ГЕННОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ИНДУКЦИЯ НЕОАНГИОГЕНЕЗА В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ ИШЕМИЕЙ НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКОЙ ЭТИОЛОГИИ Мжаванадзе, Нина Джансуговна

Введение к работе

Актуальность темы исследования. Хроническая ишемия нижних конечностей (ХИНК) является актуальной проблемой сердечно-сосудистой хирургии. Общая распространенность заболеваний периферических артерий (ЗПА), вызывающих ХИНК, составляет 12-14%, превышая 20% среди больных старше 70 лет [SAGE group, 2010; PANDORA, 2012]. Атеросклероз - причина ЗПА в 80-90% случаев [Оболенский В.Н и соавт., 2010]. У приблизительно 40% пациентов, нуждающихся в оперативном лечении, артериальные реконструкции невыполнимы вследствие дистального, либо распространенного мультифокального поражения артериального русла. При декомпенсации артериального кровотока к концу первого года лишь 45% больных имеют шанс сохранения конечности, 30% продолжают жить после ампутации бедра или голени, 25% - умрут [Покровский В.А. и соавт., 2013].

Терапевтическое лечение показано всем пациентам с ХИНК и назначается пожизненно. Имеющийся арсенал средств не является исчерпывающим: препарат с самыми высокими классом и уровнем доказательности цилостазол на территории России не зарегистрирован и противопоказан пациентам с нарушением ритма сердца и хронической сердечной недостаточностью (ХСН) [European Medicines Agency, 2013].

Принципиально новым подходом к лечению ХИНК служит терапевтический ангиогенез (ТА) - тактика улучшения перфузии шемизированных тканей с помощью усиления естественных, но недостаточных процессов неоваскуляризации, развивающийся по трем магистральным направлениям: использование генных, клеточных и постгеномных технологий. Основоположниками ТА в России являются акад. РАМН Ю.Л.Шевченко и Л.А.Бокерия, член.-корр. РАМН Г.Г.Хубулава, профессор С.А.Матвеев, внесшие ценный вклад в становление и разработку технологий ТА в лечении ишемической болезни сердца, ХСН и ХИНК. В предыдущие годы д.б.н. М.В.Еремеевой и и к.м.н. О.А.Демидовой проводились исследования эффективности и безопасности различных генных

4 конструкций в лечении ХИНК на ограниченном количестве пациентов.

Методы клеточной терапии и постгеномных технологий в лечении ХИНК

находятся на преимущественно экспериментальной стадии своего развития.

Проблема восстановления и поддержания кровообращения в дистальных сегментах при ХИНК сегодня рассматривается в том числе с точки зрения геннотерапевтической индукции неоангиогенеза, направленной на активацию эндотелиальных клеток, последующую их стабилизацию, «функциональное ремоделирование» сосудистой стенки и организацию в сложную сосудистую сеть.

Цель исследования: улучшение результатов лечения пациентов с хронической ишемией нижних конечностей атеросклеротическои этиологии Па-Ш стадий по классификации А.В. Покровского-Фонтейна при невозможности выполнения реконструктивных вмешательств.

Задачи исследования:

1. Оценить ангиогенные свойства геннотерапевтической конструкции р-veg/165 в эксперименте на животных.

2. Определить безопасность и эффективность применения геннотерапевтической конструкции p-veg/165 в комплексной терапии у пациентов с хронической ишемией нижних конечностей атеросклеротическои этиологии Па-Ш стадий (по А.В. Покровскому -Фонтейну).

3. Оценить отсроченные (2 года) результаты применения геннотерапевтической конструкции p-veg/165 в комплексной терапии у пациентов, вошедших в исследование.

4. Сформулировать и обосновать показания к применению геннотерапевтической конструкции p-veg/165 в комплексной терапии различных группах пациентов с хронической ишемией нижних конечностей атеросклеротическои этиологии.

Научная новизна. Впервые проведены экспериментальное исследование на модели хронической ишемии задних конечностей у

5 животных и клиническое исследование эффективности и безопасности

применения геннотерапевтической конструкции p-veg/165 в комплексной

терапии пациентов с хронической ишемией нижних конечностей

атеросклеротической этиологии (Па-Шстадий по А.В. Покровскому-Фонтейну)

при невозможности выполнения реконструктивных вмешательств.

Результатом стало получение государственной регистрации на территории Российской Федерации первого геннотерапевтического препарата на основе ДНК-плазмид с геном VEGF165 «Неоваскулген» в 2011 году.

Практическая значимость работы.

5. Результаты исследования позволяют расширить представление о патогенезе хронической ишемии нижних конечностей и процессах новообразования сосудов, что аргументирует разработку новых способов комплексного лечения заболевания, направленных на индукцию неоангиогенеза.

6. Результаты исследования могут быть использованы в разработке новых подходов к комплексному лечению хронической ишемии нижних конечностей атеросклеротической этиологии при невозможности выполнения реконструктивных вмешательств;

7. Экспериментальные и клинические данные могут дать предпосылку к применению геннотерапевтической индукции неоангиогенеза в комплексном лечении хронической ишемии нижних конечностей при диабетической ангиопатии и облитерирующем тромбангиите, а также лечении критической ишемии нижних конечностей.

Внедрение результатов в практику. Результаты исследования внедрены в клиническую практику в области ангиологии и сосудистой хирургии на территории России с 2011 года после государственной регистрации геннотерапевтической конструкции p-veg/165 под торговым названием «Неоваскулген», в лечебный процесс ГБУ Рязанской Области «Областной клинический кардиологический диспансер», а так же в учебный процесс кафедр сердечно-сосудистой хирургии ГБОУ ВПО Тверской ГМА

Минздрава России и ангиологии, сосудистой, оперативной хирургии и топографической анатомии ГБОУ ВПО РязГМУ Минздрава России.

Апробация работы. Основные результаты работы доложены и обсуждены на симпозиуме «Актуальные вопросы генных и клеточных технологий» (г. Москва, 2012), 23-й (XXVIII) Международной конференции Российского Общества Ангиологов и сосудистых хирургов (г. Санкт-Петербург, 2012), Научно-практической конференции Рязанского Государственного Медицинского Университета имен. акад. И.П. Павлова, посвященной Дню аспиранта (г. Рязань, 2013), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием "Здравоохранение: образование, наука, инновации" (г. Рязань, 2013), Инаугуральной Конференции Европейского Общества Сосудистых Хирургов (ESVS) "Сосудистая биология, материалы и инженерия" (г. Франкфурт-на-Майне, Германия, 2013), II Всероссийской Научно-практической конференциис международным участием «Угловские чтения: Инновации в хирургии» (г. Санкт-Петербург, 2013).

Положения, выносимые на защиту:

1. Стандартная комплексная терапия хронической ишемии нижних
конечностей атеросклеротической этиологии не является исчерпывающей с
позиции влияния на клиническую симптоматику, что требует
дополнительных методов лечения.

2. Геннотерапевтическая индукция ангиогенезаплазмидной конструкцией р-veg/165 в комплексном лечении хронической ишемии нижних конечностей атеросклеротической способствует значительному приросту дистанции безболевой ходьбы.

3. Геннотерапевтическая индукция ангиогенезаплазмидной конструкцией р-veg/165 не вызывает развития местных, системных воспалительных реакций и новообразований.

4. Геннотерапевтическая индукция ангиогенезаплазмидной конструкцией р-veg/165 в составе комплексного лечения показана пациентам с хронической

7 ишемией нижних конечностей атеросклеротической этиологии Па-Ш стадий

по классификации А. В. Покровского-Фонтейна при невозможности

выполнения реконструктивных вмешательств.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 12 работ, из них 5 в центральной печати.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 205 страницах и состоит из следующих разделов: список сокращений, введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, экспериментальной и клинической частей с изложением и оценкой результатов собственных исследований, глав, посвященных оценке эффективности и безопасности применения геннотерапевтической индукции неоангиогенеза в отдаленном периоде, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы, включающего 84 отечественных и 250 зарубежных источников. Материал иллюстрирован 45 рисунками, 49 таблицами, 11 из которых - в разделе приложение, и 4 клиническими примерами.

Похожие диссертации на ГЕННОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ИНДУКЦИЯ НЕОАНГИОГЕНЕЗА В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ ИШЕМИЕЙ НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКОЙ ЭТИОЛОГИИ

Тактика лечения пациентов с критической ишемией нижних конечностей при нереконструируемом поражении артериального руслаЗудин, Алексей Михайлович

Качество жизни пациентов с критической ишемией нижних конечностей после хирургического леченияСаидова Диана Сайдумовна

Сравнительный анализ непосредственных результатов хирургического лечения пациентов с сочетанием поражением коронарных и каротидных артерий в зависимости от тактики хирургического леченияКузнецов Александр Михайлович

Хирургическое лечение пациентов с ранениями сосудов шеиИофик Владимир Вячеславович

Рентгенэндоваскулярная тактика лечения пациентов с многососудистым поражением коронарного руслаХайрутдинов Евгений Рафаилович

Электрофизиологическая диагностика и совершенствование методов нефармакологического лечения пациентов с синдромом предвозбуждения желудочковДавтян Карапет Воваевич

Тактика и непосредственные результаты хирургического лечения пациентов с аномалиями дуги аорты при их сочетании с другими заболеваниями грудной аорты и ее ветвейГидаспов Никита Андреевич

Результаты хирургического лечения пациентов с сочетанным поражением аортального клапана и коронарных артерийДибирова Зулейхат Гасановна

Эндоваскулярное применение антипролиферативного препарата в лечении пациентов с внутристентовым рестенозом венечных артерийМарчак, Дмитрий Игоревич

Электрофизиологическая диагностика и результаты интервенционного лечения пациентов с фибрилляцией предсердий при наличии коллекторов легочных венСопов, Олег Валентинович