Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы
1.1. Абдоминальное ожирение - самостоятельный фактор риска сердечнососудистых заболеваний и сахарного диабета типа 2 10
1.2. Патогенетические механизмы регионального распределения жировой ткани 11
1.3. Абдоминальное ожирение как патофизиологическая основа развития метаболического синдрома 15
1.3.1. Роль абдоминального ожирения в нарушении углеводного обмена 16
1.3.2. Нарушения липидного обмена при абдоминальном ожирении 18
1.3.3. Влияние абдоминального ожирения на свертывающую систему крови 22
1.3.4. Абдоминальное ожирение и артериальная гипертензия 22
1.3.5. Генетические маркеры дислипидемии, сопряженной с абдоминальным ожирением и метаболическим синдромом 23
1.4. Современные подходы в терапии абдоминального ожирения 26
1.4.1. Немедикаментозные методы лечения 27
1.4.2. Фармакотерапия абдоминального ожирения 32
Глава 2. Материалы и методы исследования
2.1. Клиническая характеристика группы 37
2.2. Определение липидного состава и лактата сыворотки крови 38
2.3. Определение уровня инсулина сыворотки крови и гликемии 39
2.4. Определение уровня кортизола, тестостерона и дегидроэпиандростерона сульфата в крови и моче 40
2.5. Молекулярно-генетические методы исследования 40
2.6. Распределение больных по группам. Дизайн исследования 41
2.7. Статистический анализ данных 45
Глава 3. Результаты и их обсуждение
3.1. Данные клинико-лабораторного обследования 46
3.1.1. Состояние липидного обмена в группе исследования 46
3.1.2. Состояние углеводного обмена в группе исследования 47
3.1.3. Состояние гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы у мужчин с абдоминальным ожирением 50
3.2. Результаты лечения
3.2.1. Эффективность комплекса немедикаментозной терапии при абдоминальном ожирении 53
3.2.2. Эффективность метформина в лечении абдоминального ожирения 60
3.3. Влияние полиморфизма генов - кандидатов дислипидемии на динамику липидограммы у больных с высоким суммарным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний 67
3.4. Заключение 71
Выводы 74
Практические рекомендации 75
Список использованной литературы
- Патогенетические механизмы регионального распределения жировой ткани
- Роль абдоминального ожирения в нарушении углеводного обмена
- Определение уровня инсулина сыворотки крови и гликемии
- Состояние гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы у мужчин с абдоминальным ожирением
Введение к работе
Актуальность проблемы
Ожирение является важной медико-социальной проблемой из-за его большой распространенности, прогрессирующего роста заболеваемости, развития тяжелых сопряженных заболеваний, приводящих к ранней потере трудоспособности, снижению качества и продолжительности жизни больных.
Основные критерии прогноза ожирения: характер локализации жира в организме, раннее развитие ассоциированных с ожирением осложнений и их тяжесть. Наиболее важным показателем риска развития сопутствующих заболеваний является степень абдоминального ожирения, в клинической практике оцениваемая по величине окружности талии и соотношению окружности талии к окружности бедер (ОТ/ОБ). Ожирение принято считать абдоминальным, если на фоне избыточной массы тела значения окружности талии у мужчин более 94 см, у женщин более 88 см, а коэффициент отношения ОТ/ОБ у мужчин больше 1,0, у женщин - больше 0,85.
Доказано, что преобладание жировой ткани в абдоминальной области связано не только с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), которые занимают ведущее место в структуре заболеваемости и смертности в цивилизованных странах, но и с развитием метаболического синдрома. Уже его ранние проявления при абдоминальном ожирении - инсулинорезистентность (ИР), изменение спектра липидограммы крови (увеличение синтеза липопротеидов низкой и очень низкой плотности, уровня триглицеридов крови и аполипопротеида В, снижение уровня липопротеидов высокой плотности) - способствуют развитию и прогрессированию сердечно-сосудистых заболеваний.
Вследствие этого для более раннего выявления больных, нуждающихся в лечении на стадии доклинических проявлений осложнений ожирения необходима тщательная оценка метаболических показателей у пациентов с абдоминальным типом ожирения.
Одним из факторов, способствующих развитию абдоминального ожирения, по литературным данным, является гиперреактивность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (ГГНС), приводящая к повышению секреции глюкокорти-коидов и андрогенов надпочечниками. В свою очередь, увеличение уровня глюко-кортикоидов способствует повышению атерогенности сыворотки крови: повышает образование ЛПОНП и продукцию апоВ, снижает активность рецепторов ЛПНП.
Определение состояния гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы у пациентов с абдоминально-висцеральным ожирением (АВО) поможет провести дифференциальную диагностику различной патологии со стороны ГГНС и своевременную коррекцию выявленных нарушений.
Остается неясной роль мутаций генов - кандидатов дислипидемии в развитии и динамике метаболических нарушений, сопряженных с абдоминальным ожирением.
До сих пор не разработан алгоритм лечения абдоминального ожирения в зависимости от гормонально-метаболических изменений. Выявление ранних факторов риска поможет выделить пациентов, нуждающихся в проведении активных лечебных мероприятий по предупреждению развития возможных осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. Так, воздействуя на инсулинорезистентность комплексом терапевтических мероприятий, можно предотвратить развитие многих осложнений.
В ряде случаев на фоне традиционных немедикаментозных методов лечения (диетотерапия, физические упражнения) требуется назначение гиполипидемических препаратов. Их использование снижает метаболические нарушения и риск развития атеросклероза. Учитывая длительность приема этих препаратов и характер их влияния на метаболизм, необходимо определить показания для их назначения.
Цель работы - исследование влияния индивидуально подобранной комплексной терапии как на уменьшение массы абдоминального жира, так и на снижение имеющихся метаболических и гормональных факторов риска развития сердечнососудистых заболеваний у пациентов с абдоминальным типом ожирения.
Для достижения поставленной цели было необходимо решить следующие задачи:
исследовать углеводный обмен у больных с абдоминальным типом ожирения и дислипидемией;
изучить состояние гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы;
сопоставить влияние немедикаментозного и комбинированного лечения (диетотерапия, физические нагрузки, терапия метформином) на основные гормонально-метаболические нарушения;
исследовать взаимосвязь полиморфизма основных генов - кандидатов дислипидемии (АСЕ, (33-AR, ароЕ, LpL, PPARa) с эффективностью проводимой терапии в группе пациентов с высоким суммарным риском ССЗ;
- разработать оптимальный алгоритм лечения абдоминального ожирения, направленный на раннюю коррекцию факторов риска развития сердечнососудистых заболеваний.
Научная новизна исследования.
Проведена комплексная оценка состояния углеводного и липидного обмена у больных с абдоминальным ожирением.
Впервые проведен индивидуальный подбор лечения пациентов с абдоминально-висцеральным ожирением, направленный как на снижение главного фактора риска -абдоминально-висцеральной жировой ткани (АВЖТ), так и на профилактику развития патологии со стороны сердечно-сосудистой системы в связи с ожирением.
Разработан оптимальный алгоритм обследования и лечения больных с абдоминальным типом ожирения. Комплексный метод лечения, включавший диетотерапию, физические нагрузки, обучение пациентов, фармакотерапию, физиотерапевтические процедуры, позволил продемонстрировать значительное улучшение гормонально-метаболических показателе у данной категории больных.
Показано, что уменьшение АВЖТ и показателей инсулинорезистентности у больных с АВО является определяющим звеном успешной коррекции факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета типа 2.
Впервые изучено влияние функционально неполноценных аллелей генов -кандидатов сердечно-сосудистых заболеваний на динамику метаболических показателей в группе пациентов с высоким суммарным риском ССЗ и СД-2. Разработаны показания для назначения данной категории больных корригирующей терапии гипо-липидемическими средствами.
Практическая значимость.
Разработанный нами алгоритм обследования и ранней поэтапной индивидуальной терапии больных с абдоминальным ожирением поможет практикующим врачам точнее определять тактику лечения пациентов с АВО и дислипидемией - для предупреждения развития сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета типа 2. Апробация результатов исследования. Результаты работы были представлены и обсуждены на годичной научной конференции молодых ученых «Актуальные проблемы эндокринологии» (Москва, ГУ ЭНЦ РАМН, апрель 2003 г.), на международной конференции «HEART UK 17th Annual Medical and Scientific Meeting» (Манчестер, Вели-
кобритания, июль 2003 г.). По теме диссертации опубликовано 14 печатных работ в отечественных и зарубежных изданиях.
Объем и структура диссертации.
Диссертация изложена на 95 страницах машинописного текста и имеет следующие главы: введение, обзор научной литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований и их обсуждение, выводы, практические рекомендации, список использованной литературы, включающий 251 источник (21 отечественных и 230 иностранных). Диссертация содержит 13 таблиц, 6 фафиков и 1 рисунок.
Патогенетические механизмы регионального распределения жировой ткани
Современные представления о проблеме лечения абдоминального типа ожирения претерпели значительные изменения в связи с научными исследованиями, проведенными в последние годы.
Результаты крупных эпидемиологических исследований достоверно продемонстрировали, что абдоминальный тип ожирения является фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета типа 2, повышает уровень смертности среди трудоспособного населения [10,68,69,74,91,94,125,129,166,191]. Это диктует необходимость проведения различных научных поисковых работ, направленных на коррекцию не только избыточной жировой массы, но и осложнений, сопровождающих абдоминальное ожирение (АО).
Впервые на проблему связи характера локализации жировой ткани и риска сопутствующих заболеваний обратил внимание в своих научных трудах J. Vague в 1946 году [228]. Он выделил два типа ожирения на основании топографии жировой ткани - андроидныи и гиноидныи - и показал, что у пациентов с андроидным типом ожирения чаще развиваются СД-2, артериальная гипертензия (АГ) и ССЗ. Спустя два десятилетия R. Feldman с соавторами подтвердили положительную корреляционную зависимость между характером локализации жировой массы и развитием артериальной гипертензии, дислипидемии [84].
Позже A. Kissebah с соавторами в своих публикациях продемонстрировали влияние «верхнего» типа ожирения у женщин на развитие инсулинорезистентности (ИР), гипертриглицеридемии [130].
Проведенные в дальнейшем исследования, основанные на общепринятых критериях оценки типа распределения жировой ткани и показателях риска развития сопутствующих заболеваний, доказательно выделили абдоминальное ожирение как самостоятельный фактор риска дислипидемии, нарушений углеводного обмена и свертывающей системы крови - независимый от степени ожирения в целом [27,41,57,82,88,123,130,175,183,233].
Так, при обследовании 15532 женщин A. Hartz с соавторами установили, что с ростом показателя соотношения окружности талии и окружности бедер увеличивается риск развития СД-2: в группе пациентов с «верхним» типом ожирения частота СД-2 была в 3 раза выше, чем в группе пациентов с «нижним» типом ожирения, и в 10,3 раза выше, чем у лиц с нормальной массой тела [101].
R. Morris и A. Rimm обследовали 25272 женщины с целью установления связи между развитием СД-2 и абдоминальным ожирением. Оказалось, что локализация жира в абдоминальной области и наличие наследственного фактора по СД-2 - самостоятельные факторы риска, усиливающие друг друга [159].
Данные 20-летнего Гётебургского исследования подтвердили, что показатель ОТ/ОБ - независимый фактор риска инфаркта миокарда, стенокардии, инсульта, а также смертности от них; ОТ/ОБ имеет более тесную взаимосвязь с этими заболеваниями, чем показатель индекса массы тела (ИМТ), при этом у больных с абдоминальным типом ожирения возможно развитие СД-2 в течение 13 лет [139].
Исследования Т. Han с соавторами, как и другие работы, основанные на сопоставлении суммарного риска для здоровья с показателем ОТ при абдоминально-висцеральном ожирении, подтвержденном компьютерной томографией (КТ), выявили, что при ОТ 94-101 см у мужчин и 80-87 см у женщин имеется повышенный риск, а при ещё больших значениях ОТ, - высокий риск развития ССЗ и СД-2 [94,105,233].
С широким введением в медицинскую практику компьютерной томографии и магнитно-резонансной томографии (МРТ) абдоминальный тип ожирения был разделен на два подтипа - абдоминально-висцеральный и абдоминально-подкожный; кроме этого, в целом ряде исследований была продемонстрирована достоверность показателя ОТ в оценке степени развития интраабдоминального жира [33, 96, 206, 207].
Эти данные еще раз подтвердили, что наряду с диагностикой ожирения и его степени по индексу массы тела необходимо определять и характер распределения жировой ткани для целенаправленного выявления категории пациентов с высоким риском развития ССЗ и СД-2 для того, чтобы правильного планировать обследование и индивидуальное лечение больных.
Региональное распределение жира в организме обуславливается взаимодействием целого комплекса патогенетических факторов, включающего генетическую предрасположенность, половую принадлежность, возраст, гормональное влияние, нарушения рецепторних механизмов, ферментативные нарушения и др.
К настоящему времени проблема генетического влияния на топографию жировой ткани остается открытой. Однако в исследовании, проведенном среди британских женщин в постменопаузальном возрасте, было показано, что до 60% из них имели генетическую предрасположенность к абдоминальной локализации жира. Сходный результат был получен и в исследовании среди австралийских женщин в пременопаузе. Наличие генетического компонента в патогенезе АО подтвердилось и в Quebec Family Study, охватившем 328 пациентов обоего пола из 100 семей [44].
Известно, что АВО больше характерно для мужчин, а также для женщин по-стменопаузального возраста. S. Lemieux с соавторами и Н. Kvist с соавторами при сравнительном анализе данных обследования пациентов детородного возраста с одинаковыми показателями ИМТ обнаружили, используя КТ и МРТ, в 2 раза больше висцеральной жировой ткани (ВЖТ) у мужчин, чем у женщин [136,143].
Что касается основных эндокринных нарушений, определяющих характер отложения жира в абдоминальной области, то наиболее крупные исследования проведены P. Bjomtorp с соавторами, которые одними из первых определили их как расстройство регуляции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (ГГНС), снижение уровня половых стероидов и гормона роста (ГР) [36,38,76,146,194].
В одном из своих недавних исследований R. Rosmond и P. Bjorntorp, проведя метаанализ многочисленных данных связи трансформации эндокринных нарушений и распределения жира в организме, пришли к выводу, что при абдоминально-висцеральном ожирении существует стадийность эндокринных нарушений [195].
Первичной причиной авторы называют нарушение регуляции ГГНС, функционально проявляющееся состоянием гиперреактивности и гиперсенсибилизации. Так, у пациентов с отложением жира в абдоминальной области наблюдается повышение чувствительности рецепторов кортиколиберина к ряду внешних воздействий, реализуемое через действие симпатической нервной системы и центральной нервной системы (ЦНС). Вследствие этого повышается секреция кортиколиберина, адрено-кортикотропного гормона (АКТГ), что приводит в конечном итоге к гиперкортизоле-мии, при которой стимулируется связывание кортизола с глюкокортикоидными рецепторами, подавляется антилиполитическое действие инсулина и активируется ли-попротеиновая липаза (ЛПЛ) [110].
Увеличение выброса кортизола в ответ на стимуляцию АКТГ при абдоминальном ожирении было показано в целом ряде работ, но есть и другие данные, как, например, в исследовании R. Pasquali с соавторами. По их данным, у мужчин с АВО не найдено корреляционных зависимостей между инициированной секрецией АКТГ, кортизола и массой АВЖТ [171].
Роль абдоминального ожирения в нарушении углеводного обмена
В настоящее время в литературе обсуждается несколько теорий, позволяющих в той или иной степени объяснить возникновение и развитие нарушений углеводного обмена при абдоминальном ожирении.
Одной из основных причин, способствующих развитию СД-2 при АО, является инсулинорезистентность в мышцах, печени и жировой ткани. К настоящему моменту до конца ещё не выяснен вопрос о первопричинах инсулинорезистентности. Тем не менее большинство исследователей подтверждает патогенетическую роль ИР в развитии целого комплекса нарушений со стороны углеводного и липидного обмена: нарушение толерантности к глюкозе (НТГ) и СД-2; повышение уровня атерогенных фракций липидов и понижение антиатерогенных; нарушения со стороны свертывающей системы крови [1,6,9,10,12,15,81,187,189,209,213,232,237]. Именно поэтому инсулинорезистентность в метаболическом синдроме занимает ведущее место.
Впервые проблема инсулинорезистентности при абдоминальном ожирении детально была рассмотрена в исследованиях A. Kissebah и соавторов, доказавших, что с увеличением АВО повышается уровень глюкозы и инсулина в плазме при глю-козотолерантном тесте (ПТ), что существует позитивная корреляционная связь между повышением массы АВЖТ и понижением чувствительности к инсулину в периферических тканях [130]. Последнее было подтверждено позже и в работе D. Evans с соавторами [82].
В эксперименте A. Peiris и соавторов показано, что при АВО происходит снижение как базальной печеночной экстракции инсулина, так и на фоне перорального приема или внутривенного введения глюкозы, и как следствие этого - повышение концентрации инсулина на периферии [174,175].
Механизм развития инсулинорезистентности при абдоминальном ожирении изучен ещё не в полном объеме, но можно выделить его основные составляющие. При АВО в висцеральных адипоцитах, в отличие от подкожных, снижается чувствительность к ингибирующему действию инсулина на липолиз и уменьшается поглощение глюкозы. Это вызвано снижением плотности рецепторов инсулина в АВЖТ, прогрессирующим в условиях гиперинсулинемии (ГИ), и повышением системных свободных жирных кислот, выделяемых АВЖТ [132,202,215].
Большинство ученых считает, что наряду с влиянием генетических факторов, возраста, пониженной физической активности и нарушенного питания активную роль в развитии ИР играют именно свободные жирные кислоты, участвующие в биохимических процессах обмена углеводов в печени и мышцах [39].
Влияние СЖК на развитие ИР (так называемая портальная гипотеза) одним из первых в своих работах показал P. Randle: повышение уровня свободных жирных кислот действует на метаболизм глюкозы путем ингибирования её захвата и окисления [188]. В последующих работах других ученых было показано, что повышение уровня СЖК стимулирует глюконеогенез, снижает инсулинстимулированное торможение продукции глюкозы печенью, фосфорилирование и гликолиз [40,87,109,163]. Кроме того, R. Bergman не исключает также возможности регуляции гликогенолиза свободными жирными кислотами и их самостоятельного воздействия на эндогенную продукцию глюкозы через изменение активности глюкоза-6-фосфатазы [34].
G. Reaven и С. Mondon экспериментально доказали, что повышение неиспользованных в обмене свободных жирных кислот напрямую связано с накоплением триглицеридов крови и увеличением инсулинемии [190]. Кроме этого показано, что СЖК оказывают токсическое влияние на р-клетки поджелудочной железы [34]. Так, повышенная липолитическая активность АВЖТ, проявляющаяся увеличением уровня свободных жирных кислот в плазме, в сочетании с самой топографией висцеральной жировой ткани (близость к висцеральным органам, выход СЖК непосредственно в портальную систему) предопределяет развитие метаболических нарушений.
Одна из причин, стимулирующих развитие ИР при абдоминально-висцеральном ожирении, - эктопическое накопление жира в мышцах.
В результате исследования S. Colberg и соавторов, у женщин с АВО было найдено снижение окисления СЖК и уменьшение активности ферментов в скелетных мышцах (мышечной цитратсинтетазы и мышечной карнитинпальмитолтрансфе-разы), что служит причиной накопления в них жира, а инсулинзависимое поглощение глюкозы в скелетных мышцах и мышцах сердца в этих условиях резко снижается [56,185].
W. Carvey и О. Kolterman обнаружили, что ожирение приводит к истощению активности внутриклеточных транспортеров глюкозы-4 (ГЛЮТ-4) [48]. Хотя это и не специфично для абдоминального ожирения, но может оказывать дополнительное влияние на развитие инсулинорезистентности при этом типе ожирения.
В связи с тем, что жировая ткань является метаболически активным органом, нельзя не учитывать возможное влияние секретируемых ею факторов на ИР. Согласно так называемой эндокринной гипотезе развития ИР при ожирении, фактор некроза опухолей а, который активно вырабатывается АВЖТ, ингибирует действие инсулина за счет подавления инсулинстимулированного фосфорилирования субстрата инсулинового рецептора-1 и воздействует на экспрессию генов, ответственных за синтез ЛПЛ, глицерол-3-фосфатдегидрогеназы и ГЛЮТ-4. Кроме этого ФНО-а, как и ингибитор активатора плазминогена типа 1 (РАМ), и ИЛ-б могут усиливать инсулинорезистентность косвенно, через стимуляцию липолиза [48]. До конца невыясненной остается роль лептина в развитии инсулинорезистентности при АВО.
Гормональные нарушения, предопределяющие развитие абдоминальное ожирение и характеризующиеся расстройством регуляции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, снижением уровня половых стероидов и гормона роста, в свою очередь, оказывают влияние на ИР. Так, гиперкортизолемия, возникающая вследствие повышения секреции кортиколиберина, адренокортикотропного гормона вызывает снижение чувствительности клеток печени, мышечной и жировой ткани к инсулину, нарушение толерантности к глюкозе путем повышения печеночного глю-конеогенеза и снижения поглощения инсулина печенью, а также нарушение поступления глюкозы в клетку и торможение синтеза гликогена [52,76].
Таким образом, при абдоминальном ожирении в основе инсулинорезистентности, гиперинсулинемии и, как следствие, сахарного диабета типа 2 лежат многофакторные изменения на уровне дорецепторных, рецепторных и пострецепторных механизмов действия инсулина, оказывающие негативное воздействие и на другие обменные процессы. Поэтому при подборе лечения нарушений обмена углеводов у больных с абдоминально-висцеральным ожирением следует, по возможности, учитывать влияние АВО на все патогенетические компоненты и начинать лечение в максимально ранние сроки.
Определение уровня инсулина сыворотки крови и гликемии
В соответствии с поставленными задачами нами были обследованы 73 пациента с абдоминальным типом ожирения (45 мужчин и 28 женщин) в репродуктивном возрасте от 18 до 40 лет. Все пациенты были присланы врачами районных и ведомственных поликлиник, а также поликлиники ЭНЦ РАМН и находились под амбулаторным наблюдением Эндокринологического научного центра РАМН в период с 1997 по 2000 годы.
Основными критериями включения в группу исследования больных являлись: возраст от 18 до 40 лет, наличие у пациентов абдоминального ожирения, дислипи-демии (тип lib).
Критерии исключения: клинические проявления характерных для ожирения осложнений, тяжелая патология со стороны различных органов и систем, требующая специфической медикаментозной терапии, и наличие неконтролируемого аппетита.
Все пациенты были обследованы по единой схеме, включающей сбор анамнеза, оценку антропометрических параметров, исследование липидного и углеводного обмена.
У части мужчин изучалось состояние гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси по уровню кортизола и ДГА-сульфата в крови и в моче, как базального, так и на пробе с АКТГ. Определялось содержание тестостерона и эстра-диола.
При сборе анамнеза учитывались следующие данные: длительность ожирения, характеристика прибавки массы тела, динамика массы тела с 18-летнего возраста, наследственность по ожирению и СД-2, эффективность предшествующих эпизодов лечения ожирения, избыточное употребление алкоголя, физическая активность.
Учитывались следующие факторы риска ИБС (помимо АГ, СД-2 и старшего возраста, вошедших в критерии исключения) [58]: - высокий уровень ОХС (ХС ЛПНП); - повышение уровня ТГ; - низкий уровень ХС ЛПВП; - нарушение толерантности к глюкозе; - курение; — отягощенный семейный анамнез (инфаркт миокарда либо внезапная смерть ближайших родственников в возрасте до 55 лет для мужчин и до 65 лет для женщин). Всем пациентам определялся процент абсолютного риска развития острого осложнения ИБС по шкале уровня риска сердечного приступа [55]. Подробно анализировался характер питания и особенности пищевого поведения пациентов.
Измерение антропометрических параметров включало определение массы тела, роста, окружности талии, бедер, а также индекса массы тела, соотношения окружности талии и окружности бедер.
ИМТ рассчитывался путем деления массы тела (кг) на квадрат роста (м2). ОТ измерялась посредине между нижним краем реберной дуги и подвздошным гребнем, ОБ - на максимальном обхвате тазобедренных суставов.
Группа контроля для сравнения гормонально-метаболических показателей состояла из 22 практически здоровых добровольцев (8 мужчин и 14 женщин в возрасте от 18 до 45 лет; ИМТ в диапазоне 19-22; ОТ - менее 80 см у женщин и менее 88 см у мужчин). У всех была исключена наследственная отягощенность по сахарному диабету и ранней смертью от ССЗ среди ближайших родственников, а также склонность к курению и избыточному употреблению алкоголя.
Общеклиническое обследование включало проведение клинического анализа крови и мочи, необходимых биохимических показателей крови. На стадии включения в исследование всем пациентам также проводилось: — измерение АД по методу Короткова в положении сидя после отдыха не менее 5 минут; — электрокардиография; — при необходимости - рентгенограмма черепа, консультация окулиста, невропатолога.
Определение биохимических показателей сыворотки крови после 14-часового периода ночного голодания (уровня общего холестерина, триглицеридов, ХС ЛПВП, АЛТ, ACT, при необходимости - лактата) проводилось ферментативным способом на биохимическом анализаторе Spectrum II, фирмы ABBOTT и выражалось в ммоль/л. Содержание ХС ЛПНП рассчитывалось по формуле Фридвальда и соавторов [89]:
ХС ЛПНП = ХС- (ТГ :2,2+ ХС ЛПВП) В основу дифференциации нарушений липидного обмена были взяты критерии, рекомендованные Европейской ассоциацией по изучению атеросклероза, согласно которым нарушением липидного обмена принято считать повышение ОХС 5,0 ммоль/л, ХС ЛПНП 3,0 ммоль/л, ТГ 2,0 ммоль/л, снижение ХС ЛПВП 1,0 ммоль/л у мужчин и 1,1 ммоль/л у женщин [55]. Коэффициенты атерогенности рассчитывались по соотношениям ОХС/ХС ЛПВП и ХС ЛПНП/ХС ЛПВП, значения которых выше 6 и 3 соответственно считались повышенными.
Пациенты с показателями уровня триглицеридов более 4,5 ммоль/л в исследование не включались.
Состояние гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы у мужчин с абдоминальным ожирением
В связи с тем, что одним из возможных звеньев в развитии абдоминально-висцерального ожирения и сопряженных с ним осложнений предполагается изменение функционального состояния гипоталамо-гипофизарно-надпочечникой системы, было исследовано функциональное состояние ГГНС у части мужчин (n = 18); данные представлены в таблице 6.
Полученные результаты продемонстрировали, что у пациентов с абдоминально-висцеральным ожирением функциональное состояние ГГНС характеризуется гиперсенсибилизацией. При базальных показателях, достоверно превышающих показатели группы контроля, выброс кортизола и ДГА-сульфата в ответ на введение синтетического аналога АКТГ также статистически значимо превысил показатели в группе контроля, а базальные показатели более чем в 6 раз. Повышение выброса кортизола в ответ на стимуляцию АКТГ может быть обусловлено высокой плотностью глюкокортикоидных и андрогенных рецепторов, повышенным количеством ади-поцитов в АВЖТ и повышенной их васкуляризацией.
Обращает на себя внимание снижение уровня тестостерона крови по отношению к группе контроля, что, по научным данным, является негативным фактором как нарастания массы висцеральной жировой ткани, так и развития и прогрессирования инсулинорезистентности, повышения атерогенности сыворотки крови.
Результаты корреляционного анализа также свидетельствуют об ассоциации метаболических показателей уровня кортизола в крови и в моче как базального, так и на пробе с АКТГ на фоне абдоминальной локализации жира. Статистически значимые корреляционные взаимосвязи уровня гормонов крови, характеризующих состояние ГГНС, и показателей липидного обмена у данной группы мужчин представлены следующим образом: положительные корреляционные связи найдены между ОХС, ХС ЛПНП, с одной стороны, и уровнем кортизола крови (г соответственно 0,56 и 0,52 при р 0,05), показателями свободного кортизола (г = 0,53 и г = 0,44, р 0,05) - с другой стороны. Это косвенно подтверждает многокомпонентный генез дислипи-демических нарушений при АВО.
По нашим данным, в отличие от результатов других исследований, отмечено превышение показателей ДГА-сульфата в крови базальных и в ответ на введение АКТГ. Это может быть истолковано как результат гиперсенсибилизации ГГНС, т. е., согласно теории R. Rosmond и P. Bjorntorp, подобный ответный выброс кортизола и ДГА-сульфата характеризует начальный этап АО - гиперсенсибилизации ГГНС, сопровождаемый преимущественным накоплением жира в абдоминальной области. Но согласно этой теории, уровень тестостерона крови на этом этапе сохраняется в норме, а в нашем исследовании Тс у больных с АВО достоверно ниже нормы. Затруднительность четкого разграничения первого и второго этапа изменения состояния ГГНС, по-видимому, и служит объяснением этих разногласий.
Наши данные относительно влияния абдоминально-висцерального ожирения на уровень тестостерона крови у мужчин совпадают с исследованиями J. Seidell, S. Haffner и других, которые достоверно продемонстрировали обратную зависимость объема АВЖТ и уровня Тс с использованием КТ для измерения площади висцерально-жировой ткани.
Полученные нами данные подтверждают влияние нарушений гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и наличия абдоминального ожирения на развитие дислипидемии, что ещё раз подчеркивает многофакторный её генез при абдоминально-висцеральном ожирении. Состав исследуемой группы: 34 мужчины и 26 женщин. Критерии отбора и дизайн исследования были описаны в главе 2.
Длительность наблюдения: в среднем 12 месяцев (6 месяцев - период снижения массы тела, 6 месяцев - период её стабилизации); 24 пациента находились под наблюдением в течение 15 месяцев. Кратность обследования: 3-6-12-15 месяцев.
В таблице 7 представлены данные обследования, свидетельствующие о том, что настоящая группа пациентов характеризовалась наличием дислипидемических нарушений (ОХС = 6,54±0,34 ммоль/л; ХС ЛПНП = 4,38±0,43 ммоль/л; ХС ЛПВП = 1,08±0,1 ммоль/л; ОХС/ХС ЛПВП = 6,39±0,4; ХС ЛПНП/ХС ЛПВП = 4,27±0,43; ТГ = 2,63±0,25 ммоль/л) наряду с повышением базального уровня инсулина (22,13±0,46 мЕд/л) и снижением соотношения глюкозы к инсулину (3,91±0,47). 7 человек из данной группы имели нарушение толерантности к глюкозе.
Лечение начиналось с оценки характера питания. В процессе анализа рациона больных было выявлено, что исходно его суточная калорийность превышала допустимую норму для удержания стабильной массы тела более чем в 1,5 раза, на долю жиров приходилось 38% суточного калоража. Нарушался режим питания, бблыиая часть потребляемого калоража приходилась на вторую половину дня, сами больные отмечали «заедание» стрессов.
Первый этап лечения - снижение массы тела - включал соблюдение диетотерапии и расширение двигательной активности в основном за счет ежедневной ходьбы в течение 30-45 минут. Дефицит энергии, создаваемый в результате проводимой терапии, помогал пациентам постепенно перейти на новый стиль питания, изменить свои пищевые привычки и, как следствие этого, снизить массу тела. Согласно рекомендациям ВОЗ, пациенты мотивировались на медленное клинически значимое снижение массы тела (5-10% от исходных показателей).
В таблицах 7, 8 и графиках 3,4 представлены результаты немедикаментозного лечения.
Соблюдение рационального гипокалорийного питания и увеличение физической активности привели к снижению массы тела, массы абдоминально-висцеральной жировой ткани, к улучшению углеводного и липидного обмена. Через 3 месяца лечения снижение массы тела составило 4,97% от исходных показателей (6,5+3,5 кг), ИМТ уменьшился на 5,8%, ОТ - на 5,5+2,4 см (р 0,05). На фоне снижения массы тела, массы АВЖТ (оцениваемой по ОТ) наблюдалось улучшение показателей липидного спектра крови: ОХС в среднем снизился на 14,5%, ХС ЛПНП -на 14,4%. Все изменения были статистически значимы. Однако из-за нежелательного, но прогнозируемого в связи с активным похудением снижения ХС ЛПВП, практически не изменились коэффициенты атерогенности. Этот факт объясняется ферментативными изменениями, происходящими в жировой ткани (дисбаланс липопро-теиновой липазы в жировой ткани и печеночной триглицерид-липазы).
