водного цитрата натрия (0,11 М). Соотношение крови и стабилизатора составляло 9:1 с коррекцией в зависимости от уровня гемоглобина. Учитывалось также количество тромбоцитов в капиллярной крови. Для получения богатой тромбоцитами плазмы кровь центрифугировали при 1000 об/мин (160 g) в течение 7 минут. Бедную тромбоцитами плазму получали при последующем центрифугировании богатой при 4000 оборотах в минуту (1400 g), в течение 15 минут при комнатной температуре. Исследование проводилось в течение 2-х часов с момента получения плазмы.
Спонтанная и индуцированная агрегация тромбоцитов исследовалась на лазерном агрегометре «Биола LA 230-2» (Россия) с индукторами: АДФ в конечной концентрации 10"5М, адреналином (10 мкг\мл), коллагеном (20 мг\мл). Коагуляционные тесты выполнены с использованием реактивов фирмы «Технология-Стандарт» (Россия) на 4-х канальном полуавтоматическом коагулометре DiaMed-CD-4 (Швейцария). Исследование включало: активированное время рекальцификации плазмы (АВР), активированное парциальное тромбопластиновое время (АПТВ), протромбиновое время (ПВ), тромбиновое время (ТВ), уровень фибриногена по общепринятым методикам (Баркаган З.С., Момот А.П., 2008) [21]. Количественная активность антитромбина III (AT III) оценивалась с использованием хромогенного XIIa-зависимого лизиса сгустка (Еремин Г.Ф., Архипов А.П., 1982) и спонтанный эуглобулиновый лизис (Kowarzyk Н., Buluk К., 1954). В качестве маркеров тромбинемии использовались уровень растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК) (Момот А.П. , Елыкомов В.А., 1985) и уровень D-димера (ELISA, «Tecnoclon», Австрия; анализатор «Bio-Rad» 680, США). Уровень субстрата («Технология-Стандарт», Россия). Для оценки фибринолиза изучалось время гомоцистеина определялся методом ИФА (ELISA, «AXIS-Shield», Великобритания, анализатор «Bio-Rad» 680).
В группу для получения референсных значений гемостазиологических параметров вошло 65 практически здоровых женщин с физиологически протекающей беременностью, завершившейся родами в срок живым доношенным плодом. Средний возраст пациенток в группе контроля составил 25 [22 - 29] лет (Me; 25%-75%).
Характеристика частоты и структуры факторов тромботического риска
В группе 1 доля беременных с АГ в целом оказалась наибольшей: 25,1%; 24,4%; 18,2% (pi.3 0,05). Однако обращают на себя внимание различия в структуре АГ между группами. Так, если доля хронической АГ со стабильным течением была значительно больше в группе 2: 17,3%; 43,1%; 5,7% (риз и рг.з 0,05), то в группе 3 преобладала преэклампсия: 18,0%; 27,4% и 43,4% соответственно (рі-з 0,05). Частота преэклампсии на фоне хронической АГ в группах 1 и 3 значимо превышала этот показатель в группе 2. По доле гестационной АГ группы не различались.
Другие причины утяжеления в группе сердечно-сосудистых заболеваний были связаны с усугублением ХВН. Оно отмечено у 98 пациенток, причем, у 29 женщин отмечалось не только варикозное расширение вен нижних конечностей, но и вен малого таза, наружных половых органов, геморроидальных вен. В 4-х случаях на фоне беременности развился выраженный лимфостаз нижних конечностей. Статистических различий между группами не выявлено. Возможно, относительно небольшая частота декомпенсации варикозного расширения обусловлена активным использованием компрессионного трикотажа и профилактическим применением венотоников и курсового применения диосмина в группах риска, согласно современным рекомендациям [100,139,54,113, 137].
Всего два случая из группы кардиоваскулярной патологии были представлены декомпенсацией хронической сердечной недостаточности у пациентки с полной атрио-вентрикулярной блокадой на фоне фиброзной стадии хронического миокардита и участившимися нарушениями ритма сердца (пароксизмы суправентрикулярной тахикардии и фибрилляции предсердий) у пациентки с синдромом Вольфа-Паркинсона-Уайта.
Среди болезней органов дыхания, занявших третье место (16,7%), преобладали острые респираторные вирусные инфекции (96,8% в структуре респираторной патологии), самой большой доля ОРВИ в структуре патологии органов дыхания была в группе 3: 96,5%; 94,1%; 98,4% (рь3 и р2-з 0,05).
По другим классам заболеваний (см. табл. 18) статистически значимых межгрупповых различий не найдено, ниже дана общая характеристика для основной когорты.
Патология желудочно-кишечного тракта (8%) была преимущественно представлена обострениями хронических заболеваний (хронический гастрит, хронический холецистит) - 78,7% в структуре, и гепатозом беременных- 16,9% в структуре, что согласуется с данными литературы [57, 163]. У одной пациентки на фоне беременности выставлен острый вирусный гепатит В с минимальной степенью активности , в двух случаях наблюдалось повышение активности хронического гепатита С 1 степени (повышение трансаминаз не более 3-х норм). В структуру осложнений со стороны органов пищеварительной системы не вошли диспептические и дискинетические проявления на фоне раннего токсикоза, который рассмотрен в рамках акушерских осложнений.
В структуре патологии мочевыделительной системы, манифестировавшей или обострившейся на фоне беременности (в общей структуре - 4,3%), преобладал гестационный пиелонефрит (64,6%), а также обострение хронических заболеваний верхних и нижних отделов мочевого тракта. У одной пациентки во П-м триместре беременности развился острый гломерулонефрит с нефротическим синдромом и АГ 3 степени, что потребовало досрочного родоразрешения. При дообследовании в последующем этой женщине был установлен диагноз системной красной волчанки.
Нарушения углеводного обмена на фоне беременности выявлены у 4-х человек: 2 пациентки имели нарушение толерантности к углеводам и у двоих развился гестационный сахарный диабет, обе получали инсулинотерапию с достижением компенсации.
Другая экстрагенитальная патология вывлялась реже, она была представлена заболеваниями кожи (аллергическими дерматитами). Кроме того, двум пациенткам была выполнена аппендэктомия на сроке 15 и 24 недели, 113 пациентка перенесла закрытую черепно-мозговую травму , 1 - травматический перелом костей голени.
Таким образом, манифестация или утяжеление экстрагенитальной патологии наблюдалась в целом у 45% пациенток в изучаемой когорте. Существенную долю в структуре заболеваний составили: железодефицитная анемия (48,2%); различные формы АГ (23,2%); острые инфекционные заболевания верхних отделов респираторного тракта (16,1%); обострение хронических заболеваний органов пищеварения и гепатоз беременных (7,7%); обострение хронических болезней мочевыделительной системы и гестационный пиелонефрит (4,3%); усугубление ХВН (8,8%).
С учетом высокой доли хронических воспалительных заболеваний половых органов в анамнезе, взаимосвязи между процессами воспаления и тромботическими сдвигами, необходимости оценки вклада активного воспаления в вероятность неблагоприятных исходов беременности, нами была проанализирована частота обнаружения возбудителей бактериальных и вирусных инфекций, передающихся половым путем, в настоящую беременность. В когорте, в целом, инфекционные возбудители обнаружены более чем в половине случаев - у 733 пациенток (68,5%). Данные о частоте обнаружения основных видов микроорганизмов при микробиологическом исследовании приведены в табл. 20. В качестве диагностического для Mycoplasma hominis, genitalis и Gardnerella vaginalis принимался титр микробных тел 104 \ml. Возбудители бактериальных инфекций в наблюдаемую беременность обнаружены у 290 женщин (26,1%).
Частота воспалительных заболеваний нижних отделов репродуктивного тракта в течение беременности
В группе 1, среди пациенток с отягощенным тромботическим и акушерским анамнезом, оказалось больше женщин с эндокринной патологией, чем в группах 2 и 3: 43,2%; 33,1% и 27,5% соответственно (ри2 и pi_3 0,05). При этом значительно чаще у данных пациенток встречались заболевания щитовидной железы (10,3%; 4,1% и 4,8%; pi_2 и pi_3 0,05). Обращает на себя внимание самая высокая встречаемость гипотиреоза в данной группе: 3,6%; 1,5% и 2,1% соответственно (без статистических различий).
Доля других классов соматических заболеваний составила для заболеваний органов пищеварения - 22,8%; мочевыделительной системы -17,4%; органов дыхания - 5,2% (без значимых различий между группами) и соответствовала данным, приводимым в литературе об общепопуляционной частоте указанной патологии у беременных [191, 192, 57, 117, 92, 163].
Необходимо отметить, что исследования, посвященные комплексному анализу структуры хронической соматической патологии при отягощенном акушерском анамнезе, немногочисленны [92]. Полученные нами данные согласуются с опубликованной в 2011 году работой П.Н. Веропотвелян, Н.П. Веропотвелян [32]. Авторы проанализировали структуру экстрагенитальной патологии у 129 пациенток с гестационными осложнениями в анамнезе (репродуктивные потери, ПНБ, преэклампсия, СЗРП, ПОНРП). На первом месте также оказались заболевания сердечно-сосудистой системы (42,4%) с долей ВБ ВНК - 20,8%, хронической АГ - 12,2%. На втором - эндокринная патология (33,8%) с частотой ИМТ и ожирения - 13,6%о. Частота заболеваний мочевыделительной системы составила 11,5%, однако доля болезней органов пищеварения оказалась ниже - 6,4% .
При изучении частоты таких факторов тромботического риска, как: возраст старше 35 лет; курение; прием КОК; отягощенная наследственность по тромбозам оказалось, что в основной когорте минимум один из перечисленных факторов риска имело 786 пациенток (71%), сочетание двух и более факторов -10,7% пациенток. Наиболее частым среди факторов оказался прием КОК (37%), причем большая доля пациенток (46,5%) отменили прием гормональных препаратов менее чем за 3 месяца до наступления беременности. Известно, что для нивелирования тромбогенных и метаболических сдвигов, наблюдаемых при приеме контрацептивов (гипергомоцистеинемия, снижение антитромбина III, нарушения в системе протеина С), необходимо не менее 3-х месяцев [59, 200, 451]. Следует отметить, что у части женщин КОК назначались не только с целью контрацепции, но и для коррекции нарушений менструального цикла, лечения бесплодия эндокринного генеза или на период реабилитации после репродуктивных потерь. Очевидно, в этом случае при наличии клинических показаний к использованию КОК после комплексной оценки тромботического риска необходимо решение вопроса о включении антитромботической коррекции в предгравидарную подготовку.
Курение и курение в анамнезе выявлено у 23% женщин в основной когорте, при этом 15,2%) пациенток имели статус «курильщицы», то есть, продолжали курить во время беременности или бросили курить менее чем за 6 месяцев до ее наступления. В ряде исследований было показано, что данный срок недостаточен для восстановления нормальной функции эндотелия и состояния гемостаза и ассоциирован с большей частотой хронической плацентарной недостаточности и преждевременных родов [174, 237, 335, 355, 423].
На третьем месте в структуре факторов тромботического риска в основной когорте оказалась отягощенная наследственность по тромбозам (у 17,5% пациенток). Тромбозы в возрасте до 50 лет у родственников первой и второй линии родства отметили всего 7,7%) женщин. В группе 1 среди женщин с отягощенным тромботическим и/или акушерским анамнезом частота отягощенной наследственности по тромбозам составила 21%, причем в 47% из этих случаев тромбозы произошли до 50 лет. Наиболее часто пациентки сообщали об артериальных тромбозах (инфаркты миокарда и острые нарушения мозгового кровообращения). Очевидно, частота сообщений о ВТЭ в наследственном анамнезе была ниже действительной из-за частого бессимптомного и малосимптомного течения ТГВ [139, 71].
В группе 1 также самой высокой оказалась частота сообщений о наличии у родственников АГ и сахарного диабета 2 типа. Это, с одной стороны, может косвенно подтверждать взаимосвязь между наследственно обусловленными метаболическими нарушениями и тромботическими нарушениями в системе гемостаза. При этом необходимо учесть возможную недостаточную осведомленность пациенток и самих родственников о наличии АГ, относительно молодой возраст опрашиваемых и предполагаемый средний возраст родителей - 45-55 лет, в котором часто только начинается клиническая манифестация указанных заболеваний. Кроме того, пациентки с осложненным акушерским анамнезом могли более заинтересованно и внимательно отвечать на поставленные вопросы.
Высокой в изучаемой когорте была и частота хронической гинекологической патологии - 68,5%. В ее структуре преобладали воспалительные заболевания органов малого таза: хронический эндометрит и сальпингооофорит (30,5%), с самой высокой частотой среди женщин в группе 1 (39,6%), а также эктопия шейки матки (30,2%). Многими авторами указывается, что инфекционная причина гестационных осложнений, включая репродуктивные потери, занимает одно из ведущих мест в акушерской патологии [153, 109, 170]. Длительная персистенция инфекционных агентов в эндометрии приводит к выраженным структурным изменениям, дисбалансу цитокинов, изменению местной активности эстрогенов. В результате в эндометрии нарушаются процессы пролиферации, циклической трансформации, данные изменения усугубляются патологическими сдвигами в эндокринной, иммунной системе и системе гемостаза [87, 109, 51, 138].
