Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 11
1.1. Современные представления об этиопатогенезе, гетерогенности гастроэзофагеальной рефлюксной болезни 11
1.1.1. Эпидемиология гастроэзофагеальной рефлюксной болезни 12
1.1.2. Этиопатогенез «некислых» форм гастроэзофагеальной рефлюксной болезни 16
1.1.3. Характер рефлюктата и его повреждающее действие при «некислой» форме рефлюксной болезни 23
1.1.4. Течение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни 26
1.2. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь и холецистэктомия 27
1.3. Особенности клинической картины «некислых» вариантов гастроэзофагеальной рефлюксной болезни 30
1.4. Проблемы диагностики гастроэзофагеальной рефлюксной болезни 32
1.5. Дифференцированная терапия гастроэзофагеальной рефлюксной болезни 37
Глава 2. Материалы и методы 44
Глава 3. Результаты собственного исследования 56
3.1. Сравнительная характеритика пациентов со слабокислой и слабощелочной формой гастроэзофагеальной рефлюксной болезни 56
3.2. Влияние монотерапии рабепразолом и комбинированной терапии рабепразолом и итопридом на течение слабокислой формы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни 67
3.3. Влияние монотерапии урсодезоксихолевой кислотой и комбинированной терапии урсодезоксихолевой кислотой и итопридом на течение слабощелочной формы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни 79
Глава 4. Обсуждение собственных результатов 92
Выводы 105
Практические рекомендации 107
Список использованных сокращений 108
Список литературы 110
- Этиопатогенез «некислых» форм гастроэзофагеальной рефлюксной болезни
- Дифференцированная терапия гастроэзофагеальной рефлюксной болезни
- Сравнительная характеритика пациентов со слабокислой и слабощелочной формой гастроэзофагеальной рефлюксной болезни
- Влияние монотерапии урсодезоксихолевой кислотой и комбинированной терапии урсодезоксихолевой кислотой и итопридом на течение слабощелочной формы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни
Введение к работе
Актуальность проблемы
В настоящее время гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) занимает лидирующее положение среди заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Распространенность ГЭРБ в экономически развитых странах достигает 20–40% взрослого населения, что представляет собой огромную медико-социальную проблему в связи с хроническим течением, значимым снижением качества жизни пациентов, а также возможностью развития жизнеугрожающих осложнений (El-Serag H., 2014).
В основе этиопатогенеза ГЭРБ лежат моторно-эвакуаторные нарушения гастроэзофагеальной зоны, потенциирующие к спонтанным или повторяющимся забросам в пищевод желудочного и/или дуоденального содержимого, приводящие к развитию клинической симптоматики и морфологическим изменениям слизистой пищевода (СОП) (Dent J., 2004). Инициальная терапия ГЭРБ направлена на быстрое купирование симптомов заболевания, заживление эзофагитов, целью поддерживающей терапии является предотвращение рецидивов, осложнений, в том числе стриктур, пищевода Барретта и адено-карциномы, а также повышение качества жизни пациентов. Несмотря на то, что в основе патогенеза ГЭРБ лежат моторные нарушения, российские и зарубежные рекомендации постулируют, что препаратами выбора для лечения ГЭРБ являются ингибиторы протонной помпы (ИПП). Однако кислотосни-жающая стандартная терапия данной группой препаратов оказывается неэффективной в 20–42% случаев, у пациентов сохраняется клиническая симптоматика или эндоскопические признаки рефлюкс-эзофагита (РЭ) (Ahwalt S., 2005). G. Tytgat отметил, что длительный опыт применения антисекреторной терапии не привел к снижению числа пациентов с ГЭРБ и сопутствующими ей осложнениями, такими как пищевод Барретта (Tytgat G., 2004).
Резистентности к ИПП посвящено большое количество исследований в последнее время. Выделяют несколько причин рефрактерности: низкая приверженность пациента к терапии, неправильное применение ИПП, назначение некачественных дженериков, генетически обусловленный измененный метаболизм препаратов и полная резистентность к этим лекарственным средствам, различные клинические состояния и заболевания, сопровождаемые выраженной гиперсекрецией соляной кислоты, наличие «кислотного или кислотно-билиарного кармана», функциональной изжоги, гиперчувствительного пищевода (Vaezy M., 2004; Richter J., 2007; Пасечников В. Д., 2007). Одной из важных причин резистентности к стандартной терапии является наличие в рефлюктате дуоденального содержимого при дуоденогастроэзофа-геальном рефлюксе (ДГЭР) (Cicala M., 2013; Moraes-Filbo J.P., 2012).
Актуальность данной проблемы заключается в частом сочетании патологических «некислых» рефлюксов с полиморфной клинической картиной, нетипичными внепищеводными проявлениями, тяжелыми формами ГЭРБ, значимой их ролью в формировании рефрактерности к стандартной кислото-супрессивной терапии и отсутствием стандартов ведения таких больных
(Tack J., 2005; Hershcovici T., 2010). Изучение патогенетических механизмов «некислой» формы ГЭРБ, уточнение характера патологического болюса в пищеводе необходимо для определения тактики лекарственной терапии и обуславливает ее индивидуализацию. Основными направлениями для профилактики и лечения слабокислых и слабощелочных гастроэзофагеальных рефлюксов являются нормализация эзофагогастродуоденальной моторики, функции желчевыводящей системы и антисекреторная терапия (Маев И. В., 2013; Кучерявый Ю. А., 2013).
Степень разработанности темы
Несмотря на то, что ГЭРБ относится к наиболее распространенным заболеваниям ЖКТ, в литературе имеется явно недостаточное количество исследований, посвященных гетерогенности рефлюксной болезни, диагностике различных вариантов ее течения и дифференцированного подхода в терапии.
Своевременная диагностика «некислых» вариантов ГЭРБ необходима для определения течения заболевания и назначения оптимальных лекарственных препаратов. С учетом стандартов доказательной медицины в настоящее время отсутствуют достоверные данные о патогенезе слабокислой и слабощелочной форм ГЭРБ, эффективности лекарственных средств при данной патологии. Указанные факты определяют необходимость проведения исследований, посвященных данной проблеме.
Цель исследования
Изучить клинико-патогенетические особенности «некислых» вариантов ГЭРБ, разработать тактику дифференцированной терапии при этих вариантах заболевания.
Задачи исследования
-
Оценить клинические особенности слабокислых и слабощелочных рефлюксов.
-
Уточнить патогенетические механизмы слабокислых и слабощелочных рефлюксов.
-
Изучить влияние рабепразола и сочетанной терапии итоприда и рабе-празола на течение слабокислых рефлюксов.
-
Изучить влияние препарата урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) и со-четанного применения УДХК и итоприда на течение слабощелочных рефлюксов.
-
Разработать алгоритм диагностики и лечения «некислых» вариантов ГЭРБ.
Научная новизна
Результаты диссертационного исследования расширяют представление о гетерогенности ГЭРБ, клинических вариантах течения этого заболевания.
В диссертационном исследовании впервые показаны клинические особенности пациентов со слабокислой и слабощелочной формой гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Выявлены предикторы в отношении развития «некислых» форм ГЭРБ.
Изучено влияние дифференцированного подхода к выбору терапии на течение «некислых» рефлюксов. В ходе 6-недельного исследования впервые проведена оценка монотерапии рабепразолом и комбинированной терапии рабепразолом и итопридом на течение слабокислых ГЭР, показана эффективность комбинированной терапии препаратом урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) и итоприда при слабощелочной форме ГЭРБ.
Практическая и теоретическая значимость исследования
В результате исследования разработан алгоритм диагностики и терапии «некислых» вариантов ГЭРБ, позволяющий практическим врачам заподозрить, диагностировать слабокислую или слабощелочную форму ГЭРБ и персонифицировать терапию в зависимости от клинической ситуации.
В ходе работы было обосновано применение суточной многоканальной рН-импедансометрии пищевода для верификации «некислых» вариантов ГЭРБ.
6-недельное наблюдение за группами пациентов на различных вариантах терапии позволило определить, что комбинированная терапия с прокинетиком итопридом оказывает более положительный эффект на клиническую картину и динамику рН-импедансометрических показателей по сравнению с монотерапией рабепразолом или УДХК.
Методология и методы исследования
Методологической основой диссертационного исследования явились принципы и правила доказательной медицины. Работа проведена в дизайне рандомизированного проспективного открытого клинического исследования, в ходе выполнения которого применялись инновационные методы обследования больных с ГЭРБ. Для решения поставленных задач были обследованы 82 пациента с «некислой» формой ГЭРБ, находившиеся на лечении в гастроэнтерологическом отделении СПбГУЗ «Городская больница № 26», а также в лечебных подразделениях СПбГУЗ «Городская поликлиника № 40». Теоретической основой послужили публикации отечественных и зарубежных авторов. Диссертационное исследование одобрено этическим комитетом ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И. И. Мечникова Минздрава России.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Проведенное исследование свидетельствует о клинико-патогенетиче-ской гетерогенности ГЭРБ, наряду с кислыми вариантами выявляются слабокислые, слабощелочные рефлюксы.
-
В случаях слабокислой формы ГЭРБ с внепищеводными симптомами целесообразно проводить сочетанную терапию ингибиторами протонной помпы и прокинетиком итопридом.
-
Для лечения пациентов со слабощелочной формой ГЭРБ оптимальным является применение комбинированной терапии урсодезоксихолевой кислоты и прокинетика итоприда.
Личное участие автора в проведении исследования
Автор лично осуществлял все этапы подготовки и проведения научной работы, включавшие определение основной цели, дизайна исследования. Автором самостоятельно проведен глубокий анализ зарубежной и научной литературы, осуществлено клиническое ведение больных с выполнением им клинико-анамнестического, психодиагностического исследований, суточной пищеводной рН-импедансометрии. Создана электронная база данных, выполнен статистический анализ количественных и качественных параметров, произведена оценка результатов обследования. По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ: 7 статей в научных журналах, рецензируемых ВАК РФ, 3 тезиса в материалах съездов и конференций.
Степень достоверности и апробация результатов
Достоверность результатов диссертационного исследования определяется достаточным количеством пациентов (82 человека), разделенных на сопоставимые группы, использованием современных методов исследования и корректных методов статистической обработки полученных данных. Консультантом по статистической обработке материалов исследования была доцент кафедры педагогики, философии и права ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И. И. Мечникова Минздрава России О. А. Клиценко.
Диссертация обсуждена на заседании кафедры терапии и клинической фармакологии, на проблемной комиссии по внутренним болезням, другим терапевтическим заболеваниям и восстановительной медицине ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И. И. Мечникова. Диссертация единогласно рекомендована к защите.
Результаты работы внедрены в клиническую практику СПбГУЗ «Городская больница № 26», гастроэнтерологического отделения клиники имени Петра Великого СЗГМУ им. И. И. Мечникова, входят в материал лекционных и практических занятий со студентами 5-го курса, ординаторами и врачами.
Основные положения диссертационной работы доложены на XI Международном гастроэнтерологическом симпозиуме ISG в Санкт-Петербурге (2016); Научно-практическом Невском конгрессе «Реалии 2016 и новые горизонты в гастроэнтерологии и гепатологии» (Санкт-Петербург, 2016); на научно-практической конференции «Рациональная фармакотерапия в клинике внутренних болезней» (Санкт-Петербург, 2017); на XXIII Объедененной Российской гастроэнтерологической неделе (Москва, 2017).
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 138 листах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав, посвященных результатам исследования и их обсуждению, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 84 отечественных и 167 зарубежных источников. Работа содержит 16 таблиц и 39 рисунков.
Этиопатогенез «некислых» форм гастроэзофагеальной рефлюксной болезни
ГЭРБ является не только кислотозависимым заболеванием, но и многофакторным, в патогенезе которого большую роль играет совокупность различных состояний и провоцирующих факторов: ГПОД, стресс, ожирение, беременность, курение, некоторые лекарственные средства [67, 71, 72, 73].
Авторитетные ученые-гастроэнтерологи подчеркивают, что в основе рефлюксной болезни лежат в первую очередь нарушения моторики верхних отделов пищеварительного тракта, приводящие к забросу агрессивных субстанций из желудка и двенадцатиперстной кишки в пищевод [29, 74]. В последние два десятилетия большое внимание уделяется гетерогенности ГЭРБ, вызванной разнородностью этиопатогенеза заболевания.
Еще в 1978 году C. Pellegrini [75] предложил понятие щелочного рефлюкса как альтернативы кислому, но истинный щелочной рефлюкс (наличие в рефлюктате только билиарного содержимого) довольно редкое явление и диагностируется только у пациентов после тотальной гастрэктомии и ахлоргидрии. При наличии желудка и сохраненной кислотопродуцирующей функции рефлюктат носит смешанный характер с преобладанием одного из компонентов [76]. Понятия «некислого», смешанного, билиарного, дуоденогастроэзофагеального рефлюкса можно считать синонимами, но чаще встречается термин «некислый» ГЭР — non-acid reflux в иностранных источниках, рН которого по данным рН-импедансометрии более 4 [17]. Следует уточнить, что «некислый» ГЭР может диагностироваться и без наличия ДГЭР, например, после приема пищи, на фоне кислотосупрессивной терапии, гипоацидности [18].
Необходимо отметить, что если дуоденогастральный (ДГР) и гастроэзофагеальные рефлюксы (кислые ГЭР) являются физиологическими явлениями (у 20–25 % здоровых людей присутствует ДГР, а в среднем за сутки у человека может случаться около 19 ГЭР [77, 78, 79]), то ДГЭР являются всегда патологическими [80].
Выделяют несколько механизмов формирования «некислых» рефлюксов [81]: несостоятельность пилорического и нижнего пищеводного сфинктеров, в том числе и на фоне повышения интрагастрального давления (асцит, ожирение, беременность, медикаментозное и внешнее воздействия на эти сфинктеры); антродуоденальная дисмоторика (дуоденостаз, дуоденальная гипертензия, холецистэктомии, наложение билиарных анастамозов, постгастрорезекционные синдромы, панкреатическая недостаточность); наличия «кислотно-билиарного кармана» в желудке; ликвидация естественного антирефлюксного барьера [82, 83]; комбинированное, синергическое воздействие компонентов рефлюксата (соляная кислота, дуоденальное содержимое с желчными кислотами, панкреатическими энзимами) [19, 81, 84]. Таким образом, ДГЭР представляет собой патологическую ассоциацию дуоденогастрального (ДГР) и гастроэзофагеального рефлюксов (ГЭР). В основе формирования этих рефлюксов лежат с одной стороны различные механизмы, но и имеется ряд общих черт, важной из которых является нарушение работы сфинктерного аппарата, приводящее к единому патологическому процессу [80, 85].
Рассмотрим эти рефлюксы в отдельности.
Недостаточность привратника является основной причиной в развитии ДГР. При дегенеративных изменениях на фоне воспалительных процессов в области ауэробаховского сплетения, и по механизму висцеро-висцеральных рефлексов из патологически измененных органов развивается врожденная или приобретенная недостаточность привратника [85].
Причинами ДГР также могут быть нарушение моторики ДПК, некоординированность в деятельности привратника и ДПК [86], повышение давления со стороны желудка или ДПК [87], моторно-эвакуаторные нарушения в антродуоденальной зоне [88], гипомоторная функция желчного пузыря или его отсутствие [80].
На фоне хронической дуоденальной непроходимости (ХДН) также возможно развитие ДГР. Данное патологическое состояние имеет несколько стадий: компенсированную, субкомпенсированную и декомпенсированную. Замыкательная функция привратника сохранена при компенсированной стадии. При субкомпенсированной стадии ХДН прогрессирует гипертензия в просвете ДПК, приводящая к нарушению эвакуации ЖК и поджелудочного секрета и появлению антиперистальтических волн. Постепенно эти процессы приводят к дилатации ДПК, истощению ее нервно-мышечного аппарата, выраженному снижению тонуса привратника и регулярному забросу дуоденального содержимого в желудок [85]. Таким образом, дуоденостаз и связанная с ним дуоденальная гипертензия вызывают выраженные нарушения антродуоденальной и дуоденоеюнальной моторики [79, 88, 89].
Другая группа причин — воспалительные процессы в проксимальных отделах ДПК, способствующие нарушению работы мигрирующего моторного комплекса [90, 91], отвечающего за моторно-эвакуаторную функцию ЖКТ и в прандиальный, и в постпрандиальный период. Работа данного комплекса регулируется интестинальными гормонами, в особенности мотилином [92].
Данная система «мигрирующий моторный комплекс — интестинальные гормоны» полностью регулируют и координируют сложную двигательную функцию верхних отделов ЖКТ, в частности — пропульсивную активность ДПК и работу всего сфинктерного аппарата [93, 94].
При нарушении работы этой системы регистрируется дуоденальная регургитация, которая в свою очередь запускает патологический каскад: развитие и поддержание воспалительного процесса в верхних отделах живота, негативное влияние на моторику желудка и пищевода, нарушение работы всего сфинктерного аппарата, появление ДГЭР [80, 87, 95].
Доказано, что имеется токсический синергизм между соляной кислотой и ЖК, приводящий к развитию рефлюк-гастрита [96, 97]. Желчные кислоты за счет их способности разрыхлять и разрушать фосфолипидный слой мембран, способствуют диффузии ионов водородов в межклеточные пространства, вызывая их ацидификацию и ишемию слизистой оболочки желудка [98].
На фоне длительных патологических дуоденогастральных рефлюксов, смешанного рефлюктата в желудке, обладающего прямым и опосредованным воспалительным действием, часто регистрируется кишечная метаплазия в слизистой желудка [99, 100].
Данные изменения могут также приводить к моторным нарушениям, развитию гастростаза или гиперкинетической активности, что в свою очередь вызывает повышение давления в просвете желудка и способствует транзиторным расслаблениям НПС — основному механизму патогенеза ГЭРБ [43, 101, 102].
Нарушение работы антирефлюксного барьера гастроэзофагеальной зоны может быть связано со снижением базального давления НПС, увеличением его транзиторных расслаблений, наличием грыжи пищеводного отверстия диафрагмы (ГПОД) [103, 104, 105].
Также ключевую роль в развитии «некислой» формы ГЭРБ играет нарушение клиренса пищевода, изменение тканевой резистентности слизистой пищевода, наличие «кислотно-билиарного кармана».
НПС выполняет основную барьерную функцию в желудочно-пищеводном соединении, анатомически данная зона представлена кольцевидным мышечным утолщением, состоящим из двух гладкомышечных мышц, с выраженной симпатической и парасимпатической регуляцией. В нормальных условиях длина НПС составляет 4 см [106].
Транзиторное расслабление НПС лежит в основе механизма ГЭР, являющегося физиологическим процессом и необходимым для эвакуации избыточного воздуха, попадающего с приемом пищи [107]. Но в исследованиях многими компетентными учеными отмечено, что у пациентов с ГЭРБ транзиторное расслабление НПС происходит намного чаще и приводит к длительной экспозиции желудочного болюса [106]. Преходящее расслабление НПС ответственно за 65 % эпизодов ГЭР у пациентов с рефлюкс-эзофагитом [108, 109].
Тонус НПС находится под влиянием нейрогуморальной регуляции. Под влиянием таких гастроинтестинальных гормонов, как глюкагон, соматостатин, холецистокинин, секретин, энкефалины, вазоактивный интестинальный пептид уменьшается давление в НПС [110, 111]. На тонус НПС влияет также активация многих рецепторных систем, таких как холинергические (мускаринового и никотинового типа), адренергические (1-адренергические, -адренергические, допаминергические), гистаминовые (Н-1 и Н-2 рецепторы), серотонинергические (5-НТ) и другие [112].
При беременности, патологических состояниях (системной склеродермии, различных миопатиях), а также курении, применении лекарственных средств, расслабляющих гладкую мускулатуру (2-адреноблокаторы, эуфиллин, нитраты, блокаторы медленных кальциевых каналов, ингибиторы фосфодиэстеразы), антихолинергических препаратов, воспалительных изменений слизистой нижней трети пищевода, повреждении НПС во время хирургических операций наблюдается снижение тонуса НПС [113].
Дифференцированная терапия гастроэзофагеальной рефлюксной болезни
Высокая распространенность ГЭРБ, рецидивирующий характер ее течения и развитие осложнений приводят к огромным затратам на лечение таких пациентов [3, 4]. Лечение ГЭРБ — это длительный и многокомпонентный процесс. Гетерогенный характер рефлюктата существенно затрудняет фармакотерапию. Еще одной из главных проблем на сегодняшний день для гастроэнтерологов является отсутствие стандартов инициальной и поддерживающей терапии у больных с «некислыми» формами ГЭРБ.
Основными целями терапии при лечении ГЭРБ являются быстрое купирование клинической симптоматики заболевания, полное устранение эрозивно-язвенного повреждения пищевода, предотвращение или устранение осложнений, профилактика обострений и повышение качества жизни пациентов [3, 4, 5, 6, 213].
В настоящее время базисным лекарственным средством терапии ГЭРБ остаются ингибиторы протонной помпы (ИПП). Но несмотря на их высокую эффективность и безопасность, достигнуть результата удается не во всех случаях. Согласно M.Vaezi (2004) и J.Richter (2007) двойная доза ИПП является недостаточно эффективной у 5–17 % пациентов с ГЭРБ [11, 12]. Учитывая гетерогенность рефлюктата, патогенетические механизмы развития кислых и «некислых» форм ГЭРБ, течение заболевания у конкретного больного врач может персонифицировать терапию на основе стандартных схем терапии, что является мировой тенденцией последних лет в медицине. Основными лекарственными средствами, рекомендованные российской гастроэнтерологической ассоциацией для лечения ДГЭР, являются: ИПП, препараты УДХК, антациды, энтеросорбенты, прокинетики [214]. Но отработанных схем комбинированной терапии в мировой практике в настоящее время нет.
Большинство ученых-исследователей, клиницистов сходятся во мнении, что основным средством при лечении пациентов с «некислой» формой ГЭРБ остаются ИПП [22, 23, 24, 214]. Их позиция подтверждается следующими моментами: при сохраненной секреторной функции желудка рефлюкс в пищевод имеет смешанный характер (присутствует и соляная кислота, и ЖК); устранение кислотного фактора способствует уменьшению объема рефлюктата и его агрессивности, а также подавлению индуцированной ЖК выработки провоспалительных факторов (ИЛ-8) [30, 216].
R. Marshall, А. Gut, М. Menges et al. в независимых клинических исследованиях показали, что на фоне приема кислотосупрессивных препаратов (омепразола, пантепразола и других ИПП) у пациентов с рефлюкс-эзофагитом и ПБ статистически значимое снижение количества не только кислых, но и «некислых» ГЭР (с 25–32 до 4–7 %) [217].
Также в пользу назначения ИПП приводится тот факт, что ДГЭР часто ассоциирован с тяжелыми формами ГЭРБ (эрозивным рефлюкс-эзофагитом и пищеводом Барретта), в связи с чем необходимо применений эффективной, длительной антисекреторной терапии [14, 218, 219].
Другие исследователи показали, что у многих пациентов увеличивается количество «некислых» рефлюксов на фоне терапии ИПП, сохраняется симптоматика, ассоциированная с ними [191, 220, 221]. Они указывают, что ИПП не всегда целесообразно назначать при верификации «некислой» ГЭРБ. М.F. Vela et al. при проведении суточной рН-импедансометрии у больных с рефрактерной формой к ИПП показали изменение количества кислых и «некислых» рефлюксов до начала и во время терапии. Кислые ГЭР регистрировались преимущественно до начала терапии, а «некислые» ГЭР — на фоне приема ИПП, но при этом уменьшения общего количества рефлюксов не было. Таким образом, было показано, что ИПП, подавляя выработку соляной кислоты париетальными клетками, трансформируют кислые рефлюксы в «некислые», и более чем 90 % ГЭР являются слабокислыми на фоне кислотосупрессивной терапии. Это подтверждено и в другом исследовании, где показано, что 68 эпизодов изжоги у больных с резистентной к ИПП ГЭРБ связаны со слабокислыми рефлюксами [191].
С учетом того, что в основе ГЭРБ, а особенно в сочетании с ДГЭР, лежат моторные нарушения, патогенетически обосновано назначение прокинетических препаратов. В настоящее время нет «идеального» прокинетика для лечения ГЭРБ, идут активные клинические исследования новых препаратов — аганистов центральных ГАМК-рецепторов. В исследованиях, посвященных эффективности баклофена, показано, что этот препарат достоверно уменьшает число транзиторных расслаблений НПС на 40–60 %, а ГЭР на 43 % [222]. По данным Vela et al. баклофен уменьшает количество и кислых, и «некислых» ГЭР, купирует симптомы ГЭРБ при этих вариантах на 72 % и 21 % соответственно. Баклофен в клинических испытаниях демонстрировал неспецифическое противокашлевое действие, что безусловно полезно пи резистентном упорном кашле у пациентов с ГЭРБ. Но, в связи с большим количеством побочных эффектов у этого препарата (сонливостью, головокружением, сухостью во рту, тошнотой, рвотой, нарушением стула), внедрение его в клиническую практику ограничено [223]. Современные аналоги — lesogaberan, arbaclofen из группы агонистов GABA-рецепторов проходят предклинические испытания [224, 225, 226, 227].
В качестве прокинетиков на отечественном рынке используются метоклопрамид, домперидон, сульпирид и итоприда гидрохлорид. Одним из эффективных и безопасных препаратов на сегодняшний день является препарат с двойным механизмом действия (прокинетическим и антиэметическим) — итоприда гидрохлорид, способствующий нормализации антродуоденальной моторики, тем самым уменьшая количество ДГЭР [228, 229, 230]. В клиническом исследовании Е. Scarpellini показал, что на фоне приема 150 мг в сутки итоприда гидрохлорида уменьшается количество транзиторных расслаблений НПС, снижается общее число ГЭР за сутки, что клинически выражается в уменьшении эпизодов изжоги и регургитации [231]. У данного препарата высокий профиль безопасности, мало побочных эффектов, возможен длительный прием. Итоприда гидрохлорид не метаболизируется через цитохром Р-450, в связи с чем возможна комбинация с ИПП, усиливая эффективность последнего в отношении как кислой, так и «некислой» формы ГЭРБ [230, 232].
Действие метоклопрамида и домперидона — антагонистов дофаминовых рецепторов выражено слабее, прием ограничен в связи с большим количеством побочных эффектов, поэтому их дозировку следует подбирать индивидуально. Есть работы по применению атипичного нейролептика сульпирида, также относящегося к антагонистам дофаминовых рецепторов и оказывающих уменьшение клинической симптоматики у пациентов с ГЭРБ [226, 233].
При лечении «некислой» формы ГЭРБ для уменьшения агрессивности билиарного рефлюктата рекомендуется кроме ингибиторов протонной помпы назначать препараты урсодезоксихолевой кислоты. Их применение обосновано тем, что происходит вытеснение пула гидрофобных желчных кислот (доля УДХК увеличивается в рефлюктате с 5 до 60 %) [234, 235] и предотвращается развитие индуцированного ими апоптоза эпителиоцитов, это приводит к купированию клинической симптоматики и положительной эндоскопической динамике повреждений верхних отделов ЖКТ [80, 81, 236]. Также УДХК снижает тяжесть эзофагита за счет ее встраивания в фосфолипидный слой клеточных мембран, осуществляя цитопротективный эффект [24, 234, 235]. В последнее время доказан еще один механизм действия УДХК при ДГЭР. G.Burnat показал, что при приеме УДХК не происходит повышение экспрессии mRNA протеина CDX-2 и фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), тем самым снижается риск малигнизации при пищеводе Барретта [237].
Урсодезоксихолевая кислота, обладая также холеретическим и холелитическим эффектами, нормализует моторику желчевыводящих путей и антродуоденальной зоны, уменьшая тем самым количество «некислых» ГЭР и клиническую симптоматику — отрыжку горьким, горечь во рту, тошноту, боли в верхних отделах живота [80, 81]. Проведенные клинические испытания по применению препаратов УДХК при «некислом» рефлюксе регламентируют назначение их в суточной дозе 500 мг, разделив ее на 2 приема. Длительность курса лечения не менее 2 месяцев [22].
УДХК является препаратом выбора, отвечающим принципам многоцелевой патогенетической терапии ДГЭР, а также обладающим высоким профилем безопасности при длительном приеме и минимальным количеством побочных эффектов [24, 80, 81].
Еще одной патогенетической группой при наличии ДГЭР являются антациды и альгинаты. Обладая не только кислотонейтрализующей активностью, эти препараты имеют адсорбирующие и цитопротективные свойства, что обуславливает их выбор в комплексной терапии «некислых» ГЭР. Невсасывающиеся антацидные средства, гидроокись алюминия или магния гидроксид, обладают по отношению к ЖК высокой адсорбирующей способностью [238]. В клинической практике с целью сорбции компонентов ДГЭР, купирования симптоматики чаще назначаются альгинаты и препараты группы энтеросорбентов, в частности диоктаэдрический смектит, в связи с меньшим количеством побочных эффектов и высоким уровнем безопасности [37, 81]. При применении холестирамина также происходит связывание желчных кислот и уменьшение их повреждающего действия на слизистую пищевода. В целях цитопротекции также рекомендуют назначать сукральфат по 1 г 3–4 раза [24].
Сравнительная характеритика пациентов со слабокислой и слабощелочной формой гастроэзофагеальной рефлюксной болезни
Анализ клинической картины слабокислой и слабощелочной форм ГЭРБ показал, что частота и выраженность эзофагеальных и экстраэзофагеальных симптомов отличается у больных в зависимости от группы.
Одной из частых жалоб для больного с «некислой» формой ГЭРБ являлась изжога, которая была зарегистрирована (1 раз в неделю и чаще по Монреальскому консенсусу установки диагноза ГЭРБ) у 82 % пациентов со слабокислой формой ГЭРБ (СКФ ГЭРБ) и у 66 % — со слабощелочной формой (СЩФ) до начала терапии. Различия в частоте изжоги между группами носили статистически значимый характер — р = 0,015 (рис. 4).
Также в группе со слабокислой формой ГЭРБ изжога, негативно влияющая на образ жизни (средние, тяжелые и очень тяжелые формы), наблюдалась чаще, чем у пациентов со слабощелочным рефлюктатом и составляли соответственно 31 %, 16 % и 5 % против 7 %, 10 % и 0 %, p 0,0001 (рис. 5).
Жалобы на регургитацию и отрыжку кислым или горьким отмечали практически все участники исследования (в группе со СКБ — 93 % участников, в группе со СЩБ — 89 %), но достоверных отличий по частоте и тяжести в двух группах отсутствовали. Данные по частоте регургитации (отрыжки кислым, горьким) представлены на рисунке 6.
Пациенты со слабокислой формой ГЭРБ достоверно чаще отмечали наличие загрудинной боли некардиального характера. 65 % больных слабокислой формы ГЭРБ описывали ее по сравнению с 41 % пациентов в группе со слабощелочным болюсом, р = 0,0011 (рис. 7).
В то же время пациенты со слабощелочной формой чаще предъявляли такие внепищеводные жалобы как: сухой кашель, горечь во рту, тошноту. Сухой кашель наблюдался у 38 % больных в группе со слабокислой формой ГЭРБ и у 62 % пациентов с патологической экспозицией слабощелочного болюса (статистическая значимость между группами достоверна, р = 0,0011). Горечь во рту регистрировалась в группе со СКБ у 25 %, и у 72 % больных в группе со СЩБ (р 0,001). Тошноту отмечали 64 % пациентов со СКБ и 79 % пациентов со СЩБ (p = 0,027). Данные симптомы представлены на рисунках 8, 9, 10.
Эти данные говорят, что наличие внепищеводных симптомов у пациента — сухого кашля, горечи во рту и тошноты, можно считать предикторами в отношении билиарного содержимого в рефлюктате.
У пациентов в группе со слабокислым болюсом имелись следующие формы ГЭРБ: НЭРБ у 23 (43,4 %) больных, РЭ диагностировался у 24 (45,28 %), при этом А стадия по Лос-Анджелесской классификации у 9 (16,98 %), В стадия — у 16 (30,19 %), С стадия — у 1 (1,89 %) пациента. Пищевод Барретта зарегистрирован у 6 (11,32 %) больных в группе со слабокислым болюсом. В группе же пациентов со СЩБ распределение пациентов было следующим образом: НЭРБ имели 60 15 (51,72 %) пациентов, РЭ — 13 (44,83 %), из них А стадия — 5 (17,24 %), В стадия — 7 (24,14 %), С стадия — 2 (6,90 %), и только у 1 (3,45 %) больного зарегистрирован ПБ, что по сравнению с группой со СКБ было достоверно меньше — p 0,05. Данное распределение пациентов в зависимости от эндоскопической формы представлено на рисунках 11 и 12.
При сборе анамнеза статистически значимых различий по длительности заболевания не обнаружено.
В группе с патологической экспозицией слабощелочного болюса женщин достоверно больше, чем в группе со СКБ (69 % против 49 %, р = 0,0061). Также в этой группе ИМТ был достоверно выше и составлял 30,7 ± 0,77 (р = 0,0002), что соответствует I степени ожирения. В группе пациентов со слабокислой формой этот показатель был равен 26,8 ± 0,57 кг/м2 — избыточная масса тела (рис. 13).
По данным анамнеза ЖКБ в группе со слабощелочной формой ГЭРБ имели 79 % пациентов, 68 % была выполнена холецистэктомия, что достоверно выше (р 0,0001) по отношению к пациентам со слабокислой формой ГЭРБ — 18 % и 11 % соответственно (рис.14).
В этой же группе чаще встречалась ЛОР-патология в виде хронического фарингита (52 % vs. 33 %, р 0,05). Частота встречаемости представлена на рисунке 15.
Других достоверных различий между группами по коморбидной патологии не наблюдалось.
Для оценки кислотопродуцирующей функции желудка, частоты и продолжительности экспозиции рефлюктата в пищеводе, клиренса болюса была проведена суточная рН-импедансометрия.
Во время анализа функциональных показателей пищевода в двух группах не было выявлено достоверных различий по количеству ГЭР за сутки, в том числе и проксимальных, экспозиции кислого болюса, индексу DeMeester. При сравнении показателей суточной рН-импедансометрии пищевода, кроме критериев включения в диссертационное исследование, имелись следующие достоверно значимые отличия: количество слабокислых гастроэзофагеальных рефлюксов (ГЭР) в группе пациентов со слабокислой формой достоверно выше, чем в другой группе (50,6 ± 24,5 против 32,7 ± 13,4, р 0,001); в этой же группе значительно меньше слабощелочных ГЭР (1,6 ± 1,78 vs. 20,3 ± 8,2).
Пациенты со слабокислым болюсом имели более низкие значения рН в антральном отделе желудке в течении суток (2,1 ± 1,0 против 3,1 ± 1,33) и более высокие показатели среднего пищеводного клиренса болюса (17,9 ± 6,33 сек. против 12,9 ± 3,5 сек., р 0,05), способствующие тем самым увеличению экспозиции слабокислого болюса в пищеводе и более выраженным воспалительным процессам в слизистой пищевода, чем при слабощелочной форме (табл. 4).
Более высокие значения рН в антральном отделе и теле желудка у больных в группе со слабощелочным болюсом могут свидетельствовать как и о снижении кислотопродуцирующей функции на фоне атрофических процессах в слизистой, так и о наличии дуоденогастрального рефлюкса, способствующего защелачиванию желудочного содержимого.
Влияние монотерапии урсодезоксихолевой кислотой и комбинированной терапии урсодезоксихолевой кислотой и итопридом на течение слабощелочной формы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни
При лечении пациентов со слабощелочной формой ГЭРБ УДХК в виде монотерапии достоверного влияния этого препарата на течение ГЭРБ (клиническую картину, эндоскопическую динамику, рН-импедансометрические показатели) не выявлено. На фоне монотерапии препаратом УДХК достоверного влияния на частоту и тяжесть пищеводных симптомов (изжоги и регургитации) не получено.
В таблице 12 представлена частота встречаемости основных внепищеводных симптомов до начала терапии УДХК и после.
Имеется тенденция к снижению процента больных с жалобами на ком в горле, горечь во рту и тошноту, но достоверных различий в динамике показателей нет (р 0,05).
При оценке эндоскопической картины на фоне монотерапии УДХК у пациентов со слабощелочной формой ГЭРБ в отношении уменьшения степени или прогрессирования рефлюкс-эзофагита не отмечено (таблица 13).
Таким образом, применять монотерапию УДХК у пациентов с патологической экспозицией слабощелочного болюса не целесообразно.
При добавлении к терапии прокинетика итоприда достоверно уменьшается количество больных, испытывающих внепищеводные жалобы: горечь во рту (с 12 (85,7 %) до 4 (28,57 %) человек, р = 0,04), ком в горле (с 10 (71,42 %) до 3 (21,43 %) пациентов, р 0,05), тошноту (с 12 (85,7 %) до 5 (35,7%), р = 0,043), см. рис. 32. Имеется статистическая тенденция к снижению количества больных, предъявляющих жалобы на сухой кашель (покашливание) с 7 (50 %) больных до 3 (21,43), р = 0,07.
Достоверного влияния на типичные пищеводные симптомы (частоту и тяжесть изжоги и регургитации), а также на эндоскопическую картину не выявлено. Количество больных с НЭРБ на фоне комбинированной терапии — 10 (71,43 %) пациентов, с РЭ А стадии — 4 больных (28,57 %), с В стадией и С стадией — не регистрировались.
В таблице 15 представлена динамика показателей рН-импедансометрии у пациентов со слабощелочной формой ГЭРБ на фоне монотерапии УДХК.
Таким образом, на фоне комбинированной терапии УДХК и итопридом отмечается следующая положительная динамика:
— уменьшается общее количество ГЭР с 82,76 ± 18,3 до 64,0 ± 16,9, р = 0,03;
— уменьшается количество проксимальных слабощелочных ГЭР с 6,6 ± 4,4 до 2,69 ± 2,35, р = 0,01;
— уменьшается экспозиция СЩБ в мин с 12,1 ± 9,01 до 3,5 ± 2,8, р = 0,03 (рис. 35);
— снижается рН в желудке, вероятно, за счет уменьшения количества и длительности ДГР с 3,6 ± 1,69 до 3,1 ± 1,9, р = 0,02, (рис. 37);
Также на фоне комбинированной терапии УДХК и итопридом у пациентов со слабощелочной формой ГЭРБ показатели по шкале боли в опросника SF-36 увеличились с 60,6 ± 25,9 до 73,6 ± 23,8 баллов (р 0,01), показатели по шкале ролевого ограничения, связанного с физическим состоянием, увеличились с 49,1 ± 40,1 до 66,2 ± 37,5 баллов (р 0,01), показатели по шкале социального функционирования также увеличились с 72,5 ± 20,3 до 81,1 ± 17,5 баллов (р 0,05).
Представленный ниже клинический пример демонстрирует положительный эффект на комбинированную терапию препаратом УДХК и итопридом у пациентки со слабощелочной формой ГЭРБ.
Клинический пример № 2
Пациентка, 68 лет, в марте 2015 года обратилась с жалобами на выраженную горечь во рту, сухой кашель, ощущение кома в горле, тяжесть в эпигастрии после еды, склонность к запорам.
В анамнезе — хронический атрофический гастрит много лет. В 2000 году выполнена лапароскопическая холецистэктомия по поводу ЖКБ. В 2015 году появились вышеуказанные жалобы.
Сопутствующая патология: сахарный диабет 2-го типа около 5 лет (на диете, самоконтроль гликемии по уровню сахара крови — 1 раз в 1-2 месяца, со слов, показатели около 4,5-5 ммоль/л), с 2008 года диагностирована гипертоническая болезнь, по поводу чего принимает валсартан 80 мг.
Предыдущие лабораторные и инструментальные обследования:
В 2015 году ЭФГДС — гиперпластический полип желудка в средней трети по большой кривизне 7 мм, в антруме — 4 мм. Выполнена эндоскопическая полипэктомия (гистологически — гиперпластические полипы). Также в этом году проведена фиброколоноскопия — без патологии. УЗИ органов брюшной полости от 12.12.2014: гепатомегалия, липоматоз поджелудочной железы. Амбулаторно проведены следующие лабораторные тесты: определение фолатов сыворотке крови — 11 нг/мл (норма), определение уровня витамина В12 в крови — 153 пмоль/л (нижняя границы нормы).
Выполнена «гастро-панель»: АТ к париетальным клеткам желудка — 1 : 5120 (норма до 1 : 40). Гастрин — 17, в 4 раза выше нормы (119 пмоль/л), что соответствует лабораторным признаком ахлоргидрии. АТ к Н.рylory ++ ФГДС от 05.02.16: заброс желчи в пищевод, атрофический гастрит, интраэпителиальная неоплазия антрума низкой степени.
При объективном осмотре: общее состояние — удовлетворительное. Рост — 164 см, масса тела — 90 кг, ИМТ — 33,6 кг/м2, что соответствует ожирению 1 степени. При осмотре по органам и системам имелись следующие отклонения от нормы: при пальпации живота умеренная болезненность в правом подреберье и эпигастральной зоны, при этом симптомы раздражения брюшины отрицательны. Край печени выступает на 2 см из-под края реберной дуги по l.mediaclavicularis dextra, ровный, эластичный, безболезненный. Печеночные знаки отсутствуют.
На основании жалоб, анамнеза, предварительных лабораторных и инструментальных методов обследования, объективных данных поставлен следующий диагноз:
Сочетанный хронический гастрит аутоимунный и Нр-ассоциированный, рефлюксный с атрофией в антральном отделе и теле желудка. Дуодено-гастральный рефлюкс. Рецидивирующий полипоз желудка. Интраэпителиальная неоплазия низкой степени. Латентный дефицит витамина В12.
Неэрозивная рефлюксная болезнь с внепищеводными проявлениями — ком в горле. ЖКБ: холецистэктомия в 2000 году. Ожирение I степени. НЖБП: стеатоз печени. Назначена терапия: эрадикационная терапия — 10 дней (рабепразол 20 мг 2 раза, амоксициллин солютаб 1000 мг х 2 раза, кларитромицин 500 мг х 2 раза); препараты висмута сукцинат 120 мг х 4 раза — 4 недели. Рекомендовано: анализ крови на витамин В12 каждые 6 месяцев, контроль эрадикации 13-С-уреазным дыхательным тестом, ЭГДС через 6 месяцев. положительная динамика: исчез налет на языке, нормализовался стул, нет изжоги, но сохраняется чувство кома и першения в горле. Контроль эрадикации — отрицательный 13-С-уреазный дыхательный тест.
Диагноз прежний, но в связи с сохранением внепищеводных жалоб у пациентки решено провести суточную рН-импедансометрию. По данным рН-импедаснометрии кислотопродирующая функция желудка значительно снижена (среднее рН — 6,52). Общее количество гастроэзофагеальных рефлюксов в норме — 42 (норма до 73). Экспозиция общего болюса в пищеводе незначительно превышает норму — 1,5 (норма до 1,4 %). Кислых гастроэзофагеальных рефлюксов не выявлено, индекс DeMeester — 0,8 (норма до 14,7). Слабощелочными ГЭР — 28, экспозиция слабощелочного болюса больше нормы — 0,8 % . 22 ГЭР — проксимальные. Индекс ассоциации симптома — кома в горле и рефлюкса составляет 95 % (положительный).